PLoS ONE: pleiotropi of Cancer modtagelighed Varianter om risikoen for non-Hodgkins lymfom: Den SIDE Consortium

Abstrakt

Baggrund

Risiko for non-Hodgkin lymfom (NHL) er højere blandt personer med en familie historie eller en tidligere diagnose af andre kræftformer. Genom-dækkende forening undersøgelser (GWAS) har foreslået, at nogle genetiske modtagelighed varianter er forbundet med flere komplekse træk (pleiotropi).

Målsætning

Vi undersøgte, om fælles risiko varianter identificeret i kræft GWAS kan også øge risikoen for at udvikle NHL som den første primære kræft.

Metoder

som en del af Population Arkitektur hjælp Genomics og Epidemiologi (PAGE) konsortium, 113 cancer risiko varianter blev analyseret i 1.441 NHL tilfælde og 24,183 kontroller fra tre studier (BioVU multietnisk kohortestudie, Kvinders Health Initiative) for deres tilknytning til risiko for total NHL og fælles undertyper [diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL), follikulært lymfom (FL), kronisk lymfatisk leukæmi eller lille lymfatisk lymfom (CLL /SLL)] ved hjælp af en additiv genetisk model justeret for alder, køn og etnicitet. Undersøgelse-specifikke resultater for hver variant blev meta-analyseret på tværs af studierne.

Resultater

Analysen af ​​NHL subtypespecifik GWAS SNP’er og overordnede NHL foreslog en fælles genetisk modtagelighed mellem FL og DLBCL, især involverer varianter i det store histokompatibilitetskompleks region (rs6457327 i 6p21.33: FL OR = 1,29,

s

= 0,013; DLBCL OR = 1,23,

s

= 0,013; NHL OR = 1,22,

s

= 5,9 × E-05). I pleiotropi analyse blev seks risikofaktorer varianter for andre kræftformer forbundet med NHL risiko, herunder varianter for lunge (rs401681 i

TERT

: ELLER pr C allel = 0,89,

s

= 3,7 × E -03; rs4975616 i

TERT

: ELLER pr En allel = 0,90,

s

= 0,01; rs3131379 i

MSH5

: ELLER pr T allel = 1,16,

p

= 0,03), prostata (rs7679673 i

TET2

: ELLER pr C allel = 0,89,

s

= 5,7 × E-03; rs10993994 i

MSMB

: eller per T allel = 1,09,

p

= 0,04), og bryst (rs3817198 i

LSP1

: ELLER pr C allel = 1.12,

p

= 0,01) kræft , men ingen af ​​disse foreninger forblev signifikant efter flere test korrektion

Konklusion

Denne undersøgelse understøtter ikke stærke pleiotropiske virkninger af ikke-NHL kræft risiko varianter i NHL ætiologi.; imidlertid større undersøgelser berettiget

Henvisning:. Lim U, Kocarnik JM, Bush WS, Matise TC, Caberto C, Park SL, et al. (2014) pleiotropi of Cancer modtagelighed Varianter om risikoen for non-Hodgkins lymfom: Den SIDE Consortium. PLoS ONE 9 (3): e89791. doi: 10,1371 /journal.pone.0089791

Redaktør: Ludmila Prokunina-Olsson, National Cancer Institute, National Institutes of Health, USA

Modtaget: Juli 20, 2013; Accepteret: 27 Jan 2014; Udgivet: 5 mar 2014

Copyright: © 2014 Lim et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. The Population Arkitektur Brug Genomics og Epidemiologi (PAGE) program er finansieret af National human Genome Research Institute (NHGRI), støttet af U01HG004803 (Calico), U01HG004798 (EAGLE), U01HG004802 (MEC), U01HG004790 (WHI), og U01HG004801 (koordinerende center) og deres respektive NHGRI arra kosttilskud. Den komplette liste over SIDE medlemmer kan findes på https://www.pagestudy.org. De data og materialer, der indgår i denne rapport resultat fra et samarbejde mellem følgende undersøgelser: Den “Epidemiologisk Architecture for Gener Forbundet med Miljø (EAGLE)” er finansieret gennem NHGRI SIDE programmet (U01HG004798-01 og dens NHGRI arra supplement). Genotypebestemmelse tjenester til udvalgte NHANES III SNPs præsenteret her blev også leveret af Johns Hopkins University under føderal kontrakt nummer (N01-HV-48195) fra NHLBI. Undersøgelsens deltagere stammer fra nationale sundhed og ernæring Undersøgelse Surveys (NHANES), og disse undersøgelser er understøttet af Centers for Disease Control og Forebyggelse. Den bruges til de beskrevne analyser datasæt blev opnået fra Vanderbilt University Medical Center BioVU hvilket understøttes af institutionelle midler og af Vanderbilt CTSA give UL1 TR000445 fra NCATS /NIH. Multietniske Kohorte studie (MEC) karakterisering af epidemiologisk arkitektur er finansieret gennem NHGRI SIDE program (U01HG004802 og dens NHGRI arra supplement). Den MEC Undersøgelsen er finansieret gennem National Cancer Institute (R37CA54281, R01 CA63, P01CA33619, U01CA136792, og U01CA98758). Finansiering støtte til “Epidemiologi af formodede genetiske varianter: Kvindemuseet Health Initiative” undersøgelse ydes ved NHGRI SIDE programmet (U01HG004790 og dens NHGRI arra supplement). WHI program finansieret af National Heart, Lung, og Blood Institute; NIH; og US Department of Health og Human Services gennem kontrakter N01WH22110, 24152, 32.100-2, 32.105-6, 32.108-9, 32.111-13, 32.115, 32.118 til 32.119, 32122, 42.107-26, 42.129-32 og 44221. A komplet liste over WHI efterforskere kan findes på: https://www.whiscience.org/publications/WHI_investigators_shortlist.pdf. Yderligere støtte til Dr. Kocarnik blev leveret af R25CA94880 fra NCI. Assistance med fænotype harmonisering, SNP udvælgelse og kommentering, data rengøring, data management, integration og formidling, og koordinering generelle undersøgelse blev leveret af SIDE koordinerende center (U01HG004801-01 og dens NHGRI arra supplement). The National Institutes of Mental Health bidrager også til støtte til koordinerende center. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, dataindsamling og analyse, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Non-Hodgkin lymfom (NHL) er den sjette mest almindelige hændelse kræft i USA [1]. Selvom immunsuppression, autoimmune sygdomme og visse smitstoffer er blevet identificeret som stærke risikofaktorer for NHL, fælles vært egenskaber er også sandsynligt, at være involveret i ætiologien af ​​NHL [2]. Risiko for NHL er blevet rapporteret at være større blandt personer med en første grads arvelig hæmatopoietiske cancere [3]. NHL er også et fælles anden primære kræft blandt overlevere af leukæmi hos voksne, larynx /svælg kræft, renalcellecarcinom og melanom, hvilket tyder på fælles genetiske og /eller miljømæssige ætiologi, selv om det er vanskeligt at udelukke en behandling virkning fra den første kræft [4 ] – [6]. Ved at søge efter den fælles genetiske grundlag for sygdommen, har genom-dækkende forening undersøgelser (GWAS) opdaget en række risikofaktorer varianter, der viser foreninger med to eller flere komplekse træk (pleiotropi) [7]. En systematisk gennemgang af den amerikanske National Human Genome Research Institute (NHGRI) Katalog af Udgivet GWAS rapporterede, at 16,9% af gener og 4,6% af enkelt nukleotid polymorfier (SNP) i kataloget har vist sådanne pleiotropiske foreninger [8], [9]. Andelen af ​​pleiotrope varianter var højere end forventet ved en tilfældighed og var særlig høj blandt kræft risiko varianter, samt blandt de varianter, der er forbundet med ændret immunitet og metabolisk syndrom. Således kan genetiske variationer, der er involveret i kræftrelaterede veje øger risikoen for kræft i flere typer [10], herunder NHL. Et godt eksempel er de mange kræft webstedet foreninger rapporteret for varianter på 8q24 [10], [11], en region, hvor nogle lymfoide maligniteter også udviser translokationer og en fælles modtagelighed SNP [12] – [15].

i denne undersøgelse, vi undersøgte, om etablerede risiko varianter identificeret i offentliggjort GWAS af 17 almindelige kræftformer tilstedeværende pleiotropiske foreninger med risiko for NHL og dens histologiske undertyper i tre velkarakteriserede undersøgelser, som en del af Population Arkitektur hjælp Genomics og Epidemiologi (PAGE) konsortium [16]. Vi udforskede også, om varianter identificeret for bestemte NHL undertyper også er forbundet med den samlede NHL risiko, og hvorvidt sådanne foreninger varierer på tværs af etniske grupper.

Materialer og metoder

studiepopulationer

den SIDE konsortium blev etableret i 2008 af det amerikanske National human Genome Research Institute til at undersøge godt replikerede genetiske varianter for komplekse sygdomme i flere store, etnisk mangfoldige undersøgelser (https://www.pagestudy.org) [16]. Tre SIDE undersøgelser deltog i denne analyse:. Biorepository af Vanderbilt University (BioVU), det multietniske Kohorte (MEC) og Kvinders Health Initiative (WHI)

BioVU er en undersøgelse på Vanderbilt University Medical Center, at links de-identificerede elektroniske patientjournaler (EMR) til en DNA-biobank [17], [18]. Ud af ~130,000 BioVU deltagere blev over 6098 kræfttilfælde identificeret 2009-2011 gennem kobling med hospitalets tumor registreringsdatabasen eller søgning af diagnostiske koder i EMR. Race /etnicitet blev indspillet af sygehuspersonalet i EPJ (hvid, African American, Latino eller asiatiske amerikansk) og bekræftet ved hjælp af principal komponenter analyse af afstamning-informative markører (mål). Controls omfattede 9,152 BioVU patienter uden nogen forudgående eller fremherskende diagnoser kræft (undtagen ikke-melanom hudkræft) og med en lignende rapporterede race /etnicitet og alder på klinikken besøg (inden for 5 år) som kræfttilfælde. MEC er et populationsbaseret prospektive kohorte af over 215.000 mænd og kvinder i Hawaii og Los Angeles, i alderen 45-75 år på rekruttering og primært af fem ophav (hvide, African American, Latino, japansk amerikansk eller Native Hawaiian) [19] , [20]. Incident kræfttilfælde i MEC blev identificeret ved kobling med Hawaii og Californien SEER tumor registre, fra 1993 til oktober 2010. WHI er et prospektivt kohorte studie undersøger postmenopausale kvinders sundhed i USA [21]. I alt 161,838 kvinder i alderen 50-79 og i forskellige løb /etniske grupper (hvid, African American, Latino, Asien /Stillehavsområdet Islander eller American Indian) blev rekrutteret fra 40 kliniske centre i hele USA i 1993-1998 i tre kliniske forsøg og en observationsstudie. Medicinsk historie, herunder kræftforekomst, opdateres årligt på mail og /eller telefon spørgeskemaer og bekræftet af journaler og patologiske rapporter [22]. Den nuværende WHI analyse omfatter NHL tilfælde identificeret gennem august 2009. Alle undersøgelser blev godkendt af Institutional Review Boards på deres respektive undersøgelsessteder: Vanderbilt Institutional Review Board for BioVU, Human Studies Program ved University of Hawaii og Office til beskyttelse af forskning emner på University of Southern California for MEC, og Fred Hutchinson Cancer Research center Board Institutional Review for WHI. Alle deltagere i MEC og WHI forudsat skriftligt informeret samtykke. Alle BioVU deltagere underskrevet en “samtykke-til-behandling” formular, informere dem om, at anonymiseret genetisk information fra deres kasseret blod, sammen med de-identificerede EMR oplysninger, vil blive brugt til forskning og fik valget til at kontrollere en “opt-out “feltet, hvis faldende at deltage [17].

Udvælgelse af Cases og kontroller

Vi begrænset vores analyse til NHL sager og kontroller uden tidligere cancer (undtagen ikke-melanom hudkræft) for at vurdere den genetiske pleiotropi uden mulighed for confounding ved tidligere kræft eller behandlinger på risikoen for NHL. MEC definerede NHL tilfælde baseret på den aktuelle World Health Organization klassifikation, der anses for kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) som en anden præsentation af den samme sygdom som lille lymfatisk lymfom (SLL) [23], [24]. BioVU og WHI definerede NHL baseret på SEER klassificering og inkluderede ikke CLL. Histologi oplysninger baseret på international klassificering af Disease-Oncology (ICD-O3) var til rådighed i BioVU [25] og MEC [19] gennem sammenkædning med tumor registre og i WHI [26] gennem systematisk morfologi kodning af journal oplysninger til klassificering af de tre mest almindelige NHL undertyper: diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL, 9678-9680, 9684, 9689, 9699), follikulært lymfom (FL, 9690-9691, 9695, 9698) og CLL (9823) /SLL (9670 ) [24]. DLBCL blev ikke konstateret i BioVU grundet en prioritering for mere almindelige kræftformer i deres SIDE analyser. For den nuværende NHL analyse, alle tre undersøgelser omfattede kontroller, som blev matchet til tilfælde af almindelige kræftformer bliver undersøgt i SIDE konsortiet (bryst, kolorektal, æggestokkene og prostatakræft og melanom i alle undersøgelser, og endometrie og lungekræft, og NHL i MEC og WHI). Den matchende blev udført ved hjælp af frekvens matching baseret på alder ved diagnose eller klinik besøg (+/- 5 år), køn og race /etnicitet i BioVU; og individuel tilpasning for hver enkelt sag baseret på alder ved kohorte post (+/- 5 år), køn og race /etnicitet i MEC; og alder ved tilmelding (+/- 3 år), indskrivning dato (+/- 365 dage), race /etnicitet, og randomisering arme (observationsstudie eller kliniske forsøg opgave til hormonbehandling, kosten modifikation, eller calcium /D-vitamin supplement ) i WHI. WHI omfattede også yderligere kontroller udvalgt blandt andre genetiske undersøgelser baseret på tilgængeligheden af ​​biomarkører.

Biospecimen Collection, SNP Selection, og Genotypning

BioVU ekstraheret DNA fra kasserede fuldblodsprøver for patienter tegnes som en del af rutinemæssig klinisk test [17]. I MEC blev DNA af NHL tilfælde udvundet fra præ-diagnostiske prøver, der indgår i dets potentielle blod repository af over 67.000 kohorte deltagere samlet i 2001-2006. DNA-prøver for kontroller var fra enten den kommende blod repository eller fra case-kontrol studier af brystkræft, tyk- og prostatakræft [20], [27]. Fordelingen af ​​etablerede kræft risikofaktorer i biospecimen sub-kohorte var den samme som i hele MEC kohorte. DNA-prøver i WHI blev ekstraheret fra præ-diagnostiske blod opsamlet på tidspunktet for tilmelding.

I alt 113 SNP’er blev udvalgt og genotypet af en eller flere af de tre PAGE studier baseret på genom-dækkende signifikante sammenhænge (

s

5,0 × E-08) [28] i kræft GWAS litteratur på tidspunktet for undersøgelsens design (marts 2010). Disse ikke-NHL cancer SNPs inkluderet risiko varianter for blære, hjerne (gliom), bryst-, tyktarms-, esophageal, lunge, nasopharyngeal, neuroblastom, ovarie-, pancreas-, akut lymfoblastisk leukæmi, prostata, hud (basalcellecarcinom, melanom), testikulær kim celle, og skjoldbruskkirtelkræft. Den NHL SNPs, som omfattede en risiko variant for follikulært lymfom (FL) [29], [30] og 8 varianter for kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) [15], [30], [31], blev først behandlet i foreninger med NHL og blev udelukket fra pleiotropi analysen. Alle prøver blev desuden genotype for afstamning informative markører (mål) beskrevet af Kosoy et al. [32] BioVU brugte Sequenom s IPLEX Guld kombineret med MassARRAY MALDI-TOF MS detektion og Illumina s BeadXpress med en brugerdefineret GoldenGate genotypebestemmelsesassay. MEC brugte Applied Biosystems Taqman SNP genotype analyser på OpenArray og 7900HT Real-Time PCR platforme. WHI brugte Illumina BeadXpress med Veracode GoldenGate genotypebestemmelsesassay. Alle steder, der anvendes blinde dubletter kontroller. Prøver med lave samlede takster ( 90% af SNPs) blev udelukket. SNPs blev udelukket af afvigelse fra etnicitet-specifikke Hardy-Weinberg ligevægt (p 0,01), lave takster ( 95%) eller lave konkordansprogrammer satser – vifte af minimum varierede mellem 96,5 og 99% i undersøgelserne. Udover stedsspecifik kvalitetskontrol som ovenfor, alle SIDE undersøgelsessteder genotypebestemmes de samme 360 ​​DNA-prøver fra den internationale HapMap Projekt med fremragende konkordansprogrammer satser med de offentliggjorte genotypedata [16]. Efter disse strenge kvalitetskontrol procedurer, 1.441 NHL tilfælde (BioVU, n = 293, MEC, n = 372, WHI, n = 776) og 24,183 kontroller (BioVU, n = 9002; MEC, n = 9091, WHI, n = 6090 ) blev inkluderet i den aktuelle analyse.

Statistisk analyse

Ubetinget logistisk regressionsanalyse blev anvendt i hver undersøgelse for at vurdere sammenslutning af kræft risiko varianter og NHL risiko som odds ratio (periferi) og 95 % konfidensintervaller (CIS). For hver kræftrisiko variant, blev allelen, der øgede risikoen for kræft i den oprindelige rapport modelleret mod allel lav risiko. Således ville yderste periferi for NHL forventes at være 1, hvis foreningen var i samme retning som den, der findes i kræft GWAS undersøgelsen. Hver biallele SNP blev kodet som en kontinuert variabel (0, 1 eller 2 til række risikofaktorer alleler). Den ubetingede logistiske regressionsmodel blev justeret for alder, køn og race /etnicitet. Resterende confounding ved race /etnisk oprindelse blev undersøgt ved yderligere justering for hovedkomponenterne i genetisk herkomst (top tre i BioVU og WHI og top fire i MEC). Effekt modifikation af køn blev vurderet ved en Wald test af på tværs af produkter hvad angår køn og den fortsatte SNP variabel i BioVU og MEC (WHI omfatter kun kvinder). Heterogenitet på tværs af race /etniske grupper blev testet på samme måde ved hjælp af en Wald test i MEC, hvor tilfælde af ikke-hvide etniske grupper var til rådighed i stort antal. Også heterogenitet i SNP-cancer foreninger på tværs af fælles NHL undertyper (DLBCL, FL, CLL /SLL) blev undersøgt i MEC, hvor alle undertyper blev konstateret, ved at udføre polytomous logistisk regression ved hjælp af fælles kontrol. En risiko score blev beregnet til at undersøge den kombinerede effekt af 53 kræft varianter, der blev genotypede i alle tre undersøgelser, som summen op række risikofaktorer alleler (0, 1 eller 2 for hver SNP) i individer på tværs af SNPs. For patienter med manglende genotyper for nogen af ​​de 53 varianter, der manglede genotyper estimeret ved anvendelse allelfrekvenserne blandt kontroller af samme etnicitet i hver undersøgelse. Risikoen score blev undersøgt som både en kontinuerlig og en kategorisk variabel (ved hjælp kvartil cut point baseret på fordelingen mellem kontroller). For at opsummere resultaterne fra de tre undersøgelser, vi foretaget en meta-analyse for hver variant og for risikoscore variable i faste-effects modeller ved hjælp METAL [33]. Heterogenitet på tværs af studierne blev vurderet ved hjælp af Cochran Q statistik. Analyser blev oprindeligt udført med signifikans behandlet på

s

0,05 (to-sidet). For at kontrollere for den potentielt oppustet Type 1 fejl på grund af flere sammenligninger, brugte vi Bonferroni korrektion (

s

= 0,05 /113 = 4.42E-04) for at bestemme tærsklen statistisk signifikans for resultater.

Resultater

Karakteristik af NHL tilfælde og kontrol i BioVU, MEC og WHI undersøgelser er vist i tabel 1. Median alder af NHL sager og kontroller var det højeste i MEC, efterfulgt af WHI og BioVU, og begge BioVU og MEC havde en lidt højere repræsentation af mænd over kvinder. Sager i BioVU og WHI var for det meste hvide, mens MEC havde mere jævn fordeling af fire etniske grupper.

Vi først undersøgt ni tidligere publicerede GWAS risiko varianter for specifikke NHL undertyper (en for FL og 8 for CLL ) til en forening med samlet NHL risiko at teste for en fælles genetisk modtagelighed. Foreningen rapporteret for FL med rs6457327, i 6p21.33, det store histokompatibilitetskompleks region (MHC), gentages i vores data for FL [resumé eller pr allel C

vs.

A = 1,29 (1,05-1,57) ,

s

= 0,013; Figur 1 (a), blev tabel S1 i File S1] og også observeret for DLBCL [OR = 1,23 (1,04-1,44),

s

= 0,013] og samlet NHL [OR = 1,22 (1,11-1,34) ,

s

= 5.92E-05; Figur 1 (b)], men ikke for CLL /SLL [OR = 1,05 (0,81-1,36),

s

= 0,73]. Når meta-analyse af den samlede NHL var begrænset til MEC og WHI, i betragtning af at BioVU ikke indeholdt DLBCL, foreningen med den offentliggjorte FL risiko variant forblev den samme [OR = 1,22 (1,11-1,33),

p

= 5.92E-05]. I MEC, hvor alle de vigtigste undertyper blev undersøgt, herunder CLL, OR for sammenslutningen af ​​allel C rs6457327 med FL adskilte sig ikke fra den tilsvarende OR for DLBCL (

s-het.

Fra polytomous regression = 0,61), CLL /SLL (

s-het

. = 0,23) eller andre undertyper (

s-het

. = 0,73). Vi gjorde observere heterogenitet i foreningen for FL risiko variant (rs6457327) og samlet NHL tværs undersøgelsessteder (Cochran Q = 6,58;.

s-het

= 0,01), der blev elimineret, når analysen var begrænset til hvide kun [Figur 1 (c); OR for allel C rs6457327 = 1,30 (1,16-1,47),

s

= 8.83E-06; Cochran Q = 0,05,

s-het

. = 0,82], selv om samspillet mellem variant og race /etnicitet var ikke signifikant i MEC (

s-int

. = 0,10). Blandt de otte GWAS risiko varianter for CLL, en variant gentages i vores data for CLL /SLL [ELLER pr allel G i rs17483466 i

ACOXL /BCL2L11

= 1,57 (1,17-2,11),

p

= 0,0027] og forblev signifikant efter Bonferroni korrektion (

s

0,0063; tabel S1 i File S1). Ingen af ​​CLL varianter blev forbundet med den samlede NHL risiko (

s

0,05; data ikke vist). For eksempel i MEC, sammenslutningen af ​​rs17483466 med CLL /SLL væsentligt afveg fra at med FL (

s-het

. Fra polytomous regression = 0,03), DLBCL (

s-het

. = 0,02) og andre (

s-het

. = 0,01).

(a) follikulært lymfom, (b) den samlede NHL, og (c) den samlede NHL blandt hvide alene.

af de 113 GWAS risiko varianter for andre end NHL kræftformer, der blev undersøgt i sIDE, blev 53 SNPs genotypebestemmes i alle tre forsøg, og de andre 60 varianter blev skrevet i en eller to studier (tabel S2 i fil S1). Seks af de 53 SNPs viste nominelle foreninger med risiko for overordnede NHL, herunder tre risiko varianter oprindeligt identificeret for lungekræft, to risikofaktorer varianter identificeret for prostatakræft og en risiko variant for brystkræft (Tabel 2). Ingen af ​​disse foreninger forblev signifikant efter flere test korrektion (dvs.

s

4.4E-04 for 113 SNP’er). To lungekræft risiko varianter i

TERT

region (rs401681 ELLER pr allel C = 0,89 (0,82-0,96),

s

= 0,0037; rs4975616 ELLER pr allel A = 0,90 (0,83 -0,97),

s

= 0,010), samt prostata kræftrisiko variant (rs7679673 i

TET2

ELLER pr allel C = 0,89 (0,82-0,97),

s

= 0,0057), var forbundet med en nedsat risiko for den samlede NHL. De to

TERT

varianter var i koblingsuligevægt (LD) blandt hvide (R

2 = 0,84) og Native hawaiianerne (R

2 = 0,79), men i mindre grad i andre etniske grupper (R

2 = 0,53 for afroamerikanere, 0,47 for Latinoer, 0,30 for japanske amerikanere). De brystkræft modtagelighed variant rs3817198 i

LSP1

[OR pr allel C = 1,12 (1,03-1,22),

s

= 0,011], er lungekræft SNP rs3131379 i MHC-regionen i kromosom 6 (6p21.33) [OR pr allel T = 1,16 (1,01-1,33),

s

= 0,030] og prostatakræft variant rs10993994 i

MSMB

[OR pr allel T = 1,09 ( 1,01-1,18),

s

= 0,036] blev hver forbundet med en øget risiko for total NHL. Foreningerne for de seks varianter over ikke afviger betydeligt fra undersøgelse sites, bortset rs401681 (

TERT

), som viste en stærkere omvendt sammenhæng i BioVU og MEC end i WHI (Cochran Q = 6,26,

p-het

= 0,04;. tabel 2). Disse 6 varianter viste de samme eller lignende sammenfattende yderste periferi, når analysen var begrænset til MEC og WHI, hvor overordnede NHL inkluderet DLBCL, med 4 varianter, der viser nominelle signifikans (ikke-justerede

s

0,05; data ikke vist). Af de øvrige 60 varianter genotypede i kun to studier eller en enkelt undersøgelse, viste 7 SNPs moderate foreninger (ikke-justerede

s

0,05; data ikke vist). Især en kræft i spiserøret variant (rs1229984 i

ADH1B

) tilgængelige i MEC og WHI viste en omvendt sammenhæng med NHL risiko [OR pr allel C = 0,77 (0,66-0,90),

s

= 4.4E-04].

pleiotropi analyse for specifikke NHL undertyper blev gennemført på alle ikke-NHL GWAS kræft SNPs (n = 113) (tabel S3 i File S1). Ingen af ​​de undertype-specifikke foreninger var signifikant efter Bonferroni korrektion (dvs.

s

0,05 /113 = 4.4E-04 til 113 tests på hver undertype). Den væsentligste forening for follikulært lymfom var med en risiko for brystkræft variant [rs11249433 i

EMBP1

: resumé eller pr allel C = 1,29 (1,08-1,54),

s

= 0,0095]. For CLL /SLL, den mest betydningsfulde forening var med en prostatakræft risiko variant [rs2735839 i

KLK3-KLK2

: ELLER pr allel G = 1,51 (1,10-2,07),

s

= 0,0099 ]. De sammenslutninger af overordnede NHL beskrevet ovenfor (tabel 2) med de risikofaktorer varianter for lungekræft (rs3131379 i

MSH5

) og prostatakræft (rs7679673 i

TET2

) syntes at skyldes deres sammenslutninger med risiko for DLBCL subtype [OR pr allel T i rs3131379 = 1,41 (1,10-1,80),

s

= 0,0061; ELLER pr allel C i rs7679673 = 0,83 (0,71 til 0,98),

s

= 0,030].

risikoscore baseret på 53 ikke-NHL kræft SNPs var ikke signifikant associeret med risiko af den samlede NHL eller undertyper, enten som en kontinuerlig variabel (tabel 3) eller kategoriseret i kvartiler (

s Restaurant 0,05; data ikke vist). Der var ingen signifikant heterogenitet i nogen af ​​foreninger for individuelle SNP’er eller risiko score efter køn, eller ved etnisk gruppe (

s

0,05; data ikke vist).

diskussion

Stigende beviser understøtter pleiotropisk inddragelse af fælles genetiske risikofaktorer varianter i flere sygdomme eller komplekse træk. Således undersøgte vi et betydeligt antal af risikofaktorer varianter identificeret i GWAS af almindelige kræftformer i forhold til den samlede og undertype-specifik risiko for NHL. Vores analyse udvidet foreningen af ​​FL risiko variant til den samlede NHL og DLBCL undertype specifikt som anført i tidligere undersøgelser for delt ætiologi [34] – [36]. De CLL risiko varianter ikke omfattede andre undertyper eller NHL overordnede, hvilket indikerer subtype-specificitet CLL varianter. For ikke-NHL kræft varianter, fandt vi ingen overbevisende beviser for pleiotropi, med kun svage forslag, specifik risiko varianter for lunge-, prostata- og brystkræft kan også være forbundet med risikoen for at udvikle første primære hændelse NHL blandt dem uden en historie af andre kræft eller tidligere kræftbehandling.

virkningerne af tre af de seks ikke-NHL GWAS varianter nominelt forbundet med NHL (rs401681, rs7679673, rs4975616) var i den modsatte retning i forhold til de oprindelige rapporter. Disse varianter viste en forening med en øget risiko for lunge- og prostatakræft i de originale rapporter, men en lavere risiko for NHL i vores undersøgelse. Dette kan være en tilfældighed, da ingen af ​​de foreninger forblev signifikant efter korrektion for flere tests, om sådanne effekter i modsatte retninger til forskellige typer kræft tidligere er blevet påvist i

TERT

region og SNP rs401681 især [ ,,,0],37]. En prostatakræft variant (rs7679673 i

TET2

) blev specifikt forbundet med en lavere risiko for DLBCL.

Et af de andre tre nominelt positive associationer til den samlede NHL blev fundet med en brystkræft SNP i den kodende region for en lymfocyt-specifikt protein (rs3817198 i

LSP1

). Dette gen koder et intracellulært F-actin bindende protein, der udtrykkes i endothel og forskellige hæmatopoietiske celler (lymfocytter, neutrofiler, makrofager) [38]. Som sådan kan dette protein være involveret i lymphomagenesis gennem regulering af lymfocyt motilitet og migration, som det fremgår af en sammenslutning af en anden variant i

LSP1

(rs2089910) med NHL i en undersøgelse af en immun og inflammation SNP panel [39].

en anden ikke-signifikant positiv association til NHL, især med DLBCL, var med en lungekræft modtagelighed variant, rs3131379, i

MSH5

eller

mutS homolog 5

, et gen involveret i DNA mismatch reparation pathway [40]. Denne variant er også placeret nær den større histokompatibilitetskompleks (MHC eller human leukocyt antigen, HLA) region i kromosom 6 (6p21.33), som det er GWAS variant til FL (rs6457327), og er blevet forbundet med risiko for systemisk lupus erythematosus i et GWAS [41]. Vores resultater på

MSH5

MHC

varianter indikerer mulig inddragelse af varianter i eller i nærheden af ​​dette stærkt bevaret immun-regulerende region i ætiologien af ​​NHL (herunder FL og DLBCL), foruden at for lungekræft.

Denne undersøgelse blev indlejret i tre store undersøgelser med velkarakteriserede fænotyper og patologi-bekræftet histologiske information til undertype klassificering. Men trods det betydelige antal NHL tilfælde omfattede, havde vi begrænset magt, dels sandsynligvis på grund af den heterogene karakter af NHL. Desuden blev kun en delmængde af den samlede kræft varianter genotypebestemmes i alle tre SIDE studier for NHL-analyse. Vores analyser giver ikke klare beviser for, at disse almindelige kræftform genetisk modtagelighed loci kan spille en rolle i de ætiologier i NHL. En mere systematisk tilgang i større poolede analyser af specifikke undertyper, med større SNP-paneler, er berettiget i fremtidig forskning.

Støtte oplysninger

filer S1.

Støtte tabeller. Tabel S1. Association mellem etablerede GWAS risiko varianter for follikulært lymfom (FL) og for kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) med risikoen for disse undertyper af non-Hodgkins lymfom (NHL). Tabel S2. Liste over 113 GWAS-baserede kræftrisiko varianter undersøges for pleiotropi på NHL i SIDE; de 53 SNP’er opført som genotype i alle tre forsøg blev inkluderet i risikoscore analyse. Tabel S3. Pleiotropisk sammenslutning af udvalgte kræft modtagelighed varianter med risiko for fælles undertyper af non-Hodgkins lymfom (NHL)

doi:. 10,1371 /journal.pone.0089791.s001

(DOC)

Tak

forfatterne takker WHI efterforskere og personale for deres engagement, og undersøgelsens deltagere for at gøre programmet muligt. De SIDE konsortiet takker personale og deltagere i alle SIDE undersøgelser for deres vigtige bidrag. Forfatterne også takker bidrag Julia Higashio og Rasheeda Williams på SIDE koordinerende center og Dr. Kylee Spencer på Heidelberg Universitet. Forbehold: Indholdet af dette papir er udelukkende forfatternes ansvar og repræsenterer ikke nødvendigvis de officielle synspunkter NIH. Resultaterne og konklusionerne i denne rapport er forfatternes og afspejler ikke nødvendigvis synspunkter Centers for Disease Control og Forebyggelse.