PLoS ONE: Antidepressiva og Gastric Cancer: En landsdækkende populationsbaseret nested case-Control Study

Abstrakt

Baggrund

Så vidt vi ved, er der ikke epidemiologisk undersøgelse rapporteret om en sammenhæng mellem antidepressiv eksponering og mavekræft eksisterer. Heri ønsker vi at undersøge den mulige sammenhæng mellem antidepressiv eksponering og mavekræft forekomst.

Metoder

Ved hjælp af en nested case-kontrol design, vi identificeret 26289 sager med mavekræft og 127984 kontroller fra Taiwans National Health Insurance Forskningsdatabase (NHIRD). Data blev analyseret ved hjælp af en betinget logistisk regressionsmodel justering for mulige forstyrrende variable.

Resultater

Vi fandt antidepressiv brug ikke øge risikoen for mavekræft. Manglen på en sammenhæng mellem antidepressiv recept og forhøjet mavekræft forekomst var tydeligt for tværs selektive serotonin-reuptake hæmmere (SSRI), tricykliske midler (TCAs), serotonin-noradrenalin reuptake hæmmere (SNRI), reversible inhibitorer af monoaminoxidase A (RIMA) , trazodon, mirtazapin og bupropion. Der var faldet lidt mavekræft risici ved SSRI brug (≧ 28 DDD gruppe, justeret OR = 0,87; 95% CI = 0,78-0,96). Følsomme analyse viste SSRI, TCA, og SNRI steg ikke mavekræft risici betydeligt selv i gruppen med mavesår historie.

Konklusioner

En association mellem antidepressiv eksponering og mavekræft ikke var tydelig i denne analyse

Henvisning:. Hsieh YH, Chiu WC, Lin CF, Chan HL, Liang HY, Lee Y, et al. (2015) Antidepressiva og Gastric Cancer: En landsdækkende populationsbaseret nested case-Control Study. PLoS ONE 10 (11): e0143668. doi: 10,1371 /journal.pone.0143668

Redaktør: Kenji Hashimoto, Chiba University Center for Forensic mental sundhed, JAPAN

Modtaget: August 27, 2015; Accepteret: November 6, 2015; Udgivet: November 25, 2015

Copyright: © 2015 Hsieh et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden papiret

finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

mavekræft er den tredje og femte mest almindelige årsag til dødelighed skyldes kræft hos mænd og kvinder, henholdsvis, hvilket resulterer i 738000 dødsfald om året på verdensplan [1]. Det er blevet konstateret, at mavesår sygdom er en risikofaktor for hændelsen mavekræft. En stor kohorte studie i Sverige rapporteret, at patienter med mavesår har en omtrentlig 10 gange større risiko for mavecancer i de første 2 år efter diagnose af mavesår sygdom sammenlignet med dem uden peptisk ulcussygdom [2]. En separat kohorte studie i Taiwan rapporterede, at den relative risiko for mavecancer var 1,49-1,82 hos individer med mavesår sammenlignet med dem uden [3].

Ud over undersøgelser, der rapporterer om forholdet mellem mavesår og gastrisk kræft, har andre undersøgelser rapporteret om en mulig sammenhæng mellem antidepressiv recept og mavekræft forekomst. Prækliniske data viser, at udsættelse for antidepressiva [f.eks tricykliske midler (TCA), selektive serotonin-reuptake hæmmere (SSRI) og serotonin-noradrenalin reuptake hæmmere (SNRI)] er forbundet med gastro-beskyttende virkninger [4-8]. Konkret forstærkning af de medfødte antioxidant systemer, samt reduktion i gastrisk sekretion er blevet foreslået som mekanismer medierer den gastrobeskyttende effekt af antidepressiva [8].

Meget forskellige resultater blev udgivet af Takeuchi et al, der rapporterede, at paroxetin forværret indomethacin-induceret antral skader i rotter, med en hypotese, at virkningen var medieret via aktivering af 5HT3-receptorer [9]. Resultater fra de oprindelige rapporter og oversigtsartikler har konsekvent identificeret en sammenhæng mellem SSRI eksponering og øvre gastrointestinal blødning; risiko for, at blev forværret ved samtidig eksponering for anti-inflammatoriske midler, antikoagulantia og antitrombotiske midler [10]. I et populationsbaseret kohorte studie i Danmark, kombineret brug af et SSRI og steroide anti-inflammatoriske lægemidler eller lavdosis aspirin øges risikoen for 12,2 (95% CI = 7,1-19,5) og 5,2 (95% CI = 3,2-8,0 ) [11]. Resultater fra en nylig metaanalyse støtte yderligere ovenstående resultat indikerer, at der er en øget risiko både i case-kontrol studier (OR = 1,66, 95% CI = 1,44-1,92) og kohortestudier (OR = 1,68, 95% CI = 1,13-2,50), og risikoen for øvre gastrointestinal blødning blev yderligere forøget med brug af både SSRI og NSAID medicin (OR = 4,25, 95% CI = 2,82-6,42) [12]. For nylig sag crossover studie i Taiwan rapporterede, at kortvarig SSRI eksponering (dvs. 7-28 dage) var signifikant associeret med øvre gastrointestinal blødning [13].

Et derivat af ovenstående samling af observationer er testbare hypotese, at antidepressiv eksponering kan være forbundet med maligne forandringer. Et stort prospektivt kohorte studie i Danmark svælgede ingen overordnet øget kræftrisiko blandt antidepressiva brugere, bortset fra en eventuel effekt af tricykliske antidepressiva og tetracykliske antidepressiva på non-Hodgkins lymfom [14]. En populationsbaseret case-kontrol undersøgelse rapporterede, at brugen af ​​TCA ikke øger risikoen for hændelsen gastrisk Cardia adenocarcinom. En begrænsning, men af ​​denne analyse var en forholdsvis lille stikprøve [15]. En rekord sammenkædning fra Finland udnytte landsdækkende databaser ikke identificere nogen sammenhæng mellem antidepressiv eksponering og hændelser gastrisk karcinom [16]. Desuden rapporterede eksperimentelle data, at mirtazapin forhindrede adenocarcinom induktion med N-methyl-N-nitro-N-nitrosoguanidin (MNNG) i rotter i et større omfang end cisplatin [17].

Den relativt høje forekomst af mavekræft i nogle lande /regioner samt de foreløbige prækliniske og epidemiologisk tilknyttede rapporter forsøger at afgøre, om antidepressiva har risiko-styrke (eller sænkning) virkninger på mavekræft gav afsæt for analysen heri. Vi søgte at afgøre, om der forelå nogen sammenhæng mellem antidepressiv eksponering og gastrisk cancer i et stort tværnationalt kohorte af voksne, der er registreret i Taiwans National Health Insurance Forskningsdatabase (NHIRD). Vi tog også hensyn til multiple forstyrrende faktorer, der kan have uforvarende påvirket resultaterne af interesse.

Materialer og metoder

Kilde befolkning

The National Health Insurance program i Taiwan har været i drift siden 1995. Den omfattede over 23 millioner indbyggere i 2010, hvilket udgjorde ca. 99% af Taiwans befolkning. Den landsdækkende populationsbaseret nested case-kontrol undersøgelse NHIRD indeholder omfattende helbredsoplysninger, såsom patienternes sociodemografiske data, diagnostiske koder, medicinske procedurer, og recepter er registreret i NHIRD. Befolkningen i denne undersøgelse stammer fra NHIRD mellem den 1. januar, 1997 og 31. december 2008. Den indstillede undersøgelsen data omfatter ikke patientinformation identifikation hvorved det unødvendigt at indhente godkendelse fra en institution Review Board.

tilfælde af mavekræft og kontroller

i Taiwan, vil patienter med konkret kræftdiagnose registrere med katastrofale sygdom Registry og ansøge om en katastrofal sygdom certifikat.

Vi definerede tilfælde af gastrisk kræft ved ICD 9-cM-koder (151.xx) fra NHIRD og bekræftet diagnosen ved kobling til den katastrofale Sygdom Registry datasæt. Sager blev defineret som nyligt diagnosticeret med mavekræft mellem den 1. januar, 1999 og 31. december 2008. Personer med mavekræft, der havde eventuelle tidligere kræftdiagnoser i datasættet mellem den 1. januar, 1997 og 31. december 1998, blev udelukket. Datoen for den første mavekræft påstand blev defineret som index dato.

Vi brugte en incidens densitet prøveudtagningsmetode for hver mavekræft sag og tilfældigt udvalgt fem kontroller uden mavekræft diagnose på tidspunktet for gastrisk kræfttilfælde indeks [18]. Datasættet for kontrol befolkning på 1 million prøver blev tilfældigt aflivet fra hele NHI befolkning, og medlemmer, der var fri for en kræftdiagnose blev udvalgt til kontrol befolkning. Kontrollerne blev individuelt matchet med gastrisk kræfttilfælde ved fødselsår og køn (figur 1).

Antidepressiva eksponering

antidepressiva (N06A) blev identificeret på grundlag af Anatomical Therapeutic Chemical klassifikationssystem. Dataene for eksponering for antidepressive og relateret lægemiddel information (dvs. den kumulative dosis) blev hentet fra NHIRD. I vores undersøgelse blev antidepressiva klassificeret i SSRI (f.eks fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, citalopram, escitalopram, og sertralin), SNRI (f.eks duloxetin og venlafaxin), Nassa (f.eks mirtazapin), TCA (f.eks amitriptylin, clomipramin, imipramin, dothiepin, doxepin, maprotilinem, og melitracen), SARI (f.eks trazodon), RIMA (fx moclobemid), og NDRI (f.eks bupropion).

for at undgå protopathic bias, alle narkotikarelaterede engagementer i varighed på et år straks før indeksdatoen blev udelukket [19]. Hver patients udsættelse for et antidepressivt blev bestemt under anvendelse af den kumulative dosis af antidepressiva, som kvantificeres ved en defineret daglig dosis [DDD] [20]. De kumulative doser var designet til fire graduerede doser eksponering niveauer: (1) ≧ 28 DDD, (2) ≧ 84 DDD, (3) ≧ 168 DDD, (4) ≧ 336 DDD

Demografiske data og potentielle. forstyrrende faktorer

Vi udvundet patienternes sociodemografiske variabler, herunder alder, køn, indkomst rækkevidde og urbanisering fra NHIRD. Komorbide mentale og fysiske sygdomme, procedurer og andet medicinforbrug blev betragtet som forstyrrende faktorer og vurderes ved hjælp af ambulant og stationær erstatninger optegnelser før indekset dato. Vi anført depressive lidelser og angstlidelser som samtidige mentale forstyrrelser, og justeret for type 2-diabetes mellitus (T2DM), hypertension, hyperkolesterolæmi, hjertesvigt, koronar hjertesygdom (CHD), mavesår, astma, kronisk obstruktiv lungesygdom (COPD), kronisk nyresygdom (CKD), levercirrhose, og cerebral vaskulær hændelse (CVA). Administrationen af ​​potentielt confounding lægemidler, herunder protonpumpehæmmere (PPI), tredobbelt terapi til H. pylori udryddelse (kombination af PPI, amoxicillin og clarithromycin), non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID), acetylsalicylsyre og statiner, som foreskrevet før indekset dato blev også bekræftet. Desuden var der en positiv sammenhæng mellem tunge alkohol drikke og mavekræft risiko [21], men alkoholindtagelse status blev ikke dokumenteret i NHIRD; i stedet blev alkoholrelaterede lidelser undersøgt.

Statistisk analyse

Deskriptiv statistik af gastrisk kræfttilfælde og kontroller blev rapporteret i form af deres demografiske karakteristika, komorbide lidelser, medicinsk og alkohol brug.

for at finde ud af, om der er nogen sammenhæng mellem antidepressiva brug og gastrisk kræftrisiko, vi brugte PHREG proceduren i SAS (version 9.2) til at udføre betingede logistiske regressionsmodeller. De forskellige klasser af antidepressiva brug og fire kumulative dosisniveauer blev vurderet separat. Rettede odds ratio evalueres med justering for demografiske data og forstyrrende faktorer.

En p-værdi mindre end 0,05 eller 95% konfidensinterval (CI) blev anvendt til at indikere statistisk signifikans. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af SAS-version 9.2 (SAS Institute, Cary, NC)

Resultater

Cases og kontroller blev matchet på grundlag af køn og alder.; i alt 26289 sager med en diagnose af mavekræft og 127984 kontroller blev identificeret mellem den 1. januar, 1997 og 31. december 2008. Beskrivende demografiske data, fx alder, køn, indkomst og urbanisering, er vist i tabel 1. Den gennemsnitlige alder på det første gang gastrisk kræftdiagnose var 58,2 ± 13,6 år gammel; hanner havde højere risiko for mavekræft (mænd: 57,13%; kvinder: 42,87% i sager gruppe).

Vi leverer beskrivende oplysninger som den vedrører komorbide psykiske og fysiske lidelser, og medicinforbrug (undtagen antidepressiva) i tabel 2. forekomst af T2DM, hypertension, hjertesvigt, mavesår, astma, COPD, alkohol-relateret sygdom, CKD, levercirrhose var alle signifikant højere i cancer gruppen end i kontrolgruppen. Hertil kommer, personer med mavekræft var også signifikant mere tilbøjelige til at have modtaget flere PPI’er, tredobbelt behandling (kombination af clarithromycin, amoxicillin, og PPI) og NSAID.

De vigtigste resultater er vist i tabel 3 , med resultaterne efter tilpasning med urbanisering, indkomst, hypertension, diabetes, hypercholesterolæmi, kronisk nyresygdom, mavesår og depressioner. Små sagsnumre nogensinde var blevet ordineret mirtazapin og bupropion mindst et år, før indekset dato ( 0,1%). Der var ingen signifikant forskel mellem kræfttilfælde og kontroller uanset kumulativ dosis på tværs SNRI, RIMA, mirtazapin og bupropion behandlinger. Der var faldet lidt mavekræft risici ved SSRI bruge (≧ 28 DDD, justeret OR = 0,87; 95% CI = 0,78-0,96; ≧ 84 DDD, justeret OR = 0,86; 95% CI = ,75-,97), TCA brug (≧ 28 DDD, justeret OR = 0,89; 95% CI = 0,82-0,96) og trazodon brug (≧ 168 DDD, justeret OR = 0,64;. 95% CI = 0,45-0,90)

For yderligere at udforske forholdet mellem antidepressiva brug, mavesår og gastrisk cancer, udførte vi følsom analyse af antidepressiva på gastrisk risiko kræft i patienter med eller uden mavesår (tabel 4). Tre klasser af antidepressiva (SSRI, SNRI og TCA) blev valgt på grund af nyere antidepressiva hjælp tendenser. Vi fandt ikke nogen forening /samspil mellem antidepressiv recept, mavesår sygdom og mavekræft. Kun SNRI brug var lidt forbundet med øget gastrisk kræftrisiko i patienter, der havde historie af mavesår (≧ 28 DDD, justeret OR = 1,26; 95% CI = 0,73-2,16; ≧ 84 DDD, justeret OR = 1,36; 95% CI = 0,73-2,53; ≧ 168 DDD, justeret OR = 1,34; 95% CI = 0,62-2,93; ≧ 336 DDD, justeret OR = 2,00; 95% CI = 0,77-5,20); den foregående foreningen forblev ubetydelige på tværs af alle fire kumulative dosisniveauer.

Diskussion

Så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse for at vurdere, om der eksisterer en sammenhæng mellem antidepressiv recept og mavekræft i et stort cross-national database justering for flere forstyrrende faktorer. Vores primære resultat er, at vi var ude af stand til at identificere enhver sammenhæng mellem antidepressive recepter og øget (eller nedsat) mavekræft risiko. Manglen på en sammenhæng mellem antidepressiv eksponering og mavekræft risiko forblev efter justering for forskellige antidepressiv kumulativ dosering.

Den overordnede mangel af en forening mellem antidepressiv eksponering og mavekræft er direkte i overensstemmelse med resultater fra to tidligere rapporter [15 , 16]. For eksempel Vaughan

et al

. rapporterede, at TCA recept ikke steg gastrisk Cardia adenocarcinom risiko i et populationsbaseret case-control studie med 260 tilfælde (justeret OR = 0,3; 95% CI = 0,1-1,2) [15]. En begrænsning er imidlertid af ovenstående rapport er, at kun 3 emner inden for kræft gruppe nogensinde blev ordineret en TCA, hæve den stærke mulighed for en underdimensioneret undersøgelse. Vores større undersøgelse (dvs. 882 mennesker brugte TCA i 49342 kræftpatienter) rapporterede lignende resultater.

I Finland Haukka

et al

. gennemført en rekord sammenkædning undersøgelse med 594 gastrisk kræfttilfælde [16]. RR af mavekræft i eksponeringskategori højeste til SSRI (mere end 1.460 dage) var 1,16 (95% CI = 0,49-2,76). Men sammenlignet med deres undersøgelse, vores store stikprøve af personer med gastrisk cancer (26289 tilfælde) gjort os i stand til yderligere undergruppe individer foreskrevne ikke-SSRI ind: SNRI, TCA, RIMA, SARI, Nassa, og NDRI. Uanset forskellene mellem racemæssige, etniske og kulturelle grupper, resultaterne fra vores undersøgelse, hvilket var stort set et Han kinesiske befolkning, hænge sammen med resultater med europæiske stikprøver.

Vi observerede, at ud over at have en ikke-elevation af kræftrisiko, var der et mindre fald i den samlede kræftrisiko forbundet med SSRI recept (≧ 28 DDD gruppe og ≧ 84 DDD gruppe), TCA recept (≧ 28 DDD gruppe) og trazodon recept (≧ 168 DDD gruppe). De ovenstående resultater skal dog fortolkes med forsigtighed, da prøvestørrelserne var relativt lille (dvs. trazodon). Desuden fandt vi ikke en “dosis-respons kurven” for så vidt som større eksponering, som udtrykt ved større antidepressiv kumulativ dosering, var ikke forbundet med nedsat risiko. Ledige prækliniske undersøgelser giver bevis direkte i overensstemmelse med den hypotese, at SSRI, SNRI og TCA kan have mave-beskyttende virkninger [4-8]. De foregående gastro-beskyttende virkninger, dog skal tages i en klinisk sammenhæng som replikativ beviser indikerer også, at SSRI eksponering er forbundet med øget øvre gastrointestinal blødning [10, 12]. Desuden blev sammenhængen mellem SSRI recept og øvre gastrointestinal blødning, som differentieret rammer ældre befolkningsgrupper, der samtidig får medicin, der er kendt for at påvirke chemostatis absorberet efter forholdsvis kort tids udsættelse for antidepressiva (dvs. 7 dage) [13].

I vores aktuelle analyse vi yderligere subgrouped prøven ifølge mavesår historie. Vi kunne ikke finde nogen sammenhæng mellem SSRI, TCA, SNRI og en historie af peptisk mavesår sygdom og mavekræft.

Begrænsninger og styrker

Der er flere metodologiske begrænsninger, der påvirker slutninger og fortolkninger, der kan drages fra vores data. For eksempel blev flere forstyrrende faktorer såsom livsstil, kost, erhverv og rygning ikke erhvervet i vores database. For det andet, kan ved hjælp af apotek poster repræsenterer udlevering af data overvurdere antidepressiva kumulative doser, fordi narkotika vedhæftning ikke kunne bestemmes. For det tredje, vi særskilt analyseret mavens kræft risici for forskellige antidepressiva klasser, og den relativt lille procentdel af SNRI, Nassa og NDRI brug kan svække styrken af ​​statistikker i disse tre klasser.

Styrker af vores data er, at vores resultater er udvundet fra en population-baserede nested case-kontrol design og sociodemografiske data, diagnostiske koder, medicinske procedurer og medicinske recept data blev udtrukket fra NHIRD. Muligheden for tilbagekaldelse og selektionsbias blev reduceret via denne metode. Uanset den store stikprøvestørrelse sammen med kravet om, at medicinsk diagnose etableret af en læge, brugen af ​​ICD-9-CM formindsker huske fordomme. En anden styrke af vores undersøgelse var, at vi var i stand til at se på den tidsmæssige sammenhæng mellem antidepressiv eksponering og gastrisk kræft, hvilket giver en antydning, men bestemt ikke bekræftelse, kausalitet, hvis det eksisterede.

Konklusion

sammenfattende vores undersøgelse viser, at der ikke var nogen sammenhæng mellem risiko for mavekræft og ordination af antidepressiv medicin. Vores resultater er yderst klinisk relevant omfang, at i nogle dele af verden, er antidepressiv recept stigende med flere voksne modtager antidepressiva i længere tid. Vi mener, at der ikke foreligger en sammenhæng mellem antidepressiv recept og mavekræft giver tillid til, at meget alvorlige gastrisk patologi ikke ville forventes med eksponering antidepressiv længere sigt.