PLoS ONE: Forhøjet plasma D-dimer Niveauer korrelerer med Long Term Overlevelse af mavekræft Patients

Abstrakt

Baggrund

Stigende beviser angivet plasma D-dimer kunne betragtes som en markør i kræft imidlertid stadig ukendte dens rolle i gastrisk cancer.

Metoder

Plasma D-dimer-niveauer blev målt ved enzym-bundet fluorescerende immunoassays og evalueres af modtageren opererer karakteristiske (ROC) kurver for peritoneal udbredelse i gastrisk kræft og raske forsøgspersoner. De samlede overlevelse (OS) egenskaber blev bestemt ved hjælp af Kaplan-Meier og Cox regressionsanalyser.

Resultater

Gennemsnittet af plasma D-dimer niveauer for mavecancerpatienter var betydeligt højere end den sunde emner. En Spearman korrelationsanalyse viste, at plasma D-dimer-niveauer korreleret med dybden af ​​invasion, lymfeknudemetastase, peritoneal formidling, fjernmetastaser, tumorstørrelse og TNM stadie. Den gennemsnitlige plasma D-dimer niveau var 2,20 ± 1,51 ug /ml i peritoneale formidling patienter og 1,01 ± 0,79 ug /ml i ikke-peritoneal formidling patienter (P 0,001). Derudover koncentration den gennemsnitlige plasma D-dimer hos patienter i live ved den endelige opfølgende evaluering var 0,79 ± 0,72 mg /ml, hvilket var betydeligt lavere end de beløb, der er fastsat for de afdøde patienter (1,36 ± 1,13 mikrogram /ml) (P 0,001). AUC for D-dimer var 0,833 (95% CI: 0,780-0,885). Ved en afskæringsværdi på 1,465 ug /ml, D-dimer måling havde en følsomhed på 78,00%, en specificitet på 83,76% og en nøjagtighed på 82,59%. Den mediane OS var 48.10 måneder (95% CI: 43,88-52,31) hos patienter med plasma D-dimer-niveauer mindre end 1,465 mg /ml og 22.39 måneder (95% CI: 16,95-27,82) hos patienter med plasma D-dimer niveauer over 1,465 mg /ml (log-rank test, P 0,001). Vigtigere, blev plasma D-dimer, der overstiger 1,465 mg /ml signifikant associeret med dårlig OS, som bestemt ved anvendelse af en multivariat Cox regressionsanalyse (hazard ratio [HR], 2,28; 95% CI: 1,36-3,81; P = 0,002)

Konklusioner

Plasma D-dimer niveauer øges i mavecancerpatienter og kan være en værdifuld biomarkør for peritoneal formidling, med høje D-dimer niveauer forudsige dårlige resultater for gastrisk kræftpatienter.

Henvisning: Liu L, Zhang X, Yan B, Gu Q, Zhang X, Jiao J, et al. (2014) Forhøjet plasma D-dimer Niveauer korrelerer med Long Term Overlevelse af mavekræft patienter. PLoS ONE 9 (3): e90547. doi: 10,1371 /journal.pone.0090547

Redaktør: Christina Lynn Addison, Ottawa Hospital Research Institute, Canada

Modtaget: 7. oktober, 2013; Accepteret: 3 feb 2014; Udgivet: marts 11, 2014

Copyright: © 2014 Liu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af National Natural Science Foundation of China (tilskud 81102693 og 81102565). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

mavekræft er den fjerde mest udbredte ondartet kræft på verdensplan og er den næsthyppigste årsag til kræft død [1]. Næsten to tredjedele af tilfældene forekommer i udviklingslandene med 42% af tilfældene i Kina [2]. Epidemiologiske undersøgelser har vist, at i de senere år, ud over de kendte risikofaktorer såsom genetisk mutation, kosten, tobak og

Helicobacter pylori

(HP) infektion, den deraf atrofisk gastritis er også blevet betragtet som en primær risikofaktor for mavekræft, som tidligere var tænkt som forstadier til kræft. I de senere år har forholdet mellem atrofisk gastritis og gastrisk cancer blevet yderligere bekræftet af en gruppe af retrospektive undersøgelser [3] – [4]

Almindeligt diagnosticeret på et meget sent tidspunkt, ca. halvdelen af. gastrisk kræftpatienter til stede med inoperabel sygdom og næsten en tredjedel af patienterne udviser peritoneal formidling [5]. Som peritoneale formidling ugunstig virkninger gastrisk kræft overlevelsesrater, den 5-årige overlevelsesrate for fremskreden eller metastatisk gastrisk kræft er kun 5-20% [6] – [7]. Vanskeligt at diagnosticere forud for en laparoskopi, peritoneal metastase er en afgørende faktor for prognosen hos gastrisk cancer. Computertomografi (CT) og diagnostisk laparoskopi kan både øge hastigheden af ​​endelige diagnoser, med den diagnostiske værdi af disse teknikker begrænset af omkostninger, risici og ulemper. På baggrund af disse begrænsninger, udvikling af noninvasive, følsomme og specifikke biomarkører, der muliggør påvisning af peritoneal udbredelse ville være gavnligt

koagulationsabnormiteter er blevet observeret hos patienter med maligne tumorer [8] -. [10] for ca. en -Halvdelen af ​​patienterne med ondartet sygdom. Over 90% af patienterne med metastatiske læsioner manifesteret med abnormiteter i koagulation og /eller fibrinolyse, herunder antithrombin-III (AT-III) komplekser, fibrinopeptiderne A (FPA) og D-dimer [11]. En øget hyppighed af trombose blev først dokumenteret hos patienter med gastrointestinal cancer i 1960’erne. En nylig undersøgelse af tooghalvtreds mavecancerpatienter viste forhøjede niveauer af trombin-antitrombin (TAT) kompleks og thrombin aktiverbar fibrinolyseinhibitor (TAFI) [12], med øgede niveauer af D-dimer i stageIV gastrisk kræftpatienter. I en undersøgelse af 1178 patienter over en toårig periode, Ay et al. fandt, at i en undergruppe af 50 patienter mavekræft, øget D-dimer plasmaniveauer blev forbundet med reduceret overlevelse og var en væsentlig risikofaktor for mortalitet [13]. I en undersøgelse af 110 patienter med adenocarcinom i maven. Kwon et al. fastslået, at D-dimer niveauer korreleret med dybden af ​​invasion, klinisk fase og lymfeknuder hos patienter med operabel gastrisk cancer [14].

Som et nedbrydningsprodukt af fibrin, D-dimer blev produceret der tvær- forbundet fibrin blev nedbrudt med plasmin-induceret fibrinolytiske aktivitet (fig. 1). Forskere nylig rapporteret, at D-dimer ikke kun kan påvirke cellulære signalsystemer, fremme celleproliferation og inducerer angiogenese [15], men også stimulere cellulær adhæsion af tumorceller til endotelceller, påvirke blodplader og ekstra-cellulær matrix (ECM), og i sidste ende, inducerer væksten og spredningen af ​​tumorer [16] (fig. 1).

fase i var processen med blodkoagulation, Stage II var processen med fibrinolyse, som nedbrydningsprodukt af fibrin, D- dimer kan fremme væksten og metastase af tumorer.

Disse fund tyder på, at en undersøgelse af plasma D-dimer niveauer kan være et nyttigt forudsige markør for peritoneal udbredelse i mavekræft. Så vidt vi ved, er ikke blevet rapporteret om en langsigtet undersøgelse af sammenhængen mellem plasma D-dimer niveauer og mavekræft patient overlevelse. Derudover den diagnostiske ydeevne af plasma D-dimer niveauer for peritoneal udbredelse i mavekræft er heller ikke blevet undersøgt. I denne aktuelle undersøgelse blev plasma D-dimer-niveauer i patienter med gastrisk cancer og raske kontroller bestemt, og den diagnostiske ydeevne af et enzym-bundet fluorescerende immunassay til D-dimer-niveauer blev undersøgt til bestemmelse af peritoneal formidling. Plasma D-dimer niveauer blev også korreleret med lang tid overlevelsesrater for mavecancerpatienter

Materialer og metoder

1.1:. Patienter

247 patienter med patologisk dokumenteret mavekræft modtagende behandling på Changzheng Hospital, Anden Military Medical University, Shanghai, Kina i perioden januar 2002 og januar 2004, blev rekrutteret til denne undersøgelse. 168 patienter gennemgik radikale gastrektomi, 46 patienter gennemgik palliativ gastrektomi og 23 patienter behandlet med eksplorativ laparotomi, efter operationen 50 patienter med peritoneal udbredelse blev patologisk verificeret.

sygdomsprogression i GC patienter blev klassificeret ved hjælp af de retningslinjer, der er skitseret i den syvende udgave af amerikanske Blandede [17]. Støtteberettigede mavens kræftpatienter til inklusion i denne undersøgelse omfattede følgende krav: 1) patienterne var mindst 18 år med patologisk bevist mavekræft; og 2) patienterne havde ikke fået forudgående palliativ terapi (herunder palliativ kemoterapi og strålebehandling). Forrige adjuvans (neo-adjuverende) kemoterapi var tilladt, hvis der var gået mere end 6 måneder mellem afslutningen af ​​adjuvans (neo-adjuverende) terapi og den første tilbagefald. Udelukkelseskriterier fra studiet omfattede følgende betingelser: 1) patienten var gravid, ammende, eller frugtbar uden at sikre tilstrækkelige prævention; 2) patienten havde tidligere maligne diagnoser, samtidige maligniteter, eller sekundære tumorer; 3) patienten havde en historie med tromboemboli, familiær koagulopati, aktive infektioner, eller aktiv dissemineret intravaskulær koagulation; og 4) patienten havde modtaget enten antikoagulerende og anti-aggregerede terapier. I kontrolgruppen blev 220 alders- og køn-matchede raske frivillige (sygdomsfrie) indskrevet i samme periode. En sammenfatning af data fra de to grupper er angivet i tabel 1.

For at evaluere den prædiktive værdi af D-dimer-niveauer i den retrospektive undersøgelse er beskrevet ovenfor, data fra en ekstra kohorte (n = 47 ) af patienterne med GC fra januar 2011 og til juli 2011 på det samme hospital blev prospektivt indsamlet og analyseret.

undersøgelsen protokollen blev godkendt af den kinesiske etiske komité for Human Resources på det andet Military Medical University. Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra patienterne og de raske kontrolpersoner

1.2:. Opfølgning

Patient opfølgende data blev opnået gennem anmeldelser af hospitalets journaler, kontakt med familiemedlemmer patienter, eller af Cancerregisteret i Shanghai. Patienterne blev observeret indtil den 31. december, blev 2010. Samlet overlevelse defineret som intervallet mellem datoerne for kirurgi og enten tidspunktet for den sidste opfølgning eller død som følge af mavekræft. Censurering opstod for patienter stadig er i live eller afdøde som følge af andre årsager i sidste opfølgning

1.3:. Enzyme-linked fluorescerende immunoanalyser for D-dimer niveauer

Venøse blodprøver blev opsamlet 2 dage før kirurgi for de mavecancerpatienter og ved fysisk undersøgelse dag for de raske frivillige. D-dimer-niveauer blev målt under anvendelse af et enzymbundet fluorescerende immunassay metode med en mini-Vidas indretning (BioMerieux SA). . D-dimer-niveauer 0,5 ug /ml blev anset normal

1.4: statistiske analyser

Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af SPSS software (version 18.0 til Windows, SPSS Inc., Chicago, IL). Alle kvantitative variabler blev udtrykt som middelværdi ± standardafvigelse (SD), medmindre andet er angivet. Kategoriske variabler blev udtrykt som antallet (i procent). Alle kategoriske variabler blev analyseret under anvendelse af enten χ2 test eller Fisher eksakte test, alt efter omstændighederne. Forskellen mellem de mavecancerpatienter og raske kontroller blev analyseret med en t-test. Korrelationer mellem parametre blev vurderet i henhold til den Spearman parametriske test. Den prædiktive ydeevne D-dimer-niveauer til peritoneal formidling blev evalueret under anvendelse af en receiver operating characteristic (ROC) kurver analyse. Følsomhed, særlige karakteristika, positive prædiktive værdier (PPV), negative prædiktive værdier (NPV) og nøjagtigheder blev beregnet ved hjælp af en afskæringsværdi, der blev valgt fra ROC-kurven. Overlevelseskurverne blev beregnet under anvendelse af Kaplan-Meier-metoden, og P-værdier blev bestemt ved log-rank test for censurerede overlevelsesdata. Både univariate og multivariate overlevelse blev udført ved hjælp af Cox proportional hazard model. For alle prøver, en 2-sidet

P

-værdi af 0,05 blev anset for at være statistisk signifikant

Resultater

2.1:. Plasma D-dimer niveauer signifikant forhøjet i gastrisk kræftpatienter Salg

for at bestemme associering mavekræft med forhøjede niveauer af D-dimer i plasmaet målte vi plasmaniveauerne af D-dimer i både patienter med gastrisk cancer og raske forsøgspersoner ved anvendelse af kommercielt tilgængelige enzymkoblet fluorescerende immunoassays. Den gennemsnitlige plasma D-dimer niveau af de mavecancerpatienter (1,25 ± 1,08 ug /ml) var signifikant højere end værdien bestemt for kontrolpersonerne (0,37 ± 0,20 ug /ml) (P 0,001) (Fig 2A.). Den gennemsnitlige plasma D-dimer niveau af patienter med peritoneal udbredelse var 2,20 ± 1,51 ug /ml, signifikant højere end værdien bestemt for patienter uden peritoneal formidling (1,01 ± 0,79 ug /ml) (P 0,001) (Fig 2B.). Desuden koncentration den gennemsnitlige plasma D-dimer hos patienter i live ved den endelige opfølgende undersøgelse var 0,79 ± 0,720 mg /ml, hvilket er betydeligt lavere end værdien bestemt for de patienter, der var døde (1,36 ± 1,13 mikrogram /ml) (P 0,001). (B) Den gennemsnitlige plasma D-dimer niveau af patienter med peritoneal udbredelse var 2,20 ± 1,51 ug /ml, en værdi, der var signifikant højere end den målte mængde til patienter uden peritoneal formidling (1,01 ± 0,79 ug /ml) (P 0,001 ). (C) Den gennemsnitlige plasma D-dimer niveau overlevende patienter var 0,79 ± 0,720 mg /ml, en værdi, der var betydeligt lavere end det beløb, der er fastsat for de afdøde patienter (1,36 ± 1,13 mikrogram /ml) (P 0,001).

2.2: diagnostisk udførelse af D-dimer-niveauer til peritoneal udbredelse i gastrisk kræftpatienter

med D-dimer niveauer korrelerer med peritoneal udbredelse, den diagnostiske ydeevne D- dimer til peritoneal udbredelse i patienter med mavekræft blev yderligere undersøgt. Vi fandt, at AUC for D-dimer var 0,833 (95% CI: 0,780-0,885). (. Figur 3)

Arealet under ROC-kurven (AUC) angiver den diagnostiske effekt af D-dimer niveauer (AUC = 0,833).

den optimale afskæringsværdi for D-dimer-koncentration (1,465 ug /ml) blev valgt baseret på en ROC-kurve analyse. Som vist i tabel 3, blev mængden af ​​D-dimer bestemt til at være en effektiv diagnostisk markør for peritoneal formidling. Ved en afskæringsværdi på 1,465 ug /ml, D-dimer-koncentrationen havde en følsomhed på 78,00%, en specificitet på 83,76% med en PPV af 54,93% og en NPV på 93,75%. Koncentrationen af ​​D-dimer havde også en nøjagtighed på 82,59%.

I den kommende gruppe, følsomhed, specificitet og nøjagtighed var 75,00%, 85,71% og 82,98%, henholdsvis (tabel 4). Nøjagtigheden i den retrospektive gruppe svarede til i den kommende gruppe, hvilket tyder på, at D-dimer-niveauer kan være et værdifuldt biomarkør for forudsigelse af mavekræft med peritoneal udbredelse

2.3:. Plasma D -dimer niveauer og samlet overlevelse (OS)

som angivet med en univariat analyse, dybden af ​​invasion, lymfeknudemetastase, peritoneal formidling, fjernt metastase, TNM stadie, tumorstørrelse og plasmaet D-dimer niveau væsentligt påvirket OS (tabel 5). En multivariat overlevelse analyse under anvendelse af Cox proportional hazard model viste, at dybden af ​​invasion, lymfeknudemetastase, peritoneal formidling, tumorstørrelse og plasmaet D-dimer niveauer var uafhængige risikofaktorer for overlevelse (tabel 6).

median opfølgning for mavens kræftpatienter var 37,0 måneder (interval 1 til 84). En analyse af OS i mavens kræftpatienter stratificeret ved peritoneal formidling viste, at den mediane OS var 47,82 måneder (95% CI: 43,89-51,75) hos patienter uden peritoneal formidling og 10.64 måneder (95% CI: 8,31-12,97) hos patienter med peritoneal formidling (fig. 4A). Forskellen i OS mellem patienter med høj og lav plasma D-dimer-niveauer var statistisk signifikant (log-rank test, P 0,001) med en HR på 3,86 (95% CI: 2,60-5,72). En analyse af OS i mavens kræftpatienter stratificeret ved plasma D-dimer-niveauer antydede, at den mediane OS var 48,02 måneder (95% CI: 43,78-52,25) hos patienter med lavt plasma D-dimer niveauer ( 1,465 mg /ml ) og 22.92 måneder (95% CI: 17.46-28.38) i patienter med forhøjet plasma D-dimer niveauer (≥1.465 mikrogram /ml) (figur 4B).. Forskellen i OS mellem patienter med høj og lav plasma D-dimer-niveauer var statistisk signifikant (log-rank test, P 0,001) med en HR på 2,28 (95% CI: 1,36-3,81).

(A) Kaplan-Meier kurve for OS til mavecancerpatienter stratificeret ved peritoneal formidling. Log-rank test, P 0,001 vs patienter uden peritoneal formidling. (B) Kaplan-Meier-kurve for OS til mavecancerpatienter stratificeret efter plasma D-dimer niveauer ( 1,465 ug /ml). Log-rank test, P. 0,001 vs patienter med plasma D-dimer-niveauer ≥1.465 ug /m

Diskussion

Sammenhængen mellem kræft og aktiveringen af ​​blodkoagulation var først beskrevet mere end 100 år siden. Almindeligt observeret hos kræftpatienter, vises hyperkoagulations stat til at fungere som en vigtig risikofaktor for trombose komplikationer og kan spille en rolle i sygdomsprogression. Blandt nedbrydningsprodukterne følge af de proteolytiske virkninger af plasmin på fibrin, D-dimer er den mindste biprodukt, der udviser unikke egenskaber. I en sammenligning af mavesår patienter og raske kontroller, har gastrisk kræftpatienter forhøjede niveauer af plasma D-dimer [18]. I overensstemmelse med litteraturen observationer, denne foreliggende undersøgelse viste også signifikant højere D-dimer-niveauer i de mavecancerpatienter end de raske personer.

Nylige undersøgelser har vist, at en aktivering af hæmostatiske system spiller en rolle i tumorudvikling , formidling og metastase. Plasminogenaktivatorer producere plasmin (en aktiv serinprotease), som har været impliceret i både tumor invasion og indtrængning af tumorceller i kredsløbssystemet [19] – [20]. I tidligere undersøgelser blev D-dimer-niveauer steg betydeligt i metastatiske sygdomme [21] – [23]. I gastrisk cancer, disse niveauer korreleret med dybden af ​​invasion, lymfekirtelinvolvering og klinisk udvikling [24]. I denne undersøgelse blev D-dimer niveauerne signifikant forhøjet hos patienter med peritoneal udbredelse sammenlignet med disse patienter uden peritoneal formidling. Disse resultater er i overensstemmelse med resultaterne fra en mindre undersøgelse af Yumuck et al., Hvilket viser, at D-dimer niveauer er signifikant korreleret med tilstedeværelsen af ​​metastaser i mavecancerpatienter [25].

Høje niveauer af plasma D- dimer har vist sig at være associeret med dårlig prognose i flere maligne sygdomme, herunder lungecancer, colorektal cancer, ovariecancer, gastrisk cancer og brystcancer [19], [26] – [29]. Så vidt vi ved, har tidligere undersøgelser ikke rapporteret om sammenhængen mellem plasma D-dimer niveauer og overlevelse mavecancerpatienter lang sigt. I vores undersøgelse af 247 behandling-naive gastric kræftpatienter, lav plasma D-dimer niveauer ( 1,465 mg /ml) var forbundet med en signifikant længere OS af 48.10 måneder (95% CI: 43,88-52,31) end OS på 22,39 måneder for mavecancerpatienter med høj plasma D-dimer niveauer (≥1.465 pg /ml) (95% CI: 16,95-27,82). En multivariat analyse under anvendelse af Cox-regressionsmodel yderligere anført, at D-dimer niveauer var en uafhængig prognostisk faktor for overlevelse i mavecancerpatienter. Disse gastrisk cancer patienter med D-dimer-niveauer ≥1.465 mikrogram /ml var 2,28 gange mere tilbøjelige til at dø end de patienter med D-dimer niveauer under dette cut-off værdi ( 1,465 mg /ml).

i tidligere undersøgelser, har en gruppe af litteratur rapporteret, at stathmin-1, hotair og SUMO1P3 [30] – [32] blev korreleret med metastaser og prognose i mavecancerpatienter, men det var bemærkelsesværdigt, at afprøvning af disse biomarkører var normalt høje -Omkostninger, og konventionelt kræve de friske mavekræft væv. Bortset disse begrænsninger, til vores bedste viden, forskerne i disse biomarkører var prækliniske og er endnu ikke blevet gennemført i stor skala i praksis. Derimod D-dimer var en klassisk markør, som var nemt og praktisk at teste og kunne måles i præoperativ forudsigelse.

Ved fastsættelsen den diagnostiske ydeevne D-dimer niveauer for peritoneal formidling, fandt vi, at plasma D-dimer var et effektivt diagnostisk markør for peritoneal udbredelse i mavekræft med et AUC på 0,833 (95% CI: 0,780-0,885) og en nøjagtighed på 82,59%. Ifølge vores resultater, kunne plasma D-dimer blive serveret som en værdifuld indikator for peritoneal udbredelse i mavekræft. Forhøjede præoperative D-dimer-niveauer kan give værdifulde oplysninger til bestemmelse af behandling og forudsige prognosen for disse patienter. Hvad mere er, vores resultater viste også, at disse patienter bør modtage adjuverende behandling, selv ved de tidligere stadier og er af betydning at være mere opmærksom i follow up. Men den diagnostiske anvendelighed af D-dimer niveauer skulle bekræftelse med kliniske undersøgelser af store patientgrupper.

Sammenfattende er høje niveauer af D-dimer er forbundet med peritoneal formidling og forkortet overlevelsestid i mavecancerpatienter. En plasma-D-dimer analyse er en billig, ikke-invasiv og enkel metode, der kan være nyttig som vejledning til at forudsige udbredelsen og prognose af sygdommen hos patienter med gastrisk cancer. Denne biomarkør kan også være gavnligt i at bestemme hvilke kandidater til adjuverende behandling efter kirurgi og i overvågningen tilfælde med høj recidiv risiko efter helbredende behandlinger.