PLoS ONE: Kompleks Segregation Analyse af Stamtavler fra Gilda Radner Familiær kræft i æggestokkene Registry afslører Beviser for Mendelsk Dominant Inheritance

Abstrakt

Baggrund

Familiær komponent skønnes at tegne sig for omkring 10% af livmoderhalskræft. Dog forbliver arvegang af kræft i æggestokkene dårligt forstået. Målet med denne undersøgelse var at undersøge arv model, der passer bedst til den observerede transmission mønster af kræft i æggestokkene blandt 7669 medlemmer af 1919 stamtavler konstateret gennem probander fra Gilda Radner Familiær kræft i æggestokkene Registry ved Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, New York.

Metode /vigtigste resultater

Brug af statistisk analyse for genetisk epidemiologi program, vi udført kompleks adskillelse analyser af kræft i æggestokkene hengivenhed status ved montering forskellige genetiske hypotese-baserede regressive multivariate logistiske modeller. Vi evaluerede sandsynligheden for sporadisk, større gen, miljø, generelt, og seks typer af mendelske modeller. Under hvert hypotese model, vi skønnede også modtageligheden allel frekvens, transmission sandsynligheder for modtagelighed allelen, baseline modtagelighed og skøn over familiær forening. Sammenligninger mellem modellerne blev udført under anvendelse af enten maksimal likelihood ratio test i tilfælde af hierarkiske modeller, eller Akaike information kriterium for ikke-indlejrede modeller. Når vurderes i forhold sporadisk model uden familiær forening, kunne modellen med både forældre-afkom og sib-SIB resterende forening ikke afvises. Ligeledes Mendelsk dominerende model, der omfattede familiær resterende forening forudsat den bedst passende for arv af kræft i æggestokkene. Den anslåede sygdom allel frekvens i den dominerende model var 0,21.

Konklusioner /Betydning

Denne rapport giver støtte til en genetisk rolle i modtagelighed for kræft i æggestokkene med en større autosomal dominerende bestanddel. Denne model udelukker ikke muligheden for polygenisk arv af kombinerede effekter af flere lav penetrans modtagelighed alleler segregerende overvejende

Citation:. Tayo BO, DiCioccio RA, Liang Y, Trevisan M, Cooper RS, Lele S, et al . (2009) Kompleks Adskillelse Analyse af Stamtavler fra Gilda Radner Familiær kræft i æggestokkene Registry afslører Beviser for Mendelsk dominant arvegang. PLoS ONE 4 (6): e5939. doi: 10,1371 /journal.pone.0005939

Redaktør: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, USA

Modtaget: Marts 9, 2009; Accepteret: 19 maj 2009; Udgivet: 17 juni 2009

Copyright: © 2009 Tayo et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne forskning blev støttet dels af NCI Cancer center Support Grant til Roswell Park Cancer Institute (CA016156); Cancer Research Institute Kræft i æggestokkene arbejdsgruppe Grant (KO); og Hilton-Ludwig Cancer Metastase Initiativ fra Ludwig Institute for Cancer Research (KO). Nogle af resultaterne af dette papir blev opnået ved hjælp af softwarepakken S.A.G.E., som understøttes af en USA Public Health Service Resource Grant (RR03655) fra National Center for Research Resources. De finansieringskilder havde ingen rolle i undersøgelsen design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Indledning

Etablerede genetiske risikofaktorer for epitelial ovariecancer (EOC) omfatter tilstedeværelsen af ​​en nedarvet mutation i et af de fire ovarian cancer modtagelighed gener, BRCA1, BRCA2, MSH2 eller MLH1 [1] – [6]. Men ikke alle familier med en historie af kræft i æggestokkene vil være bærere af en hvilken som helst af disse gener, og i disse mutation-positive familier i gennemsnit vil kun halvdelen af ​​udsatte kvinder være bærere. I et forsøg på at forstå betydningen af ​​genetiske faktorer i ætiologien af ​​ovariecancer, har flere undersøgelser blevet udført i forskellige humane populationer [1], [5], [7] – [18]. Disse undersøgelser varierede fra genetiske epidemiologiske og segregation analyser [8], [14], der undersøger mutationer i specifikke gener ved molekylær genetik [10], [11], [13], [17], til at risikere og overlevelse [5] analyser, [12], [18] blandt familier og stamtavler med berørte slægtninge. På trods af disse undersøgelser, er den tilstand af arv af følsomhed over for kræft i æggestokkene ikke helt forstået. I en nylig undersøgelse, blev medlemmer af 283 epitelial æggestokkene familier kræft fra Det Forenede Kongerige (UK) og USA (US) screenet for kodende sekvens ændringer og store genomiske forandringer (omrokeringer og sletninger) i BRCA1 og BRCA2 [19] . Af de skadelige mutationer identificeret i familierne, blev 37% og 9% findes i BRCA1 og BRCA2 generne henholdsvis. Desuden screening for MSH2 og MLH1 mutationer i 77 tilfælde af familiær ovariecancer, som tidligere er testet negativt for BRCA1 og BRCA2 mutationer, afslørede 2 tilfælde med MSH2 mutationer og ingen med en MLH1 mutation [20]. Mens disse resultater viser, at BRCA1, BRCA2 og MSH2 er vigtige modtagelighed gener for kræft i æggestokkene, er det også klart, at andre modtagelighed gen (er) kan eksistere.

Adskillelse analyse er ofte udgangspunktet for familie-baserede genetiske undersøgelser af komplekse humane sygdomme [21]. Det hjælper til at vurdere de mulige genetiske form for adskillelse af sygdom ved overvejelse af relevante hypotese-baserede matematiske modeller. En fordel ved adskillelse analyse er, at det ikke absolut nødvendigt, tilgængeligheden af ​​genetiske markører på undersøgelsens deltagere. Resultaterne fra adskillelse analyser bruges ofte til at formulere skræddersyede forskning hypoteser om sygdommen, der undersøges, og /eller at beslutte, hvilken type af undersøgende indsats på sygdommen. Denne undersøgelse blev derfor udført for at vurdere typer af familiær afhængighed i kræft i æggestokkene, for at undersøge mulige beviser for overførsel af store gen (er) for kræft i æggestokkene; og at bestemme den bedste form for transmission for sådanne store gen (er) på vores data på 1919 stamtavler fra Gilda Radner Familiær kræft i æggestokkene Registry (GRFOCR). Denne undersøgelse havde til formål at levere data om karakteren af ​​den genetiske rolle i den tilsyneladende familiære mønster af ovariecancer modtagelighed i dette studie population.

Resultater

Karakteristik af GRFOCR medlemmer

tabel 1 viser fordelingen af ​​forholdet typer og samlede antal forsøgspersoner der indgår i denne undersøgelse. Af de 7669 samlede antal individer i dataene, 6213 var kvinder og 1456 mænd. Af de 6213 kvinder, blev 3802 påvirket og 2253 upåvirket mens hengivenhed status for 158 kvinder var ukendt. Personer med ukendt hengivenhed status blev tilbageholdt i de data, til at etablere relationer i stamtavler, men blev ikke brugt i analysen, fordi deres fænotype værdier blev sat til mangler. Samlet set er de data, der består af 15336 forældre-afkom par, 4825 forskellige søskendepar fordelt søster-søster (n = 2900), søster-bror n = 1543), broder-broder (n = 382), og halvdelen sib (n = 8) parvis (tabel 1). I anden og tredje grads slægtning kategorier, der var 9742 grandparental, 2709 avuncular og 4 fætter par. Antallet af generationer pr stamtavle varierer fra 2 til 5 generationer (figur 1), som synes at tage højde for det store udvalg af antal kernefamilier pr stamtavle og fordelingen af ​​arv vektor bits ses i data (figur 2). Blandt forholdet par, der var 1062 forældre /afkom, 935 søster /søster, 2 halv SIB, 161 grandparental og 272 avuncular overensstemmende for kræft i æggestokkene (tabel 2). Vejviser

BRCA1 blev BRCA2, MSH2, og MLH1 mutation status for en delmængde af GRFOCR medlemmer for nylig rapporteret [19], [22]. I 137 GRFOCR familier, hyppigheden af ​​BRCA1 og BRCA2 mutationer var 39%. I 77 af disse familier er negative for en BRCA1 eller BRCA2 mutation, hyppigheden af ​​MSH2 eller MLH1 mutation var 2,6% og 0%, hhv. Disse resultater bekræfter, BRCA1, BRCA2, MSH2 og MLH1 mutationer ikke fuldt ud højde for familiær disposition til kræft i æggestokkene.

Adskillelse analyser viser evidens for familiær transmission af en større gen i EOC

parameterestimater og test statistikker fra de komplekse adskillelse analyser er vist i tabel 3. Alle analyser blev begrænset til kvinder ved at indstille penetrans (sandsynligheden for, at en person vil blive berørt) for mænd lig med nul. For at tage højde for tilstedeværelsen af ​​andre cancertyper af interesse, vi indarbejdet i vores modeller ekstra kovarianteffekter, men fordi der var kun et par personer med sådanne andre typer af kræft, optagelse eller udelukkelse af kovariat havde ingen virkning på modellerne (data ikke vist). Denne kovariat blev efterfølgende faldet fra alle analyser rapporteret i denne undersøgelse

For at bestemme støtte til familiær eller residual forening i dataene, for det første vi sammenlignet tre sporadiske modeller, der hver især har forskellige typer af familiær forening -. Forælder -offspring, søskende eller begge forældre-afkom og søskende. Modellen med både forældre-afkom og søskende resterende forening monteret data bedre end nogen af ​​de andre to (resultater ikke vist). For det andet, vi derefter sammenlignet en sporadisk model uden residual forening parameter (model 1) med den sporadiske model, der omfattede både afkom og søskende resterende forening (model 2). Modellen med familiær tilknytning monteret betydeligt data bedre end den uden (Model 2 vs. 1,), og derved yde støtte for eksistensen af ​​familiær forening i de data og begrundelse for estimering af familiær sammenslutning parametre i de efterfølgende modeller.

Dernæst testede vi hypotesen om ingen større gen ved at sammenligne den sporadiske model 2 (sporadisk med FA) med den generelle eller fuld model (model 12). Den sporadiske model blev kraftigt afvist (), hvilket giver støtte for eksistensen af ​​en større gen. Hypotesen om en større gen kun blev testet ved at sammenligne model 3 og model 12. Igen hypotesen om en større gen kun blev afvist (). Til undersøgelse mulig overførsel af den større genet, blev hypotesen om “ingen typespecifik transmission” vurderes ved at sammenligne den miljømæssige model (model 10), hvori transmissionsparametre er begrænset lig allel frekvens, med den generelle model (model 12) i som transmission og allel frekvens parametre blev estimeret. Denne hypotese af ingen type-specifik transmission blev også afvist (Model 10 vs. 12:). Afvisningen af ​​den miljømæssige model er en indikation for overførsel af store gen typespecifikke.

At etablere beviserne for adskillelse af større gen (er), skal hypotesen om Mendelsk transmission ikke afvises ud over afvisning af begge hypoteser om “ingen større effekt” og “ingen overførsel af større effekt” [23], [24]. Da de to sidste kriterier er opfyldt, blev hypotesen om “Mendelsk transmission” derfor testet ved at sammenligne alle de forskellige typer af mendelske modeller (modeller 4-9) med den generelle model. Den dominerende Mendelsk model (model 5) kunne ikke afvises (), hvilket giver dokumentation for overførsel af store gen med en modtagelighed allel frekvens på 0,21.

EOC segregerer i et Mendelsk dominerende mode

for yderligere at bestemme, om transmissions- sandsynligheder for de store gen i data i overensstemmelse med Mendelsk tilstand, vi sammenlignede model, hvor kun det blev anslået (model 11) med Mendelsk dominerende model. De Akaike Information Criterion (AIC) værdier indikerer, at den dominerende model er en bedre pasform model (Model 5 (AIC = 5627,23) vs. Model 11 (AIC = 5760,38)). Fordi BRCA1, BRCA2, MSH2, og MLH1 mutationer vides at være forbundet med forhøjet risiko for ovariecancer og transmitteres i en autosomal dominant måde, vi undersøgt, om den observerede beviser for dominant nedarvning var drevet af en enkelt eller flere loci. Brug af dominerende Mendel model, vi monteret flere polygene blandede modeller med en parameter for varierende antal loci. Den AIC værdi for den dominerende Mendelske modellen under forudsætning af tre polygenisk loci var den mindste (6413,02) i forhold til de andre modeller under forudsætning to (AIC = 6441,18) eller fire (AIC = 6424,61) polygen loci. Det er derfor ikke usandsynligt, at den observerede tilstand består af polygenisk arv af kombinerede effekter af flere lav penetrans modtagelighed alleler segregerende dominant. Resultaterne af denne undersøgelse giver således beviser for genetisk rolle i ætiologien af ​​ovariecancer ved at vise støtte til Mendelsk dominerende form for adskillelse af følsomhed over for epitelovariecancer.

Diskussion

Vi præsenterer her resultater fra komplekse segregation analyse af ovariecancer modtagelighed. Vi analyserede 1919 stamtavler afledt af Gilda Radner Familiær kræft i æggestokkene Registry (tidligere benævnt Familiær kræft i æggestokkene Registry) ved Roswell Park Cancer Institute (RPCI), Buffalo, New York, USA. Hver stamtavle blev konstateret gennem påvirket proband og på grund af de inklusionskriterier diskuteret i detaljer under de materialer og metoder ovenfor, vores prøve var lidt mere beriget med de ramte personer muligvis mere end det ville have været set i uselekterede prøver. I denne undersøgelse har vi begrænset analyse til kvindelige stamtavle medlemmer siden ovariecancer ikke forekommer hos mænd. For at opnå dette restriktiv analyse, vi behandlede alle mænd som upåvirket og derefter indstille penetrans for modtagelighed for kræft i æggestokkene som nul for mænd. For at vurdere hypotesen om ingen familiær association sammenlignede vi sandsynligheden for sporadisk model uden familiær komponenter med den, hvori parametre for både forældre-afkom og søskende-SIB blev estimeret. Da analyserne var begrænset til kun hunner, er forældre-afkom og sib-søskendepar parametre tolkes som mor-datter og søster-søster, hhv. Modellen med familiær sammenslutning parametre forudsat bedre pasform end det er modpart, der ikke omfatter familiær foreningens komponenter. Jo bedre montering af modellen således fremlagt dokumentation for familiær forening i modtagelighed for kræft i æggestokkene

Vi undersøgte også arvegang af ovariecancer modtagelighed.; om det var sporadisk, miljømæssige eller Mendelsk. Selvom den observerede sammenlægning af hengivenhed status i datapunkterne til familiær forening og er i overensstemmelse med en arv basis, havde vi til at evaluere alle relevante mulige genetiske modeller til at fastslå den mest sandsynlige form for arv. Vi skønnede sygdommen allel frekvens sammen med følsomhed og transmission parametre afhængigt af specifik antagelse til modellerne. Fordi alle de hypotesen-baserede modeller var hierarkisk i omgivelser, da de blev indlejret i den mest almindelige model, vi bygger vores statistiske slutninger på likelihood ratio test. Vores data viser, at (i) sporadisk model for adskillelse af en større gen med familiær tilknytning må afvises i forhold til den generelle med familiær komponent (ii) hypotesen om Mendelsk transmission må accepteres til fordel for almindelig transmission, og (iii ) hypotesen om ingen transmission af en større gen forkastes i forhold til den generelle transmission. Vi viste, at både sporadiske og miljømæssige (ingen transmission model) blev afvist med p-værdier meget mindre end 0,001, medens autosomal dominant Mendelsk model ikke kunne afvises mod den mest generelle model (tabel 3).

i en tidligere undersøgelse, segregation analyse af familier ovariecancer 112 høj risiko fandt, at BRCA1 /2 mutationer kun tegnede sig for omkring halvdelen af ​​familiær ovariecancer (5). Der var imidlertid lille tegn på, at andre store high-penetrans ovariekræft modtagelighed gener forklare den resterende familiær ovariecancer [5]. Selv ikke-BRCA1 /2 risiko for æggestokkene og brystkræft kan overføres ved forskellige tilstande, en adskillelse analyse af 858 familier af tidlig debut af brystkræft rapporteret en resterende dominant nedarvet risiko for brystkræft udover den risiko, der stammer fra mutationer i BRCA1 /2. [25]. I GRFOCR, BRCA1 /2 mutationer blev fundet i 39% af 137 familier testede og MSH2 mutationer blev fundet i 2,6% af 77 familier testede [19]. Det begrænsede antal familier testede udelukket undersøger mulig påvirkning af BRCA1 /2 mutationer på den observerede dominerende Mendel form for adskillelse af kræft i æggestokkene i den aktuelle undersøgelse af 1919 GRFOCR familier. På trods af denne begrænsning, de undersøgelser, der bruger GRFOCR tilvejebringe dokumentation til støtte en dominerende form for adskillelse af følsomhed over for kræft i æggestokkene og muligheden for æggestokkene kræft modtagelighed gener udover BRCA1, BRCA2 og MSH2.

Materialer og Metoder

Etik Statement

Gilda Radner familiær kræft i æggestokkene Registry: Familie og Medicinsk Historie og bioprøven Resource (CIC 95-27) protokol er blevet revideret og godkendt Roswell Park Cancer Institute IRB Board

undersøgelse fag og karakteristika af familiemedlemmer.

undersøgelse emner til denne undersøgelse blev afledt af Gilda Radner familiær kræft i æggestokkene Registry (tidligere benævnt familiær kræft i æggestokkene Registry). Den Gilda Radner Familiær kræft i æggestokkene Registry (GRFOCR) er en selvstændig henvist Registry af familier med to eller flere æggestokkene kræfttilfælde i blodsbeslægtede. Det blev oprettet i 1981 ved Roswell Park Cancer Institute af Dr. M. Steven Piver at studere forekomsten af ​​familiær ovariecancer [26] – [29]. Den primære funktion af registreringsdatabasen er at modtage familie kræft oplysninger frivilligt bidraget hele USA ved æggestokkene kræftpatienter med henvisning og berørte læger, berørte kvinder, og patienterne i Roswell Park Cancer Institute (RPCI) Gynækologisk onkologi afdeling. Målene for Registry omfatter (i) at opnå detaljeret historier fra personer, der er tilsyneladende fra familier med to eller flere tilfælde af kræft i æggestokkene eller et syndrom muligvis relateret til kræft i æggestokkene; (Ii) dokumentere gennem medicinske journaler og gennem patolog gennemgang af væv i forekomsten af ​​kræft; (Iii) indsamling, behandling og opbevaring af biologiske prøver, når det er muligt, fra Registry deltagere; og (iv) at de oplysninger og biologiske prøver til rådighed for forskning under Institutional Review Board godkendte forskningsprotokoller.

Rekruttering af forsøgspersoner.

Registry deltagere rekrutteres gennem probander eller indeks personer, der opfylder mindst et af følgende kriterier: (i) familiehistorie med to eller flere tilfælde af kræft i æggestokkene; (Ii) familiehistorie med et tilfælde af kræft i æggestokkene og to tilfælde af kræft på noget andet websted; (Iii) familiehistorie med mindst én kvindelig med to eller flere primære tumorer med en af ​​primærfarver bliver ovariecancer; (Iv) familiehistorie med to eller flere tilfælde af kræft med mindst ét ​​tilfælde er kræft i æggestokkene, og det andet kræft anses for at være af tidlig debut (≤45 år). Ud over at opfylde mindst et af de foregående kriterier, er hver deltager bedt om at underskrive en samtykkeerklæring. Personer ude af stand til at give samtykke som følge af psykiske, intellektuelle eller kognitive underskud er udelukket, men sådan kunne vises i registreringsdatabasen gennem indsamling af slægtshistoriske data, men uden opkrævning af bio-prøver fra dem. Emner til denne undersøgelse bestod af 7669 voksne medlemmer fra 1919 forskellige stamtavler fra GRFOCR. Familierne indgår i den foreliggende undersøgelse består af 1412 familier konstateret at have to eller flere tilfælde af ovariecancer; 17 familier med ét tilfælde af kræft i æggestokkene og to tilfælde af kræft på andre sites; og 490 familier i kategorien af ​​dem, der har mindst én hun med mere end en primær tumorer med en af ​​primærfarver er ovariecancer eller har mere end et tilfælde af cancer med mindst ét ​​tilfælde er ovariecancer, og den anden cancer betragtes som af tidlig debut.

Dataindsamling.

data indsamles via Family History Forms udfyldt af fag. Desuden fag giver tilladelse til at frigive journaler og arkivering væv (hvor muligt). Både den udfyldte Family History Form og hentede medicinske journaler gennemgås for at fastslå støtteberettigelsen, før fag indgået registreringsdatabasen. Oplysninger, der indsamles om personer, der ikke opfylder inklusionskriterier på tidspunktet for indsamlingen er ikke trådt i registreringsdatabasen, og er enten ødelagt, placeret i en inaktiv låst fil, eller returneres til de personer efter anmodning. Efter formelle indtræden i registreringsdatabasen, er de personer, forsynet med en epidemiologisk undersøgelse formular til indsamling af detaljerede epidemiologiske data og en bloddonation formular til bioprøven samling. Tilladelse til at invitere pårørende også anmodet Registry deltagere og introduktionsbrev sendt til slægtninge, for hvem der har fået tilladelse til at invitere. Inviterede pårørende, der accepterer at deltage, også bedt om at underskrive en samtykkeerklæring, hvorefter de bliver bedt om at udfylde frivilligt alle nødvendige data og bioprøven indsamling former.

Konstruktion af stamtavler.

På baggrund af oplysninger indsamlet gennem Family History Form, vi etableret familie og stamtavle forholdet hvert emne. Stamtavler anvendt i denne undersøgelse blev bygget fra pårørende konstateret gennem probander bruger edb-kode skrevet og gennemført i SAS [30] som makroer og de resulterende etablerede stamtavle relationer blev kontrolleret og korrigeret for eventuelle fejl ved hjælp MADELINE [31] softwarepakke. Blev om nødvendigt dummy individer tilsat til familier med henblik på at forbinde slægtninge inden stamtavler, og den hengivenhed status for sådanne dummy individer blev sat til mangler og således blev de ikke anvendes i analyserne. I alt 7669 reelle stamtavler medlemmer og 6647 forbinder dummy personer blev inkluderet i denne undersøgelse.

Statistisk analyse.

I den foreliggende undersøgelse, anvendte data indeholdt oplysninger om (i) køn, (ii ) kræft i æggestokkene hengivenhed status defineret som berørte, upåvirket eller ukendt; (Iii) oplysninger om hengivenhed status for anden cancer websted såsom bryst, bugspytkirtel og livmoder /endometrium, også defineret som påvirkes, upåvirket eller ukendt; og (iv) familie /stamtavle relationer. Vurdering af de fordelinger af forholdet typer og æggestokkræft hengivenhed status blandt forholdet par blev udført ved hjælp af statistisk analyse for genetisk epidemiologi (SAGE) program PEDINFO version 5.2 [32]. Selvom analyser blev tvunget til kvindelige stamtavle medlemmer, mandlige slægtninge skulle indgå med henblik på at definere stamtavle relationer.

For at tage højde for probanden konstatering, konstatering korrektion blev anvendt i alle segregering analyser ved condition hver stamtavle s sandsynlighed på hengivenhed status probanden.

segregation Analysis.

for at udforske tilstanden af ​​familiær transmission af følsomhed over for kræft i æggestokkene, vi udførte kompleks adskillelse analyse ved hjælp af den maksimale sandsynlighed metode til at estimere parametrene i hver af hypotesen-baserede matematiske modeller undersøgt. Da tilstedeværelsen af ​​en BRCA1 eller BRCA2 mutation status udelukker ikke tilstedeværelsen af ​​yderligere modtagelighed gen (er), der kunne bidrage til sygdom penetrans blev mutation positive patienter derfor ikke udelukket fra denne analyse. Det SEGREG program SAGE version 5.2 [32] under Linux operativsystem blev brugt til at passe hver model. For hver model, antog vi, at tilstedeværelsen (eller fraværet) af det formodede sygdom allel påvirker modtagelighed for kræft i æggestokkene, og derefter anvendt den regressive multivariat logistisk model for binær træk som beskrevet af Karunaratne og Elston [33]. Denne fremgangsmåde gjorde det muligt at omfatte ledige kovarianter af interesse i de monterede modeller. De indbyggede modeller antaget, at, betinget af fænotype og den vigtigste type af enhver person, der tilhører to kernefamilier de sandsynligheder for disse to kernefamilier er uafhængige. Derfor er den marginale sandsynlighed (eller modtagelighed) at enhver stamtavle element har en særlig fænotype er den samme for alle medlemmer, som har de samme værdier for eventuelle kovariater i modellen. Denne modtagelighed givet ved den kumulative logistisk funktion aswhere

y

Jeg

er hengivenhed status fænotype

i’te

individ;

θ

(i)

er logit af modtagelighed for

i’te

individ, som er defineret aswhere

β

er baseline parameter;

g

er den latente genetiske “type” [34] eller “ousiotype” [35]; og

X

er kovariat vektor. Under en større locus model med to alleler, A og B, hvor A er den følsomhed allel, de tre typer svarer til genotype g = AA, AB eller BB indberettes efter Mendelsk tilstand. De tilsvarende baseline parametre for modtagelighed er så transmissionsparametre repræsenteret i hver model er de betingede sandsynligheder, at en forælder til en given genotype transmitterer modtagelighed allel A til afkommet [36], [37]. De transmissionsparametre og allelen frekvens parameter, for modtagelighed allelen er estimeret ved siden af ​​de tre baseline parametre for modtagelighed i hver model afhænger af de angivne antagelse. For eksempel, under antagelse af Mendelsk nedarvning, er transmissionsparametre begrænset til. Følgende sporadiske, miljømæssige og genetiske modeller blev behandlet i vurderingen type familiær forening og eventuel dokumentation for overførsel af stor effekt.

Sporadisk eller ingen større gen model. I denne model, både familiær forening (FA) (dvs. far-mor (FM), mor-afkom (MD), far-afkom (FO) eller søskende (SS)), og transmission af store gen (MG) (dvs.) er ikke antaget. Der er kun én baseline parameter (dvs.), der tolkes som den naturlige logaritme af odds for modtagelighed versus ikke-modtagelighed for kræft i æggestokkene i mangel af andre faktorer.

Sporadisk model med familiær tilknytning. Denne model omfatter estimering af parametre for familiær forening (forældre-afkom (PO) og søskende) i mangel af transmission af en større gen. Tre forskellige modeller – først med kun forældre-afkom parameter sekunder med kun søskende parameter, og tredje med både forældre-afkom og søskende parametre, blev monteret

Større gen uden familiær forening model.. Denne model forudsætter overførsel af en større gen, men ingen familiær foreningen. Her modtageligheden allel frekvens estimeres mens transmissionsparametrene er begrænset til den Mendelsk tilstand.

Mendelsk co-dominant model med familiær association. Dette forudsætter transmission af en større gen og familiær forening. I denne og alle testede i denne undersøgelse mendelske modeller blev transmissionsparametre begrænset til Mendelsk mode som. Den allel frekvens, familiær eller residuale foreninger, og baseline modtagelighed, blev anslået i denne og de andre mendelske modeller testes.

Mendelsk dominerende model, som er magen til co-dominant model ovenfor, bortset fra at baseline modtagelighed parametre for genotyper AA og AB er begrænset lig som

Mendelsk recessiv model, hvor baseline modtagelighed parametre for genotyper AB og BB er begrænset lig hinanden som

Mendelsk additiv model, hvor baseline modtagelighed parameter for genotype AB er begrænset at være mellemprodukt dem af AA og BB som.

Mendelsk faldende model omfatter antagelsen om faldende modtagelighed med de maksimale og minimale modtagelighed parametre begrænsede til genotyper AA og BB, henholdsvis som.

Mendelsk stigende model er den omvendte af ovenstående faldende model med de grundlæggende modtagelighed parametre hæmmet som

Environmental model, hvor ingen transmission af følsomhed allel forudsættes. Dette er en ikke-Mendel transmission model, hvor alle transmissioner sandsynligheder sættes lig med den allel frekvens som men alle tre modtagelighed parametre estimeres. Denne model forudsætter, at den observerede familiær forening og adskillelse er både skyldes udelukkende til ikke-overførbare miljøeffekter og ikke nogen større gen.

Tau AB gratis model, hvor parametre transmission for genotyper AA og BB er begrænset til 1 og 0, hvorimod parameter for AB anslås inden 0-1 interval som.

Generelt ikke-Mendelsk model, hvor alle parametre estimeres. Som følge heraf er alle andre modeller indlejret i almindelighed eller fuld model og dermed den generelle model anvendes som udgangspunkt for at sammenligne alle andre modeller i denne undersøgelse.

I ovenstående modeller 3 til 11 hvor antages større gen, vi også forudsat, genotypefrekvenserne er i Hardy-Weinberg proportioner (dvs.). Også, fordi konstatering var gennem probander, vi korrigeret for konstatering skævhed i hver model ved konditionering sandsynligheden for hver stamtavle på hengivenhed status probanden.

For at teste forskellige hypoteser repræsenteret af modellerne, vi brugte likelihood ratio test (LRT). Da modellerne er hierarkisk, testede vi hver submodel mod den generelle model ved hjælp teststørrelsen beregnes som minus to gange forskellen mellem den naturlige logaritme sandsynligheden for den generelle model og af den specifikke submodel. Denne statistik er asymptotisk distribueres som chi i anden-fordeling med frihedsgrader svarende til forskellen i antallet af parametre estimeret i begge modeller. Ved hjælp af denne test, en betydelig chi-square viser, at den testede submodel kan afvises på det givne alpha-niveau, hvilket betyder, at hypotese modellen ikke passer til dataene. Til sammenligning af ikke-indlejrede modeller som sporadiske modeller eller mendelske modeller, vi brugte Akaike Information Criterion (AIC) værdier [38] for at vælge den mest sparsommelige model for data. Den AIC for enhver model er defineret som [-2ln (L) 2 (antal parametre estimeret i modellen)]. Modellen med den mindste AIC vurderes bedst-montering model for data.