PLoS ONE: Forbedring af en prædiktiv model af kastrationsresistent prostatakræft: Funktionel genetiske varianter i TGFp1 signalvej Modulation

Abstrakt

Prostatakræft (PC) er den hyppigst diagnosticerede kræft hos mænd. Erhvervelsen af ​​kastrationsresistent (CR) fænotype er associeret med aktivering af signalveje medieret af vækstfaktorer. Den TGFp1 og dens receptorer spiller en vigtig rolle i tumorudvikling, er den pro-apoptotiske funktion moduleres af ekspression af

TGFBR2

. En enkelt nukleotid polymorfisme -875 G En i

TGFBR2

genet er blevet beskrevet, som kan påvirke ekspressionsniveauerne af receptoren. Vores formål var at undersøge potentielle rolle

TGFBR2-875G A

i PC risiko og i svaret på androgen deprivation terapi (ADT).

TGFBR2-875G A

polymorfi blev undersøgt ved allel diskrimination hjælp realtid polymerasekædereaktion (PCR) i 891 patienter med PC og 874 kontroller. En opfølgende undersøgelse blev foretaget for at evaluere reaktion på ADT.

TGFBR2

SMAD7

mRNA-ekspression blev analyseret af en kvantitativ real-time PCR. Vi fandt, at

TGFBR2-875GG

homozygote patienter præsentere lavere ekspressionsniveauer af

TGFBR2

mRNA (AA /AG: 2

-ΔΔCT = 1,5,

P

= 0,016 ). GG-genotypen var også forbundet med højere Gleason bedømmelse (OR = 1,51,

P

= 0,019) og øget risiko for en tidlig tilbagefald efter ADT (HR = 1,47,

P

= 0,024). Den konkordans (c) indeks analyse viste, at definitionen af ​​profiler, der indeholder oplysninger om tumor egenskaber forbundet med genetisk information præsentere en øget evne til at forudsige risikoen for CR udvikling (c-indeks model 1: 0,683

vs

model 2: 0,736

vs

model 3: 0,746

vs

model 4: 0,759).

TGFBR2-875G A

bidrag til en tidlig tilbagefald i ADT patienter, som følge af ændringer i mRNA-ekspression, støtter inddragelsen af ​​TGFp1 vej i CRPC. Endvidere ifølge vores resultater, vi hypotesen de potentielle fordele i foreningen af ​​genetisk information i prognosemodeller af CR udvikling

Henvisning:. Teixeira AL, Gomes M, Nogueira A, Azevedo AS, Assis J, Dias F et al. (2013) Forbedring af en prædiktiv model af kastrationsresistent prostatakræft: Funktionel genetiske varianter i TGFp1 signalvej Modulation. PLoS ONE 8 (8): e72419. doi: 10,1371 /journal.pone.0072419

Redaktør: Ming Tat Ling, Queensland University of Technology, Australien

Modtaget 11. april 2013; Accepteret: 10. juli 2013; Udgivet: 9. august, 2013 |

Copyright: © 2013 Teixeira et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne vil gerne takke Liga Portuguesa Contra o Cancro-Centro Regional do Norte (portugisisk League mod kræft) og Fundação para a Ciência e Tecnologia (FCT), blev dette projekt delvist sponsoreret af en ubegrænset pædagogisk tilskud til grundforskning i molekylær onkologi fra FCT (PTDC /SAU-FCF /71552/2006). ALT er en doktorgrad bevillingshaver fra FCT (SFRH /BD /47381/2008). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Rui Medeiros, Molecular Oncology Group, portugisisk Institute of Oncology Lektor, ICBAS, Instituto Ciências Biomédicas Abel Salazar (University of Porto). Som PLoS ONE Editorial Board medlem, ændrer det ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikker om datadeling og materialer.

Introduktion

Prostatakræft (PC) er en vigtig offentlig sundhedsproblem, der påvirker den mandlige befolkning. Efter lungekræft, PC er den hyppigst diagnosticerede kræft hos mænd, den femte dødsårsag ved kræft på verdensplan, og næsten tre fjerdedele af de registrerede tilfælde forekommer i de udviklede lande [1]. Årsagerne til PC forbliver dårligt forstået og mange genprodukter viser deregulerede funktioner under kræft progression. Ved diagnose, er patienter med tidlige stadier af sygdommen ofte forelagt prostatektomi, ekstern bestråling og /eller brachyterapi, der fjerner eller ødelægger tumorceller, der er begrænset inden for [2] prostata. Men på trods af de seneste fremskridt i tidlig påvisning af lokaliserede PC tumorer, er der ikke meget effektiv behandling for patienter med lokalt avanceret og /eller metastatisk sygdom. Patienter diagnosticeret i fremskredne stadier øjeblikket forelagt androgen deprivation terapi (ADT), som følge af den androgen afhængighed af prostataceller for fortsat vækst og overlevelse. Imidlertid blev det konstateret, at i de fleste patienter virkningerne af denne terapi typisk sidste 18 til 24 måneder, hvorefter de patienter udvikler resistens over for hormonbehandling og udvikle kastrationsresistent prostatacancer (CRPC) [3]. Desværre CRPC behandling er begrænset, ineffektiv og de molekylære mekanismer i dens fænotype progression er ikke godt forstået. Den CRPC er en uvægerligt dødelig tilstand, som ofte metastaserer og er forbundet med en betydelig morbility og dødelighed [4].

Prostata celler kræver androgener i det cellulære mikromiljø til at proliferere og differentiere. Ikke desto mindre har PC progression og erhvervelse af kastrationsresistent (CR) fænotyper været forbundet med aktivering af andre signalveje medieret af vækstfaktorer, der modulerer balance mellem celle vækst og apoptose.

TGFp1 og dens receptorer er centrale elementer i TGF signalvej, som har en vigtig rolle i carcinogenese og tumor progression. Signaltransduktionen indleder med TGFp1 aktivering, derefter TGFp1 binder til type II-receptoren (TGFβRII), som derefter phosphorylerer type I-receptoren (TGFβRI), og aktiverer dens kinase. Fosforyleret TGFβRI på sin side phosphorylerer nedstrøms elementer af signalvejen. Men den inhibitoriske SMAD7 har kapacitet til at binde til TGFβRI og effektivt dæmpe baneaktivering [5].

In vitro

undersøgelser har vist, at i PC celler, den TGFp1 signalvejen har nogle defekter og genetablering af denne vej kan undertrykke tumorvækst ved at inhibere celleproliferation [6,7]. Reduceret

TGFBR2

ekspressionsniveauerne er korreleret med en kortere overlevelse af patienter med tyktarmskræft, som gør reduceret ekspression af co-receptoren betaglycan i bryst og pc patienter [8,9]. Høj ekspressionsniveauer af

TGFBR2

kan mægle den pro-apoptotiske funktion af TGFp1 signalvejen og dens tab fremmer invasion og malign transformation [10,11].

Ændringer i

TGFBR2

niveauer, med virkning i TGF β1 signalvejen, kan være involveret i PC udvikling /progression. En G En overgang i -875 promotor position

TGFBR2

genet blev rapporteret, og det kan øge transskription aktivitet i normale epitelceller og kan øge ekspressionen af ​​

TGFBR2

gen [12]. Genetiske varianter, som modulerer

TGFBR2

udtryk, kan have indflydelse på pc-udvikling og prognose. Den foreliggende undersøgelse er den første til at vurdere relevansen af ​​

TGFBR2-875G . A

(rs3087465) funktionel polymorfi i CRPC patienter

Materiale og metoder

Etik statement

undersøgelsen blev udført i overensstemmelse med principperne i Helsingfors-erklæringen. Undersøgelsen blev godkendt af lokale etiske komité ved den portugisiske Institut for Onkologi i Porto (Portugal). Alle individer underskrev en skriftligt informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen.

Undersøgelse Befolkning

Denne case-kontrol undersøgelse blev udført i 891 patienter, med en gennemsnitsalder på 66,2 (7,7), med histopatologisk diagnosticeret PC ved det portugisiske Institut for Onkologi i Porto (Portugal). Patienternes sygdom fase fordeling på tidspunktet for diagnosen var som følger: 53,2% præsenteret lokaliseret sygdom (T1-T2b), 32,7% havde lokalt fremskreden sygdom (T3-T4), og 14,2% havde metastatisk sygdom (N

+ og /eller M

+). Kumulativt blev en opfølgende undersøgelse (n = 428), der iværksættes for at evaluere reaktion på ADT. De typer af hormonbehandling var som følger: anti-androgener plus luteiniserende hormonereleasing hormon-agonister (aLHRH) kombinationsbehandling (64,2%), alene aLHRH (5,4%), og anti-androgener alene (30,4%). Hormon resistens blev evalueret gennem PSA gentagelse, som blev defineret som to på hinanden følgende stigende PSA-værdierne mere end 1,0 ng ml

-1 og afviger mere end 0,2 ng ml

-1 [13]. Den mediane follow-up tid var 51 måneder.

Mænd ældre end 40 år, uden kendt historie af kræft blev rekrutteret fra den portugisiske Institut for Onkologi i Porto Centre Blood Donor s Bank og indgår i kontrolgruppen ( n = 874), med en gennemsnitsalder på 44,2 (13,7). Perifere venøse blodprøver (8 ml) blev indsamlet fra hver emne indskrevet i undersøgelsen

TGFBR2 -875G . En polymorfisme (rs3087465) genotype

Efter DNA-ekstraktion ved hjælp af QIAamp DNA Mini Kit ( Qiagen

®) i overensstemmelse med producentens protokol,

TGFBR2-875G blev A

polymorfisme (rs3087465) analyseret af allel diskrimination hjælp 7300 real-time PCR System (Applied Biosystems

®). Reaktionen var baseret på en 5′-nuklease-PCR-assay under anvendelse af et TaqMan-assay, som omfatter to allel-specifikke TaqMan

®MGB prober (Applied Biosystems

®) indeholdende forskellige fluorescerende farvestoffer og et PCR-primerpar til påvisning af specifik

TGFBR2-875 G

A

enkelt (SNP). Real-time PCR blev udført ved anvendelse af en reaktionsblanding 6 pi indeholdende 1x Master Mix (Applied Biosystems

®), med 1x prober (TaqMan

®assay C__27491740_10, Applied Biosystems

®) og 20 ng DNA-prøven. Termiske betingelser var 95

° C i løbet af 10 minutter til DNA-polymerase-aktivering, efterfulgt af 45 PCR-cykler ved 92

° C i 15 sekunder og 60

° C i 1 minut. Kvalitetskontrol procedurer, der gennemføres for genotype analyser inkluderet dobbelt prøvetagning i 10% af prøverne for at vurdere pålideligheden og brugen af ​​negative kontroller til trin-away falske positiver. To forfattere opnåede resultater uafhængigt, og de tvetydige resultater blev analyseres igen.

Genekspression profilering

TGFBR2

SMAD7

mRNA ekspressionsniveauerne blev analyseret ved en kvantitativ realtids-PCR. Efter

TGFBR2-875G A

genotypning, 33 patienter blev tilfældigt udvalgt blandt patienterne forelagt ADT, og totale cellulære RNA blev isoleret. Indledningsvis blev RNA isoleret ved TriPure reagens (Roche

®Applied Science), og efter separation af RNA fraktionen blev prøverne oprenset ved anvendelse af kommercielt kit GeneJET ™ RNA Purification Kit (Fermentas

®). RNA-prøver blev derefter anvendt som en skabelon for cDNA-syntese, ved anvendelse af en høj kapacitet RNA-til-cDNA Kit (Applied Biosystems

®). Endelig blev reaktionerne udført på en StepOne

TMOne qPCR maskine, indeholdende 1x Master Mix (Applied Biosystems

®), med 1x prober (TaqMan

®Gene Expression assays, Hs00234253_m1 og Hs00998193_m1, Applied Biosystems

®), cDNA prøve, og human GUSB (Beta glucuronidase) endogen kontrol (Applied Biosystems

®) blev anvendt til at normalisere resultaterne vedrørende de to biomarkører, eftersom det udgør en konstant ekspressionsniveau. Den dataanalyse blev udført ved hjælp af StepOne Software v 2.2 (Applied Biosystems

®) med samme baseline og tærskel for hver plade, for at generere tærskel cyklus (

Ct

) værdier for alle gener i hver prøve. Det mRNA kvantificering blev udført i tre eksemplarer, og resultaterne blev bekræftet af to uafhængige undersøgere.

Statistisk analyse

Dataanalyse blev udført af computersoftware IBM®SPSS

®Statistics til Windows ( Version 20.0). Den odds ratio (OR) og dens 95% konfidensinterval (95% CI) blev beregnet som en måling af sammenhængen mellem

TGFBR2-875G A

genotyper og PC risiko. Hardy-Weinberg ligevægt blev testet ved en Pearson chi-square analyse til sammenligning den observerede versus de forventede genotypefrekvenser. En Cox proportional hazard model blev brugt til at analysere tid til CT (bestemt af tidsinterval siden begyndelsen af ​​ADT indtil CR eller den sidste kliniske besøg), overvejer som kovariater, tumor stadie (klinisk lokaliseret

versus

lokalt avanceret

versus

fjernmetastaser, European Association of Urology (EAU) retningslinjer [14]), Gleason score (≥8), og PSA-niveauer på diagnose. Cox regressions modeller blev anvendt til at justere for potentiel confounder. De 2

-ΔΔCt metode, sammen med t-test blev anvendt for at vurdere eventuelle statistiske forskelle i normaliseret udtryk for

TGFBR2

SMAD7

mRNA her udforsket, mellem de forskellige

TGFBR2-875 G

A

genotyper. Den konkordans (c) indeks blev anvendt til at sammenligne den prædiktive evne sammenslutningen af ​​kendte prognostiske variable med

TGFBR2-875 GG

genotype, med c 0,5 overvejes med en god forudsigelse evne [15] .

Resultater

TGFBR2-875G A

polymorfisme genotype distribution i patienter og kontroller er beskrevet i tabel 1. frekvenser for AA /AG og GG genotyper var, henholdsvis 0,37 og 0,63 for pc-patienter og 0,38 og 0,62 i kontrolgruppen. Observeret

versus

forventede genotypefrekvenser blev beregnet, og ingen afvigelse fra Hardy-Weinberg ligevægt blev observeret (PC-gruppe,

P

= 0,877, kontrolgruppe,

P

= 0,328 ). Vi observerede ingen statistisk signifikant sammenhæng mellem den

TGFBR2-875G A

polymorfi og PC risiko (OR = 1,05; 95% IC: 0,87-1,28;

P

= 0,645) (tabel 1) .

PC gruppe

Kontrolgruppe

ELLER

95% CI

P

TGFBR2-875

G A

AA34 (0,04) 46 (0,05) AG295 (0,33) 287 (0,33) 1.390.87-2.240.210GG562 (0,63) 541 (0,62) 1.410.89-2.340.179AA /AG329 (0,37) 333 (0,38) GG562 (0,63) 541 (0,62) 1.050.87-1.280.645Table 1.

TGFBR2-875G A

polymorfisme-relaterede odds ratio for PC og genotypefrekvenser i patienter og kontroller.

PC, Prostatakræft; OR, odds ratio; 95% CI, 95% konfidensinterval CSV Hent CSV

Inden for gruppen af ​​patienter,

TGFBR2-875GG

genotype var forbundet med højere Gleason kvaliteter (≥8) (OR = 1,51, 95% CI: 1,07-2,16,

P

= 0,019). Derudover, selvom foreningen ikke var statistisk signifikant, var der en tendens til en overrepræsentation af GG-genotypen i CR-gruppen sammenlignet med de personer uden CR (OR = 1,41; 95% CI: 0,95-2,08;

P

= 0,084) (tabel 2).

Gleason Score

ELLER

95% CI

P

TGFBR2-875

G En

8

≥8 Vejviser AA /AG274 (0,39) 55 (0,30) GG431 (0,61 ) 131 (0,70) 1.511.07-2.160.019Stage

TGFBR2-875

G A

Lokaliseret (T1-T2 stadier) Avanceret (T3- T4, N og M +) AA /AG162 (0,39) 166 (0,35) GG252 (0,61) 310 (0,65) 1.200.91-1.580.189Hormone modstand

TGFBR2-875

G A

NoYesAA /AG133 (0,40) 55 (0,32) GG196 (0,60) 114 (0,68) 1.410.95-2.080.084Table 2. Aggressiv fænotype sygdom efter

TGFBR2-875G A

polymorfisme

. OR, odds ratio; 95% CI, 95% konfidensinterval; univariat analyse CSV Hent CSV

Med hensyn til tid til CR efter begyndelsen af ​​ADT, vi observeret, at

TGFBR2-875G A

polymorfisme var forbundet med CR- overlevelse. Vi observerede en væsentligt reduceret time-to-CR i

TGFBR2-875GG

homozygot sammenlignet med AA /AG genotyper luftfartsselskaber (86,7

versus

102,4 måneder) (Log Rank test,

P

= 0,032). Desuden multivariat Cox regression model med tumor stadie, Gleason≥ 8, og PSA-niveauer på diagnose som kovarianter, viste en større risiko for tidligere tilbagefald i

TGFBR2-875GG

PC patienter efter ADT (hazard rationaliseringer HR = 1,47 , 95% CI:. 1,05-2,05,

P

= 0,024) (Figur 1)

Hazard ration hjælp tumor stadie (klinisk lokaliseret

vs

lokalt fremskreden

vs

fjernmetastaser, EAU retningslinjer), Gleason≥ 8 og PSA niveauer på diagnose som kovarianter.

konkordans (c) indeks blev anvendt til at sammenligne den prædiktive evne forskellige prognostiske variable forbundet med CR udvikling; den prædiktive værdi blev vurderet med Harrell s konkordanslinier indekser, hvor en c-indeks på 1 angiver perfekt konkordans [15]. Tumor fase er en velkendt prognostisk faktor for udviklingen af ​​kræft. I vores undersøgelse den prædiktive værdi af kombineret tumor stadie (Lokaliseret

vs

avanceret) for CR udvikling var 0,683 (model 1). Denne prædiktiv værdi steget til 0,736 med tilføjelse af andre variabler til prædiktiv model såsom PSA ≥ 20 ng.mL

-1 ved diagnose og Gleason score ≥8 (model 2). Endelig er denne prædiktiv evne forøges med tilsætningen af ​​genetisk information om

TGFBR2-875G A

polymorfisme med en forbedring af forudsigelsen med 6,3% og 1,0% sammenlignet med model 1 og model 2, henholdsvis (c -indeks 0,746) (Model 3, tabel 3). Desuden den prædiktive værdi steg til 0,759 overvejer kovarianter tumor Stage (lokaliseret

vs

lokalt fremskreden

vs

fjernmetastaser, EAU), PSA ≥ 20 ng.mL

-1 ved diagnose , Gleason ≥8,

TGFBR2-875GG

genotype (Model 4, tabel 3).

HR

95% CI

P

c

indeks

Model 10.683Combined Tumor Stage (Lokaliseret

vs

avanceret) 3.892.67-5.65 0.001Model 20,736 Kombineret Tumor fase (Lokaliseret

vs

avanceret) 2.611.72-3.95 0,001 PSA ≥ 20 ng.mL

-1 ved diagnosis1.471.06-2.030.020 Gleason ≥81.901.40-2.62 0.001Model 30,746 Kombineret Tumor Stage (Lokaliseret

vs

avanceret) 2.701.77-4.12 0,001 PSA ≥ 20 ng.mL

-1 ved diagnosis1.531.10-2.120.012 Gleason ≥81.831.32-2.54 0,001

TGFBR2-875GG

genotype1 .390.99-1.940.058Model 40,759 Tumor Stage (lokaliseret

vs

lokalt fremskreden

vs

fjernmetastaser, eau) 2.281.78-2.91 0,001 PSA ≥ 20 ng.mL

– 1 ved diagnosis1.230.87-1.750.246 Gleason ≥81.641.18-2.290.004

TGFBR2-875GG

genotype1.441.03-2.020.033Table 3. Predictive modeller af kastration-resistensudvikling efter androgen deprivation terapi.

HR, hazard ratio; 95% CI, 95% konfidensinterval CSV Hent CSV

Med hensyn til

TGFBR2

mRNA-ekspression efter

TGFBR2-875G A

polymorfi, vi observerede forskelle i mRNA-ekspression i GG homozygote bærere sammenlignet med AA /AG genotyper luftfartsselskaber. AA /AG genotype luftfartsselskaber præsentere en 1,5 gange forøgelse i ekspressionsniveauerne af

TGFBR2

mRNA end GG homozygot (2

-ΔΔCT = 1,5,

P

= 0,016) (figur 2a ). Vedrørende

SMAD7

mRNA-ekspression, observerede vi ingen forskelle i mRNA-ekspressionsniveauer mellem

TGFBR2-875GG

homozygot og

TGFBR2-875AA /AG

genotype luftfartsselskaber (

P

= 0,906) (figur 2b).

statistiske forskelle i

TGFBR2

SMAD7

mRNA niveauer blev evalueret af t-test.

diskussion

Worldwide, PC er den mest udbredte malignitet hos mænd. Prostatacancer er en kompleks, multifaktoriel og heterogen sygdom. En bedre forståelse af de involverede i denne sygdom mekanismer kan bidrage til tidlig diagnose og til etablering af nye terapeutiske mål for at øge overlevelsen og forbedre kvaliteten af ​​patienternes liv. PC progression til CR er blevet forbundet med cellen ufølsomhed over for anti-proliferative signaler og heraf følgende forstyrrelse af balancen mellem cellevæksthastigheden og apoptose. Den CRPC er en uvægerligt dødelig tilstand, med kemoterapi er den eneste behandlingsmulighed med kun palliative fordele [16,17]. Derfor er det vigtigt at forstå de mekanismer, der er involveret i CR progression.

I den foreliggende undersøgelse beskriver vi, at den funktionelle

TGFBR2

polymorfi indvirker på udviklingen af ​​CRPC. Vores resultater tyder på, at små ændringer i

TGFBR2

ekspressionsniveauerne, på grund af funktionelle SNPs, kan bidrage til en uligevægt i TGFp1 signalvejen aktivering og dermed en højere risiko for en tidligere udvikling af resistens over for ADT.

TGFp1 signalvejen medierer vækst, primært ved at hæmme cellecyklus progression gennem G1-anholdelse, undertrykke

c-myc

, og stimulerende cyclinafhængige kinaser inhibitorer, herunder p21

WAF1 og p15

Ink4b, men også ved at inducere apoptose gennem induktion af DAP-kinase og andre [18]. Adskillige undersøgelser viste, at TGFp1 signaling komponenter, herunder TGFβRII, ofte går tabt i human cancer [5]. I PC, den TGFp1 er ofte opreguleres og tabet af TGFβRI og er blevet detekteret RII. Is har været en hypotese, at

TGFBR2

undertrykkelse er ansvarlige for størstedelen af ​​tumoren tilhørende TGFp1 modstand observeret

in vivo

[19]. Undersøgelser udført af Rojas og kolleger har vist, at

TGFBR2

ekspressionsniveauer kan regulere intensiteten af ​​aktivering af Smad og ikke-Smad signalveje [10]. Inaktivering af

TGFBR2

gen i musefibroblaster er blevet forbundet med prostata intraepitelialneoplasi og invasiv pladecellecarcinom formaven udvikling, og denne ændring kan også fremme vækst og invasion af co-transplanterede brystcancerceller [20,21 ]. Desuden patienter med defekt TGFβRII præsentere betydeligt flere kolon polypper og præ-neoplastiske læsioner end patienter med normal TGFβRII [22]. Lu og medarbejdere, rapport, at ekspressionen af ​​TGFβRII faldt betydeligt, da de observerede normale væv, væv støder op til kræft og gastrisk kræft [23].

Tidlige rapporter viser, at de fleste pc bliver resistente over for den anti-proliferative virkninger af TGFp1 uden definerede mutationer eller deletioner i medlemmer af Smad signalvejen [24]. For nylig Rojas og kolleger har vist, at

TGFBR2

ekspressionsniveauer kan påvirke evnen af ​​TGFp1 at inducere p21 og apoptose i V-400 kolorektal cancer cellelinje [10]. Desuden kræftformer, der ikke demonstrerer mutationer i enhver TGFp1 signaleringskaskade medlemmer, viser nedreguleres niveauer af

TGFBR2

, hvilket viser onkogene potentiale TGFp1 vej [25].

I PC3 celle linje, som er CR, AR udtryk reducerer TGFp1 /SMAD transkriptionel aktivitet og vækst virkninger af TGFp1 (i fravær af DHT), hvilket forhindrer væksthæmning og apoptose. Ifølge Bruckheimer og medarbejdere, behandling af LNCaP-celler, der overudtrykker TGFβRII, med TGFp1 i nærvær af DHT, kan forbedre cellecyklusstandsningen og apoptose gennem caspase-1 aktivering og målretningen af ​​BCL-2 [26] .

det er klart, at TGFp1 signalering kræver en hårfin balance af interaktioner inden den cellulære og tumoral mikromiljø. Deregulering af

TGFBR2

ekspressionsniveauerne og hæmmende

SMAD7

kan påvirke den normale cellulære homeostase og også påvirke kræft progression. Vi har tidligere vist, at ændringer i det tumoral mikromiljø kan modulere PC progression med virkning som reaktion på ADT [13,27].

Seijo og medarbejdere observeret, i normale epitelceller, at A-til-G overgang i -875 position øger aktiviteten af ​​TGFβRII, med højere luciferaseaktivitet i nærværelse af A-allelen [12]. Vores resultater tyder også, at

TGFBR2-875G A

polymorfi kan påvirke de cirkulerende ekspressionsniveauerne af

TGFBR2

i pc-patienter. Vi observerede, at T

GFBR2-875 AG /AA

patienter luftfartsselskaber præsentere en højere ekspressionsniveauer af

TGFBR2

mRNA end GG homozygot (2

-ΔΔCT = 1,5,

P

= 0,016), og at op-regulering kan være ansvarlig for den TGFp1 signalvejen opregulering, inducere cellecyklusstop og apoptose, og dermed forårsager disse patienter til at præsentere en højere progressionsfri-interval efter begyndelsen af ​​ADT ( AA /AG: 102,4

vs

GG:. 86,7 måneder)

faktisk har vi også observeret, at

TGFBR2-875GG

homozygot, der præsenterer lavere cirkulerende niveauer af

TGFBR2

mRNA, udgør en større risiko for udvikling af tumorer med højere Gleason score (≥8) (

P

= 0,019). I GG homozygote bærere, de lavere ekspressionsniveauerne af

TGFBR2

kan være forbundet med cellulære forstyrrelser i TGFp1 signalvejen og inducerer erhvervelsen af ​​aggressive kræft fænotyper

TGFBR2-875 G /A

har været genstand for efterforskning i flere case-kontrol-undersøgelser med forskellige typer af kræft, med kontroversielle resultater [28-32].

flere forfattere har tilknyttet den

TGFBR2- 875G . a

polymorfisme med en nedsat risiko for mavecancer, esophageal pladecellecarcinom, brystcancer, og lymfeknudemetastaser, især i den asiatiske befolkning [28-33]

Men i lighed med andre studier i europæiske befolkninger, sås ingen sammenhæng mellem det

TGFBR2-875 /A

polymorfi og PC risiko. Desuden fremgår det, at denne polymorfi kan have nogen indflydelse på udbruddet af PC, men i stedet det kan modulere dens progression til en aggressiv fænotype [34].

I vores kontrolpopulation frekvensen af ​​

TGFBR2 -875G A

polymorfisme tendens til at være magen til dem, der observeres i andre kaukasiske sunde bestande ligesom i Finland og Polen. Men frekvenserne er også lig dem observeret i undersøgelser udført i Republikken Korea og nordlige Kina [30,33,34]. Derudover observerede vi, at frekvensen af ​​

TGFBR2-875GG

genotype var lavere end den af ​​kontrolgruppen anvendt i undersøgelsen udført af Seijo og medarbejdere i en amerikansk befolkning og højere end de rapporterede resultater i kontrolgruppen, der omfattede kantonesisk raske personer fra befolkningen i det sydlige Kina [12,32].

Overlevelse af pc patienter og CR udvikling er relateret til flere variable, der omfatter omfanget af den indledende tumor, PSA niveauer, patienternes alder, som er nyttige værktøjer til terapeutiske beslutninger [14]. Men på grund af nogle prædiktive begrænsninger, de ikke nøjagtigt afspejler den biologiske opførsel af PC, og mange mænd kan dø af aggressiv sygdom. Yderligere resultater viste, at definitionen af ​​profiler, der indeholder oplysninger vedrørende tumor egenskaber forbundet med genetisk information har en højere kapacitet til at forudsige risikoen for CR udvikling (c-indeks 0,683-0,746). Derfor vi hypotesen, at definitionen af ​​en prædiktiv profil, der indeholder

TGFBR2-875G A

polymorfisme oplysninger kan være nyttige som molekylær markør til at forudsige det kliniske respons på ADT hos patienter med PC. Dog bør fremtidige studier gentage denne prædiktiv model i en anden pc studiepopulationen indsendt til ADT

Som konklusion nærværende undersøgelse tyder på, at den funktionelle polymorfi

TGFBR2-875G . A

ændrer ikke disposition til PC i vores befolkning. Men denne SNP har kapacitet til at ændre

TGFBR2

mRNA ekspressionsniveauer i PC patienter indsendt til ADT og påvirke CRFI, med en lavere tidsinterval til CR i,

TGFBR2-875GG

homozygot sammenlignet med

TGFBR2-875AG /AA

patienternes luftfartsselskaber. I fremtiden kan identifikationen af ​​disse genetiske profiler med til at definere nye effektive prognostiske modeller for opfølgning af patienter indsendt til ADT og identificerer højere risikogrupper for en individualiseret chemoprevention strategi og mål behandlingsformer.