PLoS ONE: vurdering af den potentielle diagnostiske værdi af serum p53 antistof for Cancer: En metaanalyse

Abstrakt

Baggrund

Mutant p53 protein overekspression er blevet rapporteret at inducere serum antistoffer mod p53. Vi vurderede den diagnostiske præcision af serum p53 (s-p53) antistoffer til diagnostik af kræftpatienter og sammenlignet de positive satser for s-p53 antistof i forskellige typer af kræft.

Metoder

Vi systematisk søgt PubMed og Embase, gennem 31. maj blev 2012. undersøgelser vurderet for kvalitet ved hjælp QUADAS (kvalitetsvurdering af studier af diagnostisk nøjagtighed). Den positive sandsynlighed ratio (PLR) og negative sandsynlighed ratio (NLR) blev samlet separat og sammenlignet med de samlede nøjagtighed foranstaltninger ved hjælp af diagnostiske odds ratio (Dors) og område under kurven (AUC). Meta regression og undergruppe analyser blev udført, og heterogenitet og publikationsbias blev vurderet.

Resultater

Af 1089 studier oprindeligt identificeret, 100 støtteberettigede studier med 23 forskellige typer af tumor mødte inklusionskriterierne for meta-analyse (sager = 15.953, kontroller = 8694). Men vi kunne foretage uafhængige metaanalyse på kun 13 af 36 typer af tumorer. Ca. 56% (56/100) af de inkluderede studier var af høj kvalitet (QUADAS score≥8). De sammenfattende skøn for kvantitativ analyse af serum p53 antistof i diagnosticering af kræft var: PLR 5,75 (95% CI: 4,60-7,19), NLR 0,81 (95% CI: 0,79-0,83) og DOR 7,56 (95% CI: 6.02- 9.50). Men for de 13 typer af kræft, som meta-analyse blev udført, intervallerne for PLR (2,33-11,05), NLR (0,74-0,97), DOR (2,86-13,80), AUC (0,29-0,81), og positiv kurs (4,47% -28,36%) indikerede signifikant heterogenitet. Vi fandt, at bryst, kolorektal, esophageal, mave, lever, lymfom, lunge- og ovariecancer havde forholdsvis rimelig diagnostisk nøjagtighed. De resterende resultater af de fem typer af kræft foreslog at s-p53 antistof havde begrænset værdi.

Konklusioner

Den nuværende tyder på, at s-p53 antistof har potentiel diagnostisk værdi for kræft, især for bryst, colorectal, esophageal, mave, lever, lymfom, lunge- og ovariecancer. Resultaterne viste, at s-p53 antistof havde høj korrelation med kræft

Henvisning:. Zhang J, Xu Z, Yu L, Chen M, Li K (2014) vurdering af den potentielle diagnostiske værdi af serum p53 antistof for Kræft: en meta-analyse. PLoS ONE 9 (6): e99255. doi: 10,1371 /journal.pone.0099255

Redaktør: Balraj Mittal, Sanjay Gandhi Medical Institute, Indien

Modtaget: Juni 25, 2013; Accepteret: 13. maj 2014 Udgivet: 9 juni 2014

Copyright: © 2014 Zhang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen finansiering eller støtte til rapporten

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kræft er den næsthyppigste dødsårsag efter hjerte sygdom, der tegner sig for 23% af alle dødsfald [1]. Fra 2007 til 2008, alder-standardiserede cancer dødeligheden faldt 1,5% fra 178,4 (per 100.000) til 175,8 [1] På trods af fald i de kræft dødsfald i høj ressource lande, såsom USA, at antallet af kræft tilfælde og dødsfald forventes at mere end fordoble verdensplan over de næste 20-40 år [2]. I 2030 forventes den at der vil være 26 millioner nye kræfttilfælde og 17 millioner kræftdødsfald om året. Den forventede stigning vil blive drevet i vid udstrækning af vækst og aldrende befolkninger, og lande med lav mellemlange ressource vil blive mest berørt [2]. Endvidere er de tidlige stadier af kræft er sædvanligvis asymptomatiske, og prognosen af ​​denne sygdom er ugunstig på trods af fremskridt i terapier. Kræft har længe været anerkendt som en multi-trins proces, der involverer ikke kun genetiske ændringer, der giver vækst fordel, men også faktorer, der forstyrrer regulering af vækst og differentiering [3]. Det er muligt, at nogle af disse faktorer kunne identificeres ved hjælp af auto-antistoffer, der opstår under tumorigenese. Mutationer i tumorsuppressorgen p53 er de mest almindeligt observerede genetiske abnormiteter i humane cancere [4]. Proteinproduktet af p53-genet er et nukleart phosphoprotein udtrykt i normale celler. I serum fra raske forsøgspersoner, tilstedeværelsen af ​​p53-protein og anti-p53-antistoffer er ekstremt sjældne [5]. Mutationer i dette gen forårsager en akkumulering af ikke-funktionelle proteiner, som følge af øget stabilitet og en længere halveringstid på adskillige timer i forhold til 20 min halveringstid for vildtype p53 [5]. Den akkumulerede protein derefter fungerer som et antigen, med efterfølgende udvikling af antistoffer (anti-p53 antistoffer), som kan påvises ved væv, sloughed celler, blod og andre kropsvæsker [5]. Med udviklingen af ​​molekylær bioteknologi, en yderst specifik autoantistof respons i systemiske autoimmune sygdomme generelt forudsiger den biologiske fænotype af sygdommen, hvilket gør autoantistoffer klinisk værdifuldt og diagnostisk anvendeligt [6]. Selvom de nuværende diagnostiske procedurer (patologiske undersøgelser af resektion prøver) forbedre nøjagtigheden af ​​diagnosen, sådanne procedurer er ofte invasive, ubehagelig, besværligt og dyrt. Derfor er der et stort behov for identifikation af hidtil ukendte ikke-invasive diagnostiske fremgangsmåder til tumordetektion. Et stort antal undersøgelser af den potentielle diagnostiske værdi af serum p53 antistof til en række forskellige cancere er blevet offentliggjort og har rapporteret varierende resultater. Vores mål var at få de bedste skøn over den diagnostiske nøjagtighed af serum p53 (s-p53) antistof til påvisning af kræft, og for at gøre sammenligninger om den diagnostiske værdi af s-p53 antistof i forskellige typer af kræft ved at udføre en systematisk gennemgang og meta-analyse.

Materialer og metoder

Søg strategi og studere udvælgelse

Vi gjorde en systematisk gennemgang af originale artikler, der analyserede den diagnostiske rolle s-p53 antistof hos patienter med kræft, uden sprog begrænsning. Vi identificerede 1090 artikler fra en søgning i PubMed og EMBASE databaser ved hjælp af de søgetermer “neoplasma”, “blod eller serum ‘,’ seropositive eller serum antistof ‘,’ p53 eller TP53 ‘. Ingen grænse starte data blev anvendt. Nærmere oplysninger om søgestrategien er vist i tabel S2 i filen S1. Artikler blev også identificeret ved brug af den relaterede artikler funktion i PubMed, og referencerne til identificerede artikler blev ransaget manuelt.

To korrekturlæsere (J Zhang og ZW Xu) uafhængigt inspiceret titlen og abstract af hvert citat til at identificere disse undersøgelser, der var tilbøjelige til at rapportere den diagnostiske værdi af serum p53 (s-p53) antistof, og derefter opnået den fulde tekst. Uenighed om undersøgelse valg blev løst ved konsensus. Den fulde tekst blev hentet efter artikler, der ikke kunne udelukkes på grundlag af titel og abstrakt at afgøre inklusion. Inklusionskriterier for de primære studier var som følger: (i) deltagere: alle tilfælde skal være diagnosticeret ved patologisk undersøgelse af biopsi prøver, skal serum er blevet indsamlet for anti-p53-analyse, før en behandling, f.eks kemoterapi eller strålebehandling, og kontroller var uden andre kræftformer, (ii) indeks test: studier evaluerede den diagnostiske værdi af s-p53 antistof i kræftpatienter, (iii) Resultat: studier rapporterede de positive værdier af sager og kontroller, og resultaterne af en individuel undersøgelse af diagnostisk nøjagtighed kan sammenfattes i en 2 × 2 tabel, (iv) studiedesign: Ingen begrænsninger blev foretaget med hensyn til at studere design (tværsnit, case-kontrol, kohorte-undersøgelse) eller dataindsamling (potentielle eller retrospektiv) . For at undgå dublerede data, vi identificerede artikler, der omfattede den samme gruppe af patienter ved at gennemgå inter-studie lighed i det land, hvor undersøgelsen blev udført, efterforskere i undersøgelsen, kilde af patienter, rekruttering periode, og inklusionskriterier. Når de samme efterforskere rapporterede resultater opnået på den samme gruppe af patienter i flere publikationer, blev kun den største serie medtaget i analysen.

Vurdering af metodisk kvalitet

To afhængige korrekturlæsere (J Zhang og ZW Xu) brugte 11 artikler af offentliggjorte QUADAS (vurdering kvalitet til studier af diagnostisk nøjagtighed) retningslinjer som et redskab til at vurdere de inkluderede studier, og uenigheder blev løst ved konsensus. De 11 punkter blev anbefalet af Cochrane Collaboration Metoder Group om screening og diagnostiske test [7]. Punkterne fik en score på “1”, hvis elementet score var “ja” og samlede scoringer var 11. Poster inkluderet overdækket patient spektrum, referencestandard, sygdomsprogression bias, verifikation bias, gennemgå bias, klinisk gennemgang bias, inkorporering bias, test udførelse, hævninger undersøgelse, og ubestemte resultater. Den QUADAS Værktøjet præsenteres sammen med retningslinjer for at udføre hver af de poster, der indgår i værktøjet.

Data udvinding og ledelse

Den primære korrekturlæseren (J Zhang) udførte den indledende udtræk af data fra hver valgte undersøgelse ved hjælp af en standardformular. Tilsvarende virker et andet reviewer (Zhiwei Xu) ekstraheret også de data, der skal anvendes i meta-analyse under anvendelse af samme formular. Inter-anmelder uoverensstemmelser blev løst ved diskussion. De følgende egenskaber undersøgelser blev udvundet: (i) grundlæggende oplysninger: leder, studie-id og studere detaljer (første forfatter, udgivelsesår, land af undersøgelsen, tumortype), (ii) undersøgelse berettigelse: baseret på inklusion /udelukkelseskriterier at vurdere igen og at registrere årsagen til de udelukkede studier, (iii) metoder til undersøgelsen egenskaber: deltagernes inklusion /eksklusionskriterier, etnicitet, sygdom stage, histologi stage, standardreferencemålemetoder, type af kontrol, (iv) indeks test: udvinding tid og opbevaringstemperatur af prøven, assay metode, cut-off-værdi, blind (single-blind eller fordoblet-blind), en detaljeret rapport om analysen procedure, (v) resultatet: den positive værdi af tilfældene og kontroller, og andre sammenligning af data (f.eks gennemsnitsalder, kønsfordelingen, rygning, alkohol) mellem cases og kontroller. Vi indspillede data i henhold til de forskellige typer af kræft. Hvis ikke rapporteret data fra nogen af ​​de ovennævnte kategorier i den primære artiklen blev emner behandlet som “ikke rapporteret”. Vi har ikke kontakt forfatterne for yderligere oplysninger.

statistiske analyser

Vi brugte standardmetoder anbefales til meta-analyse af diagnostiske test evalueringer [8]. Statistisk analyse var baseret på de følgende trin. 1) Præsentation af resultaterne af de enkelte undersøgelser. Hver undersøgelse blev præsenteret med baggrundsinformation (udgivelsesår, land, udvælgelse af patienter og metodiske egenskaber). 2) Søgning efter tilstedeværelsen af ​​heterogenitet. Når forskellige undersøgelser havde stort set forskellige resultater, kan dette skyldes enten tilfældige fejl eller heterogenitet skyldes forskelle i kliniske eller metodiske karakteristika af undersøgelserne. En chi-square test blev anvendt til statistisk teste tilstedeværelsen af ​​heterogenitet i forsøgsresultater. 3) Test af tilstedeværelsen af ​​afskårne tærskel effekter. Estimater af diagnostisk nøjagtighed afviger hvis ikke alle studier brugt den samme cut-off point for et positivt testresultat eller for referencestandard. Variation i parametrene for nøjagtighed kan til dels skyldes variation i skæringspunkt. Vi testede for tilstedeværelse af et afskæringspunkt virkning mellem studier ved at beregne Spearman korrelationskoefficienten mellem følsomhed og specificitet alle inkluderede studier. 4) Handel med heterogenitet. 5) Statistisk pooling. Den positive sandsynlighed ratio (PLR), negativ sandsynlighed ratio (NLR) og deres konfidensintervaller 95% (CI) blev beregnet ved hjælp af en tilfældige effekter model baseret på arbejdet af Der Simonian og Laird [9]. Sandsynligheden Forholdet omfatter både følsomhed og specificitet af testen, og giver en direkte skøn over, hvor meget et testresultat vil ændre odds for at have en sygdom [10]. Den offentligt udlån angiver, hvor meget oddsene for stigningen sygdommen, når en test er positiv, og NLR angiver, hvor meget oddsene for faldet sygdommen, når en test er negativ [10]. Likelihood forhold mellem 10 eller 0,1 generere store og ofte afgørende skift fra prætest til posttest sandsynlighed (indikerer høj nøjagtighed) [10]. Ifølge Ærlig og Khan [11], sensitivitet og specificitet anses uhensigtsmæssig for meta-analyser, som de ikke opfører sig selvstændigt, når de er samlet fra forskellige primære undersøgelser for at generere separate gennemsnit. Nøjagtigheden foranstaltning, der anvendes var den diagnostiske odds ratio (DOR) beregnet af Moses ‘konstant lineær model, som angiver ændringen i diagnostisk udførelse af testen under studiet pr stigning i covariant [12]. Den DOR er en enkelt indikator for test nøjagtighed, der kombinerer følsomhed og specificitet data i et enkelt nummer [13]. DOR Værdierne går fra 0 til uendelig, med højere værdier indikerer bedre diskriminerende prøve ydeevne (højere nøjagtighed) [13]. En DOR på 1,0 indikerer, at en test ikke diskriminerer mellem patienter med sygdommen og dem uden det [13]. Sammendrag Receiver Operating karakteristiske kurver blev anvendt til at opsummere samlet efterprøvning ydeevne, og arealet under SROC kurven (AUC) blev beregnet. Den SROC kurve er blevet anbefalet at repræsentere udførelsen af ​​en diagnostisk test, baseret på data fra meta-analyse, og området under SROC kurven (AUC) er ikke kun nyttigt at opsummere kurven, men også ganske robust til heterogenitet [14 ], [15]. En tidligere undersøgelse viste, at for at demonstrere fremragende nøjagtighed bør AUC være i området på 0,97 eller derover [16]. En AUC af 0,93 til 0,96 er meget godt; 0,75 til 0,92 er god. En AUC mindre end 0,75 kan stadig være rimeligt, men testen har indlysende mangler i sin diagnostiske nøjagtighed. Det potentielle problem forbundet med følsomheder og specificiteter af 100% løses ved tilsætning af 0,5 til alle celler i det diagnostiske 2 × 2 tabel [8]. Det betyder, at vi tilføjer 0,5 til hver celle i kun undersøgelser med nul celler.

Vi brugte en chi-squared test til påvisning af statistisk signifikant heterogenitet. Mellem-studie heterogenitet blev vurderet ved hjælp af I

2, i henhold til formlen: I

2 = 100% × (Cochran Q-frihedsgrader) /Cochran Q [17]. For at vurdere cut-off tærskel virkninger, blev forholdet mellem følsomhed og specificitet evalueret ved hjælp af Spearman korrelationskoefficienten r. Mulige kilder til heterogenitet blev undersøgt af meta-regression, som anvendte en generalisering af Littenberg og Moses lineære model vægtet med den inverse af variansen [11]. Også, vi gennemførte undergruppe analyse. For at vurdere den statistiske resultat gyldighed, vi har registreret de sammenfattede resultat af følsomhedsanalyse. Da offentliggørelse bias er af bekymring for meta-analyse af diagnostiske undersøgelser, vi testede for den potentielle tilstedeværelse af denne skævhed ved hjælp tragt plots [18]. Publikationsbias vurderes visuelt ved hjælp af et scatter plot af den inverse af kvadratroden af ​​den effektive stikprøvestørrelse (1 /ESS1 /2) versus den diagnostiske log odds ratio (lnDOR), som bør have en symmetrisk tragt form, når publikationsbias er fraværende [19]. Formel test til offentliggørelse skævhed kan udføres af en regression af lnDOR mod 1 /ESS1 /2, vægtning af ESS [19], med p 0,05 for hældningen koefficienten indikerer betydelig asymmetri. Alle analyser blev foretaget ved hjælp af Meta DISC statistisk software (version 1.4, Ramon y Cajal Hospital, Madrid, Spanien) [20] og Stata SE12.0 software (Stata Corporation)

Resultater

Søg. resultater og studere karakteristika

Abstracts og titler på 1090 primære studier med 23 forskellige typer af kræft blev identificeret til indledende gennemgang ved hjælp af søgestrategier. Efter at have læst titler og abstracts, blev 896 ubeslægtede artikler udelukket, hvilket resulterer i erhvervelsen af ​​257 fuld-tekster om den rolle, s-p53 antistof i diagnosticering af kræft (Figur 1). Af disse publikationer, 66 artikler, herunder en gennemgang og case-rapport, blev udelukket, fordi de gav utilstrækkelige oplysninger. En yderligere 38 blev udelukket, fordi der ikke var nogen kontrol, og 33 studier blev udelukket, fordi de fokuserede på p53-genet og p53 protein, men ikke registrerer s-p53 antistof. Som følge heraf blev der kun 120 publikationer anses for at være berettiget til optagelse i analysen. Imidlertid blev 20 studier med kontroller efterfølgende udelukket, fordi de ikke tillod beregningen af ​​sensitivitet eller specificitet. Endelig de resterende 100 artikler (se reference 1-100 i File S1), baseret på tilfælde med kræft og kontroller uden kræft, var tilgængelige for metaanalyse, og de diagnostiske egenskaber af disse undersøgelser sammen med QUADAS scoringer, er skitseret i tabel S1 (a, b) i filen S1. Disse undersøgelser fulgte flere forskellige egenskaber. Undersøgelserne omfattede blev udført i forskellige lande, 58 af 100 undersøgelser blev foretaget i de vestlige lande, 39 i Asien, en (se reference 69 i File S1) i Brasilien, en (se reference 85 i File S1) i Nigeria, og én ( se reference 91 i File S1) i et multicenter forsøg. Publikationen år af de støtteberettigede studier varierede fra 1987 til 2011. 15 studier valgte konsekutive patienter, tre (se reference 1,77,96 i File S1) valgte tilfældige patienter, og 82 havde ikke indberette relaterede oplysninger. Kun tre studier (se reference 63,73,100 i File S1) var prospektive undersøgelser. 41 studier forudsat TNM stadie og 19 forudsat histologi fase. 54 af de inkluderede studier raske frivillige som en kontrol, 20 undersøgelser omfattede raske frivillige og patienter med benign sygdom som kontroller, 20 studier inkluderet kun godartet sygdomsbekæmpelse, og de resterende 6 (se reference 3,7,10,37,61, 97 i File S1) rapporterede ikke typen af ​​kontrol.

Metodologisk kvalitet af inkluderede studier

kvalitet vurdering baseret på QUADAS retningslinjer blev gennemført på alle 100 studier inkluderet for systematisk gennemgang . Af de 100 støtteberettigede studier, 56 havde en QUADAS score≥8, 21 havde en QUADAS score = 7, 18 havde en QUADAS score = 6, og fem havde en QUADAS score = 5. I alt omfattede undersøgelser (se figur S1 i filen S1), mere end 90% af de inkluderede studier havde høj kvalitet i form af undgået delvis kontrol, undgik differential verifikation, relevante kliniske oplysninger og tilbagetrækninger forklaret. Omkring 75%, 60% og 50% af de 100 undersøgelser havde høj kvalitet i evalueringselementer sammenlignet med ufortolkelige resultater rapporteret (mellemprodukt testresultater, inkorporering undgås, og den acceptable referencestandard, henholdsvis). Ca. 80% af de støtteberettigede undersøgelser var uklare, om indekset testresultater blev blændet (uanset om efterforskerne, der bestemmes indekset testresultater var blind for patienten?). Med hensyn til den repræsentative spektrum, ca, 50% af de inkluderede studier havde lav kvalitet, 40% var af høj kvalitet, og 10% har ikke indberette oplysninger om, hvordan deltagerne blev inkluderet.

Diagnostisk nøjagtighed

I 100 støtteberettigede studier med 23 forskellige typer af kræft, var der 13 typer af kræft, der kunne blive udsat for meta-analyse (tabel 1). Meta-analyse kunne ikke udføres på syv typer af kræft (vulva, hjerne, gestationel trofoblastiske, blødt bindevæv, hud, urethrale, og urogenitale tumorer) fordi hver tumortype havde kun én undersøgelse omfattede. Vi har ikke foretage meta-analyse på de resterende tre (kronisk myeloid leukæmi, nasopharynx, kræft i skjoldbruskkirtlen) typer af kræft, fordi de primære studier ikke fokusere på det indre kræft, men snarere på sorter af kræft, og ikke indberette detaljerede oplysninger om den metodiske kvalitet af studierne. For alle de kræftformer, der indgår i de 100 undersøgelser, den poolede DOR var 7,56 (95% CI: 6,02-9,50), hvilket indikerer, at s-p53 antistof kunne være en nyttig biomarkør for kræftpatient diagnose. Der syntes at være kvalitative beviser for heterogenitet mellem studier (I

2 = 48,9%). Vi analyserede det symmetriske SROC af s-p53 antistof og AUC var 0,67, hvilket indikerer, at S-p53 antistoffer haft rimelig nøjagtighed med hensyn til differentialdiagnose i tilfælde af kræft. Af de 100 støtteberettigede undersøgelser, følsomhed og specificitet varierede fra 2,90% -68,30% og 67.30% -100%, hhv. I den foreliggende undersøgelse, en poolet PLR på 5,75 (95% CI: 4,60-7,19) antyder, at patienter med cancer har omtrent 6 gange højere chance for at være s-p53 antistof-positive sammenlignet med patienter uden cancer. Der var også heterogenitet mellem Plrs, med jeg

2 = 48,90%. Ligeledes fandt vi signifikant heterogenitet for alle de støtteberettigede undersøgelser vedrørende NLR, med jeg

2 = 91,10%. Den poolede negative sandsynlighed forholdet var 0,81 (95% CI: 0,79-0,83), hvilket indikerer, at patienter uden cancer har en 1,25-gange højere chance for at være s-p53 antistof-negativ sammenlignet med patienter med cancer. Derfor være positiv for s-p53 antistof havde mere diagnostisk værdi end at være negativ i klinisk praksis til påvisning af kræft.

For meta-analyse for alle 13 typer af kræft, brugte vi de samme statistiske analysemetoder og indikatorer som ovenfor til 100 berettigede undersøgelser til individuelt at evaluere den diagnostiske nøjagtighed s-p53-antistof til en enkelt cancer. Som vist i tabel 1, de grænser for retten til offentligt udlån, NLR, DOR, AUC, og positiv rate var (2,33-11,05), (0,74-0,97), (2,86 til 13,8), (0,29 til 0,81), (4,47% – 28.36%), henholdsvis. Vi fandt, at bryst, kolorektal, esophageal, mave, lever, lymfom, lunge- og ovariecancer havde en forholdsvis rimelig diagnostisk nøjagtighed. De resterende samlede resultater af de fem typer af kræft foreslog at s-p53 antistof havde begrænset værdi for diagnose, især for oral cancer. Desuden har vi listet de ringede for sensitivitet og specificitet for 13 forskellige typer af kræft (se figur S2-S14 i filen S1).

I vores metaanalyser, der var 38 studier, der omfattede godartet sygdom som en negativ kontrol. Poolet analyse resultaterne af ovennævnte 38 undersøgelser viste lavere diagnostisk nøjagtighed end de puljede resultater af 100 omfattede undersøgelser. Resultaterne af meta-analyse viste en PLR af 3,28 (95% CI: 2,32-4,62), NLR på 0,83 (95% CI: 0,80 til 0,87), DOR på 4,28 (95% CI: 2,93-6,26), og AUC på 0,58. Det viste også, at begrænset udformning af undersøgelsen kunne producere mere objektive resultater, der generelt tendens til at være på randen af ​​egnethed til klinisk praksis. Desuden sammenligningen mellem kræft og tilsvarende godartet sygdom objektivt tilkendegivet, at s-p53 antistof havde potentiale diagnostisk værdi for kræft.

Mulige kilder til heterogenitet

Tærsklen for at kalde et resultat ubestemt kan afvige mellem undersøgelser. Beregning af Spearman justeringskoefficient mellem logit af følsomhed og logit af 1-specificitet s-p53 antistof var 0,322 (P = 0,001), hvilket indikerer at der var en tærskeleffekt, og den positive korrelation havde statistisk signifikans [21]. Meta-regression og undergruppe analyser blev anvendt til at undersøge den overordnede heterogenitet og mulige kilder til heterogenitet, som kan omfatte variation i kvaliteten af ​​metoden i undersøgelserne (QUADAS), assay metode, repræsentation af deltagere (den procentdel af fase I i kræft), negative kontroller, og /eller prøve indsamling gange mellem hver undersøgelse. Meta-regression viste, at de ovenfor nævnte parametre ikke var kilderne til heterogenitet for r-p53-antistof, fordi alle de p-værdierne var større end 0,05. Den RDOR (relative diagnostiske odds ratio) værdi var mere end én om blændende, standard reference, og negativ kontrol (data ikke vist). Hvis det er muligt, vi gennemførte undergruppe analyse for alle de kovarianter vi udpakkede (tabel 2). De 100 støtteberettigede undersøgelser blev stratificeret efter samlet score i 2 grupper: scores≥8 (n = 56) og scores 8 (n = 44). Der var en forskel mellem udøvelsen af ​​datasæt, som scored≥8 (DOR, 5,92) sammenlignet med snesevis af 8 (DOR, 10,28). Undersøgelser blev grupperet på grundlag af deres assaymetode [ELISA (n = 85) eller andre (n = 13)]. ELISA-assayet metoden (DOR, 7,08) havde lavere diagnostisk præcision end de andre assaymetoder (DOR, 12,04), såsom immunoblot eller western-blot. Der var også en forskel mellem test ydeevne trin I% 20% (n = 15, DOR, 7,28) og fase I% ≦ 20% (n = 26, DOR, 7,38). Tre forskellige typer af negativ kontrol blev anvendt: raske kontroller (n = 54), benigne sygdomskontroller (n = 20), og sunde og godartede sygdomskontroller (n = 20). Den diagnostiske nøjagtighed af de tre undergrupper var som følger: sund kontrol (DOR, 10,41), godartet sygdomsbekæmpelse (DOR, 4,20), og sunde og godartet sygdomsbekæmpelse (DOR, 7,02). Der var imidlertid ingen forskel mellem undergruppen af ​​prøvetagningen tid [før behandling (n = 20), DOR, 7,25; før diagnosen (n = 7), DOR, 6,12]. Fra undergruppe analyseresultaterne ovenstående, de vigtigste heterogenitet kilder var studie kvalitet (QUADAS), assay metode, fase I%, og negative kontroller.

Følsomhedsanalyse og publikationsbias

Til afgøre, om en enkelt datasæt blev pådrage unødig vægt i analysen, fjernede vi systematisk 1 datasæt ad gangen og beregnes jeg

2 for den resterende gruppe. Dette blev udført til statistiske analysemetoder, studie kvalitet, stikprøvestørrelse og studiedesign. Vi brugte en fast effekt model til at analysere data igen for at erstatte den tilfældige effekt model, men resultaterne producerede ingen tydelige ændringer. Når vi udelukkede undersøgelserne (QUADAS score ≦ 6, n = 23) for at samles data (QUADAS score 6, n = 77), var resultaterne så gode som resultaterne af de 100 støtteberettigede undersøgelser. Når vi udelukkede studierne (n = 15), uden at matchede sager og kontrolprøve størrelse, var resultaterne svarer til de oprindelige resultater. Hertil kommer, når vi udelukkede de undersøgelser, der studerede forskellige kræftformer (n = 9), men ikke give detaljerede oplysninger om deltagerne, resultaterne forblev uændret, hvilket indikerer, at vores meta-analyse forudsat stabiliserede resultater. En Deek s tragt plot (figur 2) viste en asymmetrisk fordeling af punkterne i tragten plot til påvisning af offentliggørelse bias (opfange, 3,09; 95% CI, 2,54-3,63; P = 0,000), hvilket indikerer, at offentliggørelse partiskhed var sandsynligt

tragt graf plots DOR (diagnostiske odds ratio) mod 1 /root (effektiv stikprøvestørrelse). Den stiplede linje er regressionslinien. Resultatet af testen for publikationsbias viste publikationsbias (p 0,001).

Diskussion

I en systematisk gennemgang af den offentliggjorte litteratur, finder vi, at patienter med kræft har en større chance for at være s-p53 antistof-positive sammenlignet med patienter uden cancer, og at forholdet mellem odds for et positivt testresultat blandt kræftpatienter er ca. 6 gange odds for et positivt testresultat blandt ikke-cancer individer. Endvidere er forholdet mellem odds for et positivt testresultat blandt kræftpatienter er ca. 3 gange oddsene for et positivt testresultat for benign sygdom. Kort fortalt er den positive hyppighed af s-p53-antistof i de fleste kræftpatienter er højere end hos raske og godartede kontroller. Derfor er en positiv s-p53 antistof test er diagnostisk for cancer. This resultater er overensstemmelse med den offentliggjorte artikel [22], som er den del af denne artikel.

Det er ikke ualmindeligt kunne påvises, at S-p53 antistof i de fleste kræftformer. Undersøgelser af den molekylære biologi af maligne tumorer understrege betydningen af ​​en række proto-onkogener og tumorsuppressorgener i humane maligniteter. Således søgen efter biomarkører, der kan diagnosticere forskellige maligniteter er vigtigt for en bedre håndtering af patienter. Flere undersøgelser rapporterer, at serum p53 antistoffer (s-p53 ABS) er påvist i forskellige populationer, der er en øget risiko for at udvikle ondartet sygdom [23], [24]. Positive priser for markører i kræft kan være forskelligt alt efter sygdommen etape af patienten, fordi anti-p53 kan ophobes i de tidlige stadier af carcinogenese. Shigeo Yoshizawa tænkte p53 Abs er normalt IgG, hvilket indikerer en sekundær reaktion efter langvarig immunisering af p53 protein akkumulation; derfor er det rimeligt at antage, at en sådan p53 Abs kunne anvendes som en tidlig indikator for p53 mutationer i tumorer, hvor sådanne ændringer forekommer tidligt under tumoral progression (se Referencer 89 i File S1). I en tidligere undersøgelse (se reference 57 i File S1), positive for anti-p53 i kliniske stadier kræft I og II varierede fra 33% til 50% og var større end dem, der findes i trin III og IV. S-p53 Ab’er kan anvendes til at følge respons for patienter med maligne tumorer under behandlingen (Se reference 22 i File S1). Desuden kunne denne strategi med at kombinere markører være en plausibel tilgang til lav positivitet udstedelse af konventionelle markører i screening for lungekræft. Faktisk Yongjung Park (se reference 99 i File S1) fandt, at kombinationen af ​​2 eller 3 markører, herunder anti-p53, havde større AUC-værdier end gjorde en enkelt markør eller kombination af andre markører uden anti-p53. Fordi ELISA-assayet er en hurtig og bekvem assay til påvisning p53 antistoffer kan s-p53 Abs tjene som en nyttig markør til diagnosticering i kræft patientgrupper. Ifølge vores meta-analyse, giver vi dokumentation for, at detektion af s-p53 antistof er potentielt værdifulde for kræft diagnose (AUC = 0,71). I 13 forskellige typer tumorer, for hvilke vi udført meta-analyse, der er distinkt diagnostisk værdi for s-p53-antistoffer. Overraskende vores meta-analyseresultater viser, at for lymfom, esophageal, lever-, colorectal, gastrisk, ovarie-, og lungekræft, s-p53 Abs har rimelig diagnostisk værdi (tabel 1). AUC-værdien, som indikerer diagnostisk evne, var som følger: lymfom (0,81), esophageal (0,74), hepatisk (0,75), bryst (0,71), colorektal (0,67), gastrisk (0,70), ovarie (0,65), og lunge (0,59) cancere. QUADAS, som kan anvendes til systematisk gennemgang af diagnostiske nøjagtighed studier blev anvendt til at evaluere den metodologiske kvalitet af de inkluderede studier. Vores meta-analyse viser, at det metodiske kvalitet af rapporter om diagnostisk forskning af s-p53-antistof er moderat, som fastsat af QUADAS værktøjet [25].

I metaanalyse, der samlede indikatorer normalt bruges til homogenitet undersøgelser. Men de fleste diagnostiske vurderinger viser, betydelig heterogenitet mellem de inkluderede studier på grund af de forskellige afskæringsværdier og analysemetoder [8].