PLoS ONE: Virkningen af ​​Præoperativ Controlling ernæringstilstand (CONUT) Score på overlevelse efter kurativ operation for tarmkræft

Abstrakt

Baggrund

For nylig har den præoperative immun-ernæringsstatus blevet rapporteret at korrelere med overlevelsesraten hos patienter med kolorektal cancer (CRC). Imidlertid har der ikke været nogen rapporter om forholdet mellem den kontrollerende ernæringstilstand (CONUT) score, og det kliniske resultat efter kurativ operation for CRC. Heri evaluerede prognostiske betydning af CONUT score hos patienter med CRC, og derefter sammenlignet nøjagtigheden af ​​CONUT score og prognostiske ernæringsmæssige indeks (PNI) som prædiktor for overlevelse.

Metoder

Vi retrospektivt revideret en database med 204 patienter, som gennemgik helbredende operation for fase II /III CRC. Patienterne blev inddelt i to grupper efter CONUT score og PNI.

Resultater

Den femårige kræftspecifikke overlevelse (CSS) var signifikant højere ved 92,7% i den lave CONUT gruppe, sammenlignet med en sats på 81,0% i den høje CONUT gruppen (p = 0,0016). Den femårige CSS var 71,2% i det lave PNI gruppen og 92,3% i den høje PNI gruppe, som viste en signifikant forskel (p = 0,0155). En multivariat analyse viste, at lymfeknude metastaser og CONUT score var uafhængige risikofaktorer for CSS.

Konklusion

Denne undersøgelse antydede, at CONUT score er en stærk uafhængig prædiktor for overlevelse blandt CRC patienter .

Henvisning: Iseki Y, Shibutani M, Maeda K, Nagahara H, Ohtani H, Sugano K, et al. (2015) Virkningen af ​​Præoperativ Controlling ernæringstilstand (CONUT) Score på overlevelse efter kurativ operation for kolorektal cancer. PLoS ONE 10 (7): e0132488. doi: 10,1371 /journal.pone.0132488

Redaktør: Pei-Yi Chu, School of Medicine, Fu Jen katolske universitet, TAIWAN

Modtaget: 18. december 2014 Accepteret: 15 Juni 2015; Udgivet: Juli 6, 2015

Copyright: © 2015 Iseki et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden papiret

finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kolorektal cancer (CRC) er den tredje mest almindelige kræftform i verden [1].

Selvom de kirurgiske procedurer og kemoterapi for CRC har forbedret, det kliniske resultat af CRC er stadig fattige, som en tredjedel af de patienter, der gennemgår kurativ resektion dør inden for fem år efter kirurgi [2]. Derfor er det nødvendigt at identificere biomarkører, der kan forudsige prognosen og individualisere behandlingen baseret på lagdeling af risici. Mange undersøgelser om de potentielle prognostiske faktorer for CRC er gennemført, og den præoperative immun-ernæringstilstanden er blevet rapporteret at korrelere med overlevelse for CRC [3-7].

nylig, prognostiske ernæringsmæssige indeks ( PNI), der blev beregnet ud fra serumalbuminkoncentrationen og det totale lymfocyttal perifer, er blevet anvendt til at forudsige risikoen for postoperative komplikationer [8], og det er også blevet rapporteret at korrelere med overlevelse i CRC patienter [3, 9 ]. Med hensyn til PNI, mener vi, at serumalbuminkoncentrationen den tendens til at blive overdrevent fremhæves. Men koncentrationen serumalbumin er blevet rapporteret, at de let påvirket af ikke kun den ernæringsmæssige status, men også af ændringer i kroppen fluidvolumen, såsom de på grund af status dehydreringen /væskeretention og inflammation forårsaget af kronisk sygdom [10, 11]. Derfor er denne undersøgelse fokuserede på at evaluere Controlling ernæringstilstand (CONUT) score [10]

CONUT score er et indeks beregnet ud fra følgende faktorer.; den serumalbuminkoncentrationen, den samlede perifere lymfocyttal og total koncentration kolesterol. Samlede koncentration kolesterol er også blevet rapporteret at korrelere med progressionen af ​​cancer [11]. En mere nøjagtig vurdering kan opnå ved at reducere betydningen af ​​serumalbuminkoncentrationen den og tilføje den totale koncentration cholesterol til de evalueringskriterier [12]. Selv om den prognostiske betydning af PNI er blevet rapporteret i adskillige tidligere rapporter, har der ikke været rapporter om forholdet mellem CONUT score og det kliniske resultat efter kurativ kirurgi for CRC.

Formålet med denne retrospektive undersøgelse er at afgøre, om den præoperative CONUT score kunne være en nyttig indikator for overlevelse hos patienter med CRC, og sammenligne nøjagtigheden af ​​CONUT score og PNI som prædiktor for overlevelsesraten for sådanne patienter.

patienter og metoder

patienter

Vi retrospektivt revideret en database over 204 patienter, som gennemgik helbredende operation for fase II /III CRC ved Kirurgisk afdeling Onkologisk, Osaka City University, Japan fra april 2004 til december 2009. Vi udførte en retrospektiv gennemgang af 204 patienter med fase II eller III CRC. Vi opnåede skrevet informeret samtykke fra patienterne for deltagelse og forsøgsprotokollen blev godkendt af den etiske komité i Osaka City University. Vores undersøgelse blev udført i overensstemmelse med principperne i Helsinki-erklæringen. De resektion prøver blev vurderet ved hjælp af Den Internationale Union Against Cancer (UICC) iscenesættelse klassifikation af kolorektal cancer [13]. Alle patienter blev fulgt op indtil april 2012 eller indtil deres død.

Indikationerne for undergår adjuverende kemoterapi omfattede patienter med stadium III eller høj risiko fase II-sygdom. T4 tumorer, lymfe invasion fartøj, blodkar invasion, high-grade histologi, præsentation med obstruktion /perforation og utilstrækkelig lymfeknude prøvetagning blev defineret som højrisiko-fase II-sygdom. Afgørelsen af, om de patienter bør gennemgå adjuverende kemoterapi blev bestemt af kirurger med patienternes samtykke. Lægerne dømte indikationen for kemoterapi, for eksempel kriterierne, performance status, almentilstand, alder og patientens ønsker.

Der var ingen patienter behandlet med neoadjuverende kemoterapi i denne undersøgelse.

Metoder

de præoperative blodprøver blev opnået inden for to uger før operationen. Den CONUT point er beregnet ved anvendelse af serumalbumin koncentration, perifer lymfocyttal og den samlede koncentration kolesterol, som beskrevet i tabel 1 [12].

Vi brugte kontinuerlig variabel Styring ernæringstilstand (CONUT) som test variable og cancer-specifik overlevelse som tilstandsvariable. En undersøgelse af cut-off værdi for CONUT score ved hjælp af receiveren opererer karakteristik (ROC) kurve viste den mest hensigtsmæssige afskæringsværdi for CONUT score til at være 3 (AUC, 0,624, 95% CI: 0,476 til 0,771, p = 0,076, følsomheden var 0,5263 og specificiteten var 0,7622.). Vi anførte ROC kurve på Fig 1. Derfor sætter vi 3 som cut-off værdi for CONUT score i denne undersøgelse og klassificeret patienterne i høj CONUT (≥3) og lav CONUT (≤2) grupper.

Vi brugte den kontinuerlige variable Styring ernæringstilstand (CONUT) som test variabel og 5-års kræftspecifikke overlevelse som staten variabel. En undersøgelse af cut-off værdi for CONUT score ved hjælp af receiveren opererer karakteristik (ROC) kurve viste den mest hensigtsmæssige afskæringsværdi for CONUT score til at være 3 (AUC, 0,624, 95% CI: 0,476 til 0,771, p = 0,076, følsomheden var 0,5263 og specificiteten var 0,7622.). Vi anførte ROC kurve på Fig 1. Derfor sætter vi 3 som cut-off værdi for CONUT score i denne undersøgelse og klassificeret patienterne i høj CONUT (≥3) og lav CONUT (≤2) grupper.

følgende formel blev anvendt til beregning PNI: 10 × albumin serum (g /dl) + 0,005 × totale perifere lymfocyttal (per mm

3) [8]. Som med tidligere rapporter, hvor en lav PNI ( 40) blev rapporteret til at være en prognostisk faktor for CRC [3], vi også indstille 40 som cut-off værdien af ​​PNI i nærværende undersøgelse. Patienterne blev inddelt i to grupper; en lav PNI ( 40). gruppe og en høj PNI (≥ 40) gruppe

Med hensyn til tilbagefald overlevelse blev tilbagefald noteret som kræft tilbagefald og dødsfald i alle årsager blev behandlet som tilbagefald. De overlevelsestider blev målt fra datoen for operationen til datoen for at forsvinde fra opfølgning, datoen for tilbagefald, datoen for død alle årsager eller april 30, 2012, alt efter hvilken indtraf først.

med hensyn til cancer-specifik overlevelse, dødsfald noteret for at være forårsaget af kolorektal cancer, blev behandlet som dødsfald, og andre dødsfald blev betragtet som censurerede hændelser. De overlevelsestider blev målt fra datoen for operationen til datoen for at forsvinde fra opfølgning, dødsdagen eller april 30, 2012, alt efter hvilken indtraf først.

Forskelle mellem grupperne blev analyseret ved hjælp af χ

2 test og Wilcoxon-test. Varigheden af ​​overlevelse blev beregnet ifølge Kaplan-Mayer-metoden. Forskelle i overlevelseskurverne blev vurderet med log-rank test. En multivariat analyse af klinisk-patologiske faktorer for overlevelse blev udført ved hjælp af en Cox proportional hazard model. Statistisk signifikans blev sat til en værdi af p 0,05. JMP 11 software program (SAS Institute, Cary, NC, USA) blev anvendt til at analysere data.

Resultater

Kliniske karakteristika

De patientkarakteristika er vist i tabel 2. Fifty-fire patienter blev klassificeret i den høje CONUT gruppe og et hundrede og halvtreds patienter blev klassificeret i den lave CONUT, fremkommet ved cut-off værdi på 3. Et hundrede og halvfjerds-syv patienter blev klassificeret i den høje PNI gruppe og syvogtyve patienter blev klassificeret i den lave PNI, fremkommet ved cut-off værdi på 40. Alle patienter med en lav PNI blev inkluderet i den høje CONUT gruppen (tabel 3).

Der var ingen betjening dødsfald eller hospitalsindlæggelse dødsfald i denne undersøgelse. Vedrørende komplikationer, antallet af sager med flere end Clavien-Dindo klassifikationen 2 komplikationer var 40 (19,6%). Konkret 10 patienter havde anastomotiske lækage, 23 patienter havde infektiøse komplikationer og 19 patienter havde andre komplikationer.

Ninety-syv af 160 patienter (60,8%) fik adjuverende kemoterapi. Som følge heraf blev 93 patienter givet 5-fluolouracil (FU) regimen og fire patienter fik 5-FU + Oxaliplatin regime.

Den primære tumor blev reseceret i alle patienter. I tilfælde af tilbagevendende sygdom blev nogle tumorer fjernes kirurgisk, og en patient valgte kemoterapi. I alt 24 patienter (51,1%) modtog resektion for tilbagevendende tumorer ud af 47 patienter med tilbagevendende sygdom.

De korrelationer mellem CONUT /PNI og klinisk-patologiske faktorer

CONUT score havde en signifikant sammenhæng med alderen (p = 0,0016) og tumor placering (p = 0,0168). PNI havde signifikant sammenhæng med alderen (p = 0,0001), tumor placering (p = 0,0224), og adjuvans kemoterapi (p = 0,0030) (tabel 2).

Survival analyse ifølge CONUT og PNI

den femårige tilbagefald overlevelse (RFS) sats var 73,0% i den lave CONUT gruppen og 53,6% i den høje CONUT gruppe (figur 2), med en signifikant forskel mellem grupperne (p = 0,0018) . Hertil kommer, at femårige RFS var signifikant lavere ved 51,5% i den lave PNI gruppen sammenlignet med 70,4% i den høje PNI gruppen (fig 2, p = 0,0162).

A) Overlevelseskurverne efter den CONUT score. Tilbagefald-fri overlevelse var betydeligt værre i den høje CONUT sammenlignet med den lave CONUT gruppen (p = 0,0018). B) Overlevelseskurverne ifølge PNI. Tilbagefald-fri overlevelse var betydeligt værre i den lave PNI gruppen i forhold til den høje PNI (p = 0,0162).

Den femårige kræftspecifikke overlevelse (CSS) var 92,7% i den lave CONUT gruppen og 81,0% i den høje CONUT gruppe (figur 3), og der var en signifikant forskel mellem de lave og høje CONUT grupper (p = 0,0016). Desuden femårige CSS var signifikant lavere ved 71,2% i den lave PNI gruppen sammenlignet med 92,7% i den høje PNI gruppen (fig 3, p = 0,0155).

A) Overlevelseskurverne henhold til kontrollerende ernæringstilstand (CONUT) score. De kræft-specifikke overlevelsesrater var betydeligt værre i den høje CONUT sammenlignet med den lave CONUT gruppen (p = 0,0016). B) Overlevelseskurverne ifølge den prognostiske ernæringsmæssige indeks (PNI). De kræft-specifikke overlevelsesrater var betydeligt værre i den lave PNI gruppen i forhold til den høje PNI (p = 0,0155).

Prognostiske faktorer, der påvirker RFS og CSS

korrelationer mellem RFS og klinisk-patologiske faktorer er vist i tabel 4. patienten køn, alder, lymfekar invasion, fartøj invasion, lymfeknudemetastase, præoperativ carbohydratantigen 19-9 (CA19-9 niveau), blev CONUT score og PNI signifikant associeret med RFS. Når udførtes en multivariat analyse, T4 tumor, præoperativ carcinoembryonisk antigen (CEA) niveau og adjuvans kemoterapi, der er kendt som prognostiske faktorer såvel [3, 9], blev tilsat som kovariater. En multivariat analyse viste, at sex (Odds ratio (OR) = 2,135, 95% konfidensinterval (CI) 1,177-4,036, p = 0,0121), alder (OR = 1,864, 95% CI, 1,009-3,482, p = 0,0469) , venøs invasion (OR = 2,069, 95% CI, 1,051-3,955, p = 0,0359) og præoperativ CA19-9 niveau (OR = 2,816, 95% CI, 1,252-5,997, p = 0,0134) blev uafhængigt associeret med RFS (tabel 4).

korrelationer mellem CSS og klinisk-patologiske faktorer er vist i tabel 5. En univariat analyse viste, at lymfeknudemetastaser, den præoperative CA19-9 plan CONUT score og PNI var signifikant associeret med CSS. Hvornår blev udført en multivariat analyse blev T4 tumor, præoperativ carcinoembryonisk antigen (CEA) niveau og adjuverende kemoterapi tilføjet som kovariater. En multivariat analyse viste, at kun lymfeknude metastaser (OR = 3,680, 95% CI, 1,106 til 14,914, p = 0,0330) og CONUT score (OR = 4,212, 95% CI, 1,215 til 13,350, p = 0,0251) blev uafhængigt associeret med CSS (tabel 5).

sammenligningen mellem CONUT score og faktorer, der omfatter CONUT score

indflydelsen af ​​de faktorer, der omfatter CONUT score (albumin-niveau, det samlede kolesteroltal og det totale lymfocyttal perifer) på overlevelse blev undersøgt.

cut-off-værdier for hver af de faktorer, blev bestemt ved deres respektive ROC kurver på kræft-specifikke overlevelse. Cut-off værdi for albumin niveau var 3,5 g /dl, at der for det samlede cholesterolniveau var 168 mg /dl og at der for de totale lymfocyttal perifere var 1170 /mm

3. I univariate analyse for RFS, blev albumin-niveau (p = 0,025) og det totale cholesterolniveau (p = 0,032) fundet at være prædiktive faktorer (tabel 6). I univariate analyse for CSS, blev det albumin niveau og den samlede perifere lymfocyt niveau fundet at være prædiktive faktorer.

multivariat analyse for RFS indikerede CONUT score for at være et mere nyttigt faktor end den samlede cholesterolniveauet og totale perifere lymfocyttal (tabellerne 7, 8 og 9). Den multivariate analyse viste CONUT score at være bedre end den serumalbumin niveau og den samlede kolesterol score til at forudsige CSS. Denne undersøgelse foreslog, at CONUT score er en mere nyttig faktor til at forudsige overlevelse end de enkelte faktorer, der omfatter CONUT score (tabel 7, 8 og 9). Vejviser

Diskussion

Forskellige metoder til at vurdere immun-ernæringsstatus er blevet anbefalet, og for nylig den PNI er blevet rapporteret at være forbundet med den postoperative overlevelse i CRC patienter [3-7, 14, 15]. Udover angiver ernæringstilstand en patient [16], blev også rapporteret subjektiv samlet vurdering (SGA) at være forbundet med overlevelsen for CRC patienter [4]. Men SGA indeholder mange subjektive faktorer, som kræver ekspertviden til præcist at måle dem [4], hvilket begrænser dets kliniske anvendelse,.

CONUT score, som blev rapporteret at korrelere med SGA, blev udviklet for at vurdere ernæringsstatus lettere og mere objektivt [12]. Imidlertid har der ikke været tidligere rapporter om forholdet mellem den præoperative immun-ernæringstilstand og overlevelse efter kurativ operation for CRC hjælp af CONUT score. Dette er derfor den første rapport at evaluere den prognostiske betydning af CONUT score hos patienter med CRC.

koncentrationen serumalbumin er påvirket af ikke kun den ernæringsmæssige status [11], men også af mange andre faktorer, såsom som skader på hepatocytter, infektion, inflammation, dehydrering eller status væskeophobning, etc. [10, 17]. Det lavere albumin niveau hos nogle patienter kan skyldes produktionen af ​​cytokiner og CRP, som modulerer produktionen af ​​albumin [11, 18]. Det blev vist, at et systemisk og kronisk inflammatorisk respons på CRC blev associeret med en reduktion i overlevelsen af ​​CRC patienter [19, 20]. Det blev også rapporteret, at efterhånden som inflammationen grund af kræft øges, serumalbuminkoncentrationen af ​​patienterne faldt. Den dårligere prognose af CRC patienter med lavere albumin koncentration var forbundet med tilstedeværelsen af ​​kronisk og systemisk inflammation [9].

totale lymfocyttal perifer er en af ​​indikatorerne for den immunologiske status [21]. T-lymfocytter spiller en vigtig rolle i immunresponset til kræft [22, 23]. Menges et al. afslørede, at lymfopeni forårsaget af systemisk inflammatorisk respons er karakteriseret ved betydelig nedtrykning af medfødte cellulær immunitet, indikeret ved et markant fald i T-4 hjælper-lymfocytter og naturlige dræberceller [24]. Et fald i T-lymfocytter blev rapporteret at korrelere med en dårlig prognose på grund af den utilstrækkelige immunrespons på cancer [22, 23]. Som ovenfor, et fald i den perifere lymfocyttal er en dårlig prognostisk faktor i CRC patienter [25].

Lav serumcholesterolniveauer blev rapporteret at være associeret med en dårligere prognose hos patienter med forskellige cancere [11, 26 , 27]. Selv om det er uklart, hvorfor en lav serumcholesterolniveau er associeret med en dårlig prognose, er hypocholesterolemia ikke for at være en årsag til kræft, men at blive induceret af cancer [11]. Der er øget ekspression af LDL-receptor-mRNA i tumorvæv end i normalt væv. Ekspressionen af ​​LDL-receptorer på tumorceller gør dem optager mange LDL’er [28], hvilket nedsætter serumcholesterolniveauet [28]. Derudover LDL-cholesterol optaget i tumorceller øger tumorvækst [29-31]. Denne hypotetiske mekanisme understøttes af rapporterne, at serum cholesterolniveauet forøget efter tumorresektion [28]. Et fald i serumcholesterolniveauet betyder ikke blot en mangel på kalorieindtag, men også et tab af cholesterol fra cellemembranen [10]. Hypocholesterolemia påvirker cellemembranen fluiditet, hvilket påvirker mobiliteten af ​​celleoverfladereceptorer og deres evne til at transmittere transmembrane signaler [32]. Derfor, selv om der er et tilstrækkeligt antal immunkompetente celler til stede, er de ikke i stand til at udøve deres immunologiske funktion mod cancerceller som følge af ændringerne i deres membraner [32, 33]. Det er blevet antaget, at dette er grunden hypocholesterolemia er associeret med en dårlig prognose.

PNI, som er immun-ernæringsmæssige indeks beregnes ved hjælp af serumalbumin niveau og den perifere lymfocyttal, er tidligere blevet rapporteret at være forbundet med overlevelse i CRC patienter [3, 9].

i nærværende rapport CONUT score mere præcist forudsagde overlevelsen i CRC patienter end PNI. Selvom CONUT score og PNI har fælles faktorer, de førte til forskellige resultater. Derfor undersøgte vi, hvorfor den CONUT nu var overlegen i forhold til PNI forudsige prognosen. Vi fandt, at alle patienterne med en lav PNI blev inkluderet i den høje CONUT gruppen (tabel 3). Fordi CONUT score kunne registrere de patienter, der blev forventes at have en dårlig prognose, herunder nogle, der ikke var blevet opdaget ved PNI, den CONUT score var en mere nøjagtig prognostisk indikator end PNI. Patienterne med en høj CONUT score, der ikke indgik i lav-PNI gruppe havde en lav perifer lymfocyttal og /eller hypocholesterolemia. Dette skyldes det faktum, at der er en højere vægt på den perifere lymfocyttal i CONUT score. Desuden total cholesterolkoncentration som ikke er inkluderet i PNI er en yderligere faktor evalueres i CONUT score. Dette er grunden til, CONUT score anses for at være i stand til at detektere de patienter, der vil have en dårlig prognose mere følsomt end PNI.

Baseret på resultaterne af den foreliggende undersøgelse, menes det, at anvendelsen af præoperativ CONUT score kunne gøre det muligt at lagdeling af risikoen for dårlig overlevelse og være med til at individualisere behandlinger. I klinisk praksis kan vælges patienter med en højere risiko for at dø af colorektal cancer baseret på den præoperative immun-ernæringsstatus. Administrationen af ​​mere effektiv adjuvans kemoterapi for at mindske risikoen for tilbagefald og forkorte opfølgningen interval for at diagnosticere tidligt tilbagefald kan forbedre prognosen.

Denne undersøgelse er forbundet med visse begrænsninger. Først denne undersøgelse var en retrospektiv, single-center design med en forholdsvis lille antal patienter. Yderligere undersøgelser, herunder prospektive undersøgelser med et større antal patienter, bør udføres for at bekræfte vores resultater. For det andet, ROC-kurven for kritisk afskæringsværdi anvendt en værdi på 3, som var forbundet med en lav AUC, en ikke-signifikant p-værdi og ringe følsomhed; blev imidlertid CONUT score signifikant korreleret med resultatet i denne undersøgelse. For det tredje, selv om CONUT blev afsløret at være bedre end den PNI i denne undersøgelse, er dette resultat baseret på en analyse af kun 27 patienter med høje CONUT /høj PNI. Derfor kan det være vanskeligt at drage endelige konklusioner baseret på sådan en lille stikprøve. For det fjerde er der mange lande, hvor der er store huller i indkomst mellem individer. Indkomst er forbundet med den ernæringsmæssige status og medicinsk behandling. Under det japanske Social Security-system, er hele befolkningen sikres ret til et minimum levestandard og økonomisk overkommelig medicinsk behandling. Derfor er der færre problemer med underernæring og dårlig lægebehandling på grund af fattigdom i Japan. Ligeledes kemoterapi er bredt tilgængelige, og er passende anvendes til behandling af patienter. Der er ingen væsentlige huller i indkomst mellem rige og fattige i Japan. På den anden side, kan det være nødvendigt at overveje situationen i andre lande.

Konklusion

Resultaterne af denne undersøgelse tyder på, at CONUT score er en stærk uafhængig prædiktor for overlevelse blandt CRC patienter . Desuden kan den CONUT score være en mere følsom prognostisk faktor end PNI.

Tak

Vi takker Brian Quinn, der leverede lægelige skriftligt tjenester på vegne af JMC, Ltd.