PLoS ONE: Whole Brain Strålebehandling Plus Samtidig Kemoterapi i ikke-småcellet lungekræft Patienter med hjernemetastaser: En Meta-Analysis

Abstrakt

Målsætning

Formålet med det nuværende meta-analyse er at evaluere svarprocenten, median overlevelsestid (MST) og toksicitet hos patienter med hjernemetastaser (BM) med oprindelse fra ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), og som blev behandlet med enten hele hjernen strålebehandling (WBRT) plus samtidig kemoterapi eller WBRT alene.

Metoder

PubMed, EMBASE, Web of Science, The Cochrane Library, kliniske forsøg og aktuelle kontrollerede forsøg blev ransaget for at identificere eventuelle relevante publikationer. Efter screening af litteratur og foretage kvalitetsvurdering og udtræk af data, blev meta-analyse udført ved hjælp Stata11.0 software.

Resultater

I alt seks randomiserede kontrollerede forsøg (RCT), der involverer 910 deltagere indgik i meta-analysen. Resultaterne af analysen viser, at WBRT plus samtidig kemoterapi var mere effektivt at forbedre responsrate (RR = 2,06, 95% CI [1,13, 3,77]; P = 0,019) end WBRT alene. Men WBRT plus samtidig kemoterapi ikke forbedre median overlevelsestid (MST) (HR = 1,09, 95% CI [0,94, 1,26]; P = 0,233) eller tid af neurologisk progression (CNS-TTP) (HR = 0,93, 95% CI [0,75, 1,16]; P = 0,543), og øgede bivirkninger (Grade≥3) (RR = 2,59, 95% CI [1,88, 3,58]; P = 0,000). Der var ingen signifikante forskelle i Grade 3-5 neurologisk eller hæmatologisk toksicitet mellem to patientgrupper (RR = 1,08, 95% CI [0,23, 5.1]; P = 0,92).

Konklusion

kombinationen af ​​kemoterapi plus WBRT hos patienter med BM oprindelse fra NSCLC kan øge behandlingen responsrater på hjernemetastaser med begrænset toksicitet. Selvom behandlingen tidsplan ikke forlænge MST eller CNS-TTP, er yderligere vurdering berettiget

Henvisning:. Qin H, Pan F, Li J, Zhang X, Liang H, Ruan Z (2014) Hele Brain Strålebehandling Plus Samtidig kemoterapi i ikke-småcellet lungekræft Patienter med hjernemetastaser: en meta-analyse. PLoS ONE 9 (10): e111475. doi: 10,1371 /journal.pone.0111475

Redaktør: Matthew B. Schabath, H. Lee Moffitt Cancer Center, USA

Modtaget: Marts 4, 2014 Accepteret: 1 oktober 2014; Udgivet: 27 oktober 2014

Copyright: © 2014 Qin et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Disse forfattere har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Ca. 20% til 40% af patienter med kræft udvikle hjernemetastaser (BM) i løbet af deres sygdomsforløb. Patienter med faste tumorer, såsom lunge- og brystcancer eller melanom, har en høj risiko for BM. Især er det blevet anslået, at ca. 50% af de primære lungecancere udvikle sig til BM [1]. Endvidere ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) udgør en stor procentdel af lungekræft tilfælde. Det er også blevet estimeret, at 25% til 30% af nydiagnosticerede NSCLC-patienter lider også af hjernemetastaser [2]. NSCLC patienter, som udvikler BM har ofte dårlige prognoser, alvorlige neurologiske symptomer, dårlig livskvalitet og triste overlevelsesrater. Den samlede overlevelsestid (OS) for NSCLC patienter med BM er mindre end 3-6 måneder, når venstre ubehandlet [3]; effektive behandlingsmuligheder for NSCLC patienter med BM er et presserende behov.

Hele hjernen strålebehandling (WBRT) har været standard behandling for de fleste patienter med multipel BM.WBRT kan lindre neurologiske symptomer og kontrollere den lokale sygdom. Det har imidlertid været vanskeligt at udrydde tumorerne skyldes begrænsningerne af strålebehandling. Et studie rapporterede, at en tredjedel af de inkluderede patienter havde ukontrollable lokaliserede tumorer efter WBRT behandling, og at 50% af patienterne døde af intrakraniel tumor progression [4]. Systemisk kemoterapi er også blevet anvendt til at reducere tumorbelastning hos patienter med BM oprindelse fra NSCLC. Imidlertid er behandlingen effektivitet begrænset som følge af hjerne-blod-barrieren (BBB). Kliniske læger, derfor stod over for et dilemma, når behandling NSLCL patienter med BM. Nogle forskere har foreslået, at kemiske stoffer kan infiltrere hjernevævet, når stråling ødelægger BBB, og flere kliniske forsøg har indikeret, at WBRT kombineret med kemoterapi er ikke kun mere effektiv end WBRT alene, men også forbedrer responsrate og forlænger overlevelsen [5] – [7]. Andre undersøgelser har undladt at bekræfte effekten af ​​kemoterapi og tyder på, at kemoterapi samtidig med WBRT øger forekomsten af ​​bivirkninger og ikke gavner NSCLC patienter med BM [8] – [10]. Rolle kemoterapi samtidig med WBRT til behandling af patienter med BM oprindelse fra NSCLC er kontroversiel. Vi har derfor foretaget en meta-analyse vurdere effekten og sikkerheden af ​​kemoterapi kombineret med WBRT versus behandling med WBRT alene.

Materialer og metoder

Søg strategi

PubMed, EMBASE , Cochrane Library, Web of Science, blev kliniske forsøg og nuværende kontrollerede forsøg søgt at identificere relevante undersøgelser i den offentliggjorte litteratur. Søgningen blev udført den 25. september 2013 ved hjælp af både Mesh og fri tekst ord. Følgende grundlæggende søgeord blev anvendt: lunge neoplasmer, lunge tumor, lungecancer, hjerne metastase, hjerne neoplasmer, strålebehandling og kemoterapi. Søgningen blev udført uden nogen sproglige begrænsninger

Inklusionskriterier

Alle artikler, der opfyldte følgende kriterier var støtteberettigede:. (1) randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) med frivilligt tilmeldte patienter; (2) patienter havde histologisk eller cytologisk bekræftet NSCLC og var blevet diagnosticeret med flere hjernemetastaser bruger CT eller MR; (3) forsøgene sammenlignet WBRT plus kemoterapi med WBRT alene; (4) forsøg inkluderede ikke patienter med kemoterapi kontraindikationer eller alvorlig vitale organ dysfunktion og Karnofsky performance status (KPS) scores ≥70; (5) analyserne inkluderet svarprocent, median overlevelsestid (MST), tid til neurologisk progression (CNS-TTP), bivirkninger (Grade≥3) eller hæmatologisk toksicitet (Grade≥3); (6) respons blev bestemt ved hjælp af svar evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) eller WHO evalueringskriterier på solide tumorer. komplet remission (CR) blev defineret som tumor helt forsvinder i mindst fire uger uden nogen nye læsioner, partielt respons (PR) blev defineret som mere end 50% tumorregression i mindst fire uger uden nye læsioner, Progressiv sygdom (PD) blev defineret som en stigning i summen af ​​de længste diametre (LD) af target-læsioner med 25% eller højere, idet der som referere den mindste sum LD registreret siden behandlingen startede eller udseendet af en eller flere nye læsioner. Stabiliseret sygdom (SD) blev defineret som en ≤50% tumorregression eller en stigning ≤25%. (7) Toksicitet blev vurderet i henhold til National Cancer Institute fælles terminologi Kriterier for bivirkninger.

Study valg

Vurderingen berettigelse blev uropført ved screening titler og abstracts og efterfølgende gennemgå den fulde tekst artikler. Udvælgelsen af ​​alle undersøgelser blev udført selvstændigt, efter inklusionskriterierne, af to anmeldere. Uenighed om, hvorvidt en artikel skal indgå blev løst ved hjælp af en tredje korrekturlæser.

Dataudtræk

To forfattere uafhængigt udtrukne data fra alle de støtteberettigede studier. Når de udtrukne data ikke var ensartet, blev samråd nødvendige for at gøre en endelig afgørelse. Alle de undersøgelser, der indgår i analysen indeholde følgende data: første forfatters navn, udgivet året, type undersøgelse, retssagen, oprindelsesland undersøgelse, procentdel af mænd, performance status, antal patienter, gennemsnitlige alder, interventioner og resultater.

Kvalitetsvurdering

Alle de udvalgte undersøgelser blev evalueret af to korrekturlæsere henhold til Cochrane Handbook for RCT, baseret på følgende kriterier: (1) randomiseret metode; (2) tildeling fortielse; (3) blændende af deltagere, personale og resultatet vurdering; og (4) intention-to-treat analyse, hvis forsøgene tabte deltagerne at følge op, eller hvis deltagerne afslutte. Hver retssag for partiskhed baseret på ovenstående kriterier blev markeret som “lav risiko”, “høj risiko” eller “uklar risiko«. Forsøg bedømmes som lav risiko for bias (dvs. A rating), når alle kriterier vurderes som lav risiko; Forsøg vurderes som moderat risiko for bias (dvs. B rating), når et eller flere kriterier vurderes som uklare risiko; Forsøg bedømmes som høj risiko for bias (dvs. C rating), når et eller flere kriterier vurderes som høj risiko.

Statistisk analyse

Statistiske analyser blev udført ved hjælp af Stata software11.0. Chi-square og I-firkantede tests blev anvendt til at teste heterogenitet forskellige undersøgelser [11]; ingen heterogenitet blev anset for at eksistere, når P 0,1 og jeg

2 50%. En fast-effekt model blev anvendt til at samle undersøgelsens resultater. Signifikant heterogenitet blev fundet, hvis P 0,1 og jeg

2 50%, og en random-effects blev brugt statistisk model [12]. Responsrate, alvorlige hæmatologiske toksicitet og advent begivenheder blev analyseret ved hjælp af dikotome variabler. MST og CNS-TTP blev beregnet ved hjælp af effekt variable.

Resultater

Udvælgelse af undersøgelser

I alt vi identificeret 2104 undersøgelser, der opfyldte vores udvælgelseskriterier efter søgningen de relevante databaser ; 236 af disse undersøgelser blev udelukket på grund af overlapning. Ved at kontrollere relaterede termer i titler og abstracts, vi udelukkede 1847 irrelevante artikler, og yderligere 15 artikler blev udelukket efter den fulde tekst blev læst. Endelig seks RCT [10], [13] – [17] blev udvalgt til den foreliggende meta-analyse. En flowdiagram udvælgelsen undersøgelsen er vist i figur 1.

Generelle karakteristika af inkluderede studier

Der var 910 patienter med BM oprindelse fra NSCLC i de seks udvalgte RCT forsøg med 478 patienter har modtaget WBRT samtidig med kemoterapi og 432 patienter har modtaget kun WBRT; disse resultater er sammenfattet i tabel 1. Af de seks RCT, tre var fase III kliniske forsøg [10], [14], [16], to var fase II studier [15], [17], og den ene var en undersøgelse [ ,,,0],13], som ikke nævner en retssag fase. De analyserede interventioner var WBRT plus kemoterapi og WBRT alene, undtagen i tilfælde af Sperduto, P. W.2013, som sammenlignede kombinationsbehandlingen WBRT, stereotaktisk strålebehandling (SRS) og kemoterapi med WBRT + SRS behandling. Blandt alle de inkluderede studier, kemoterapi narkotika inkluderet temozolomid (TMZ), carboplatin, motexafin gadolinium (MGD), chloroethylnitrosoureas og tegafur. TMZ blev brugt i tre af forsøgene. Resultaterne inkluderet svarprocent, bivirkninger, hæmatologisk toksicitet, median overlevelsestid (MST) og tid til det centrale nervesystem progression (CNS-TTP).

Metodologisk kvalitet

I overensstemmelse med anbefalingerne fra Cochrane Handbook for Systematic anmeldelser, to forfattere evaluerede de støtteberettigede undersøgelser ved hjælp af fire aspekter nævnt ovenfor. Fire undersøgelser [10], [15] – [17] nævnes brugen af ​​tilfældige fordeling, men kun to artikler diskuterede metoder [13], [14]. Ingen af ​​undersøgelserne udført eller indberettet deres tildeling fortielse og blændende metoder. Den Hassler, M.R.2013 [15] forsøg rapporteret opfølgende oplysninger, men de andre undersøgelser ikke. Til alle artikler anvendt intent-to-treat-analyse. De seks støtteberettigede studier alle modtagne B kvalitet scoringer, som vist i tabel 1.

Svarprocent

Tre af de inkluderede studier [13], [15], [16] rapporterede effekten af behandling under anvendelse WBRT plus samtidig kemoterapi og WBRT alene. Ushio, Y.1991 [13] rapporterede tumor responsrater i den WBRT og WBRT plus kemoterapi grupper var henholdsvis 36% og 71%, hhv. Hassler, M.R.2013 [15] rapporterede to tilfælde af PR i WBRT arm, og to CR og tre PR tilfælde i WBRT plus kemoterapi arm. Guerrieri, M.2004 [16] rapporterede responsrater var 10% og 29% i WBRT og WBRT plus carboplatin arme, hhv. Der var ingen heterogenitet (P = 0,801, jeg

2 = 0,0%) blandt de tre undersøgelser, og som følge heraf blev den faste effekt model, der anvendes til metaanalysen. Resultaterne indikerer, at WBRT plus samtidig kemoterapi resulterede i overlegne responsrater sammenlignet med WBRT alene (RR = 2,06, 95% CI [1,13, 3,77]; P = 0,019). (Figur 2)

Bivirkninger

Tre undersøgelser [10], [15], [17] rapporterede forekomst af narkotikarelaterede hæmatologisk toksicitet (Grade≥3). En tilfældige effekter model blev anvendt til meta-analyse af disse undersøgelser baseret på heterogenitet værdier (P = 0,041, jeg

2 = 68,8%). Resultaterne indikerer ingen signifikant forskel i hæmatologisk toksicitet mellem WBRT plus kemoterapi og WBRT alene (RR = 1,08, 95% CI [0,23, 5,1]; P = 0,92) (figur 3). Men yderligere fire undersøgelser [10], [14], [15], [17] beskrevet bivirkninger (Grade≥3) og omfattede både hæmatologiske og ikke-hæmatologiske toksicitet. En fast effekt model blev anvendt til meta-analyse af disse undersøgelser, fordi heterogenitet ikke eksisterede (P = 0,500, jeg

2 = 0,0%). Resultaterne indikerer, at forekomsten af ​​alvorlige bivirkninger var højere i gruppen behandlet ved hjælp WBRT samtidig med kemoterapi (RR = 2,59, 95% CI [1,88, 3,58]; P = 0,000). (Figur 4)

Survival

Fem af undersøgelserne [10], [14] – [17] rapporterede MST for begge patientgrupper; undersøgelserne var ikke heterogene (P = 0,425, jeg

2 = 0,0%). Analyse ved hjælp af en fast effekt model antyder, at i NSCLC patienter diagnosticeret med BM, var der ingen signifikant MST forskel mellem dem, der blev behandlet med kemoterapi og dem, der ikke var (HR = 1,09, 95% CI [0,94, 1,26]; P = 0,233 ) (figur 5). Den mest meningsfulde resultat var tid til neurologisk progression (CNS-TTP). Tre undersøgelser [10], [14], [17] rapporterede CNS-TTP, og der var ingen signifikant heterogenitet mellem dem (P = 0,186, jeg

2 = 40,5%); følgelig blev en fast effekt model, der anvendes til den meta-analyse af CNS-TTP. Resultaterne antyder, at kombinere kemoterapi med WBRT kunne forlænge tidspunktet for neurologisk progression (HR = 0,93, 95% CI [0,75, 1,16]; P = 0,543) (figur 6). Afslutningsvis denne meta-analyse viser, at WBRT samtidig med kemo- og stråleterapi signifikant øget responsrate og potentielt forlænget tidspunktet for neurologisk progression for patienter med BM oprindelse fra NSCLC. Men mere hypotoxic kemoterapi narkotika stadig skal udforskes i fremtiden klinisk forskning,.

Diskussion

I øjeblikket WBRT er standard behandling for NSCLC patienter, hvis sygdom har spredt til hjernen. Flere undersøgelser har bekræftet, at WBRT lindrer det neurologiske symptom forbundet med BM. Men fordi stråleterapi doser er begrænset, har behandlingen været mislykket på hærdning maligne læsioner. Endvidere hjerne-blod-barrieren (BBB) ​​forhindrer transport af de fleste anticancermidler til centralnervesystemet og begrænser tilførsel af lægemidler til infiltrerende BM. Disse yderligere barrierer begrænser anvendelsen af ​​kemoterapi for patienter med BM. Resultater af flere stier har vist, at kemoterapi kombineret med WBRT fordele NSCLC patienter med BM. Nogle klinikere fandt, at WBRT kan tillade kemoterapi narkotika at passere gennem BBB. Derudover kemoterapi havde potentiale til at gøre brain tumorceller mere følsomme over for strålebehandling. Flere undersøgelser har vist, at WBRT plus samtidig kemoterapi spiller en stadig større rolle i behandlingen af ​​BM. Mehta, M. P. 2009 [14] rapporterede, at behandling med motexafin gadolinium (MGD) forbedret neurologiske progression interval sammenlignet med WBRT alene (15 måneder vs.10 måneder). Verger, E. 2005 [18] rapporterede resultater af patienter, der fik kombinationsbehandling af WBRT med TMZ, at bemærke, at de udviste god tolerance og signifikant bedre progressionsfri overlevelse BM på 90 dage (54% vs. 72%; P = 0,03). Ikke desto mindre har nogle undersøgelser antydet, at WBRT havde en mindre effekt på fremme kemoterapi narkotika over BBB. Tilføjelse kemoterapi til WBRT behandling ikke giver nogen fordele for patienterne, men gjorde øge forekomsten af ​​bivirkninger. For eksempel, Neuhaus, T.2009 [19] rapporterede, at samtidig radiochemotherapy (WBRT + topotecan) ikke opnå væsentlige helbredende virkninger hos patienter med lungekræft.

I alt seks RCT blev inkluderet i det nuværende meta-analyse . Svarprocenten var signifikant forbedret hos patienter behandlet med WBRT plus kemoterapi. Men WBRT plus kemoterapi ikke forbedre MST og CNS-TTP for patienter med maligne læsioner. WBRT plus kemoterapi øget forekomst af bivirkninger, såsom asteni, træthed, kvalme, opkastning, infektion, trombocytopeni, anæmi og neutropeni, men der var ingen signifikante forskelle i satserne for alvorlig hæmatologisk toksicitet. Hver gruppe af patienterne i Sperduto, P. W.2013 undersøgelse modtog SRS, som kunne have påvirket de endelige resultater af metaanalysen; derfor, udvundet vi disse data og re-analyseret MST og CNS-TTP. Selvom ingen signifikante statistiske forskelle blev fundet, behandling med både WBRT med samtidig kemoterapi tendens til at forlænge MST og CNS-TTP (MST: HR = 1,06, 95% CI [0,91, 1,23], P = 0,462; CNS-TTP: HR = 0,84 , 95% CI [0,65, 1,08], P = 0,183).

Forskere holder den opfattelse, at de gunstige terapeutiske virkninger af at kombinere kemoterapi med WBRT afhænger af narkotika krydser BBB [20]. Temozolomid (TMZ) protokoller er blevet anbefalet til den gunstige fordeling af kemoterapi narkotika gennem BBB og for at opnå en effektiv koncentration i hjernevævet [21]. En række forsøg har vist, at TMZ var veltolereret af patienter med BM og opnåede satser højt release [22], [23]. Derimod er visse kemoterapi narkotika, såsom etoposid og cisplatin, havde svært ved at nå det intrakranielle miljøet på grund af BBB. Disse agenter forbedrede ikke responsrater og kun øget forekomst af neurologisk toksicitet [8]. På grund af en mangel på svarprocenter og CNS-TTP data, vi ikke analysere forskellene mellem TMZ og ikke-TMZ-behandlinger.

Vores nuværende systematisk gennemgang tyder på, at kombinationen af ​​kemoterapi og WBRT ikke åbenbart forbedrer MST og CNS-TTP. Desuden fandt vi en tendens til forlængede CNS-TTP intervaller i den sideløbende kemostråleterapi gruppen.

Vores resultater tyder på, at kombinationen af ​​kemoterapi og WBRT signifikant øget bivirkninger af grad 3 eller højere, selv om der var tilstrækkelige beviser til indikerer, at behandling resulterede i alvorlig nervøs-systemet toksicitet. Sperduto, P. W.2013 [10] rapporterede, at satserne for Grade 3-5 toksicitet for WBRT /SRS og WBRT /SRS /TMZ var 11% og 41%, hhv. Men de fleste af de bivirkninger var, træthed, dehydrering og andre uspecifikke symptomer. Chua, D.2010 [17] rapporterede, at tre patienter har lidt bivirkninger (≥Grade 3), og ingen af ​​disse hændelser var relateret til neurologisk toksicitet.

Meta-analyse er baseret på resultaterne af publicerede artikler og flere trin for integration; således, visse fordomme er uundgåelige. Også blev 6 studier indgår i metaanalysen offentliggjort i perioden 1991-2013. Selvom dosen af ​​WBRT til behandling af flere hjernemetastaser ikke ændrede i løbet af denne 22-årige periode, vil mere præcist afgrænset mål regional og avanceret udstyr påvirker effektiviteten af ​​behandlingen med de teknologiske landvindinger. Hertil kommer, som flere og flere forskere fokuseret deres opmærksomhed om undersøgelse af målrettet medicin kombinere med WBRT i behandlingen af ​​flere hjernemetastaser, og mange kemostråleterapi-relaterede undersøgelser var retrospektivt studie og single-arm undersøgelse blev begrænset RCT inkluderet i denne undersøgelse . Desuden metoderne til randomisering, tildeling fortielse og blændende i de fleste af de inkluderede studier er ikke klare. Som et resultat, at kvaliteten af ​​de 6 RCT var ikke høj. De forskellige strategier, der anvendes til at opdele grupper og dosen af ​​WBRT og kemoterapi narkotika var ikke klar; disse procedurer kan have påvirket det endelige resultat. Mere høj kvalitet og stor skala forsøg er nødvendige for at bekræfte effekten og sikkerheden af ​​WBRT plus samtidig kemoterapi til behandling af patienter med BM oprindelse fra NSCLC.

Som konklusion, rapporterer denne meta-analyse, at samtidig kemostråleterapi væsentligt forøget responsrater og havde potentiale til at forlænge neurologisk progression tid NSCLC patienter med BM. Imidlertid er der behov for yderligere fremtidig klinisk forskning for at undersøge brugen af ​​flere hypotoxic kemoterapi narkotika.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

PRISMA Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0111475.s001

(DOC)

figur S1.

PRISMA Flow Diagram

doi:. 10,1371 /journal.pone.0111475.s002

(DOC)

Tak

Forfatterne takker alle deltagerne i denne undersøgelse.