PLoS ONE: Fisk Indtag og risikoen for leverkræft: en meta-Analysis

Abstrakt

fund

Baggrund

Stigende laboratorium viser, at n-3 fedtsyrer, primært fra fisk, hæmmer kræft udvikling og progression, men resultater fra epidemiologiske studier har været usammenhængende og overbevisende.

Målsætning

for at vurdere sammenslutning af fisk indtag med risikoen for leverkræft ved at gennemføre en meta-analyse.

Metoder

Udgivet case-kontrol /kohortestudier, der evaluerede forholdet mellem samlede indtag fisk og risikoen for leverkræft blev fundet på PubMed og EMBASE. De samlede relative risici (RRS) med intervaller på 95% sikkerhedsgrænser (CIS) blev opnået med tilfældige effekter model.

Resultater

Fem retrospektive undersøgelser case-kontrol og 5 prospektive kohorteundersøgelser blev inkluderet i sidste ende, der involverer i alt 3 624 liver kræfttilfælde. Sammenligning den højeste med den laveste kategori af samlede indtag fisk, de puljede reserve- krav for leverkræft var 0,79 (95% CI, 0,59-1,06) for case-control studier, 0,82 (95% CI, 0,70-0,96) for kohortestudier og 0,82 (95% CI, 0,71-0,94) for alle studier kombineret. De beskyttende virkninger af samlede indtag fisk mod leverkræft blev bekræftet af stratificeret og følsomhedsanalyser. Desuden blev en stigning i fisk indtag af en servering /uge skønnes at være signifikant associeret med 6% lavere risiko for leverkræft (RR = 0,94, 95% CI, 0,91-0,98).

Konklusioner

Resultaterne fra denne meta-analyse tyder på, at et højere indtag fisk er forbundet med nedsat risiko for leverkræft

Henvisning:. Huang RX, Duan YY, Hu JA (2015) fisk indtag og risiko for liver Kræft: en meta-analyse. PLoS ONE 10 (1): e0096102. doi: 10,1371 /journal.pone.0096102

Academic Redaktør: Bart O. Williams, Van Andel Institute, UNITED STATES

Modtaget: Januar 29, 2014 Accepteret: April 2, 2014; Udgivet: 23 Jan 2015

Copyright: © 2015 Huang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering: Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Leverkræft er den sjette hyppigst diagnosticeret kræft, og den tredje mest almindelige årsag til kræft dødsfald på verdensplan, med omkring 564 000 nye tilfælde forekom hvert år [1,2]. Byrden af ​​denne sygdom vil sandsynligvis fortsætte med at stige frem til 2030 [1,3]. På trods af en række veletablerede risikofaktorer for leverkræft, herunder kronisk infektion med hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C (HCV), mindre opmærksomhed, men er betalt til den rolle, kostfaktorer bortset alkoholmisbrug og aflatoksinforureningen i udviklingen af ​​denne malignitet [2,4,5,6].

Fisk er en rig kilde til n-3 polyumættet fedtsyre (n-3 PUFA). I en tidligere anmeldelse håndtere potentielle mekanismer hvor ved n-3 PUFA kan påvirke kræftrisikoen, Larsson

et al

. påpegede, at “stærke beviser viser, at kosten n-3 PUFA hæmme forfremmelse og progression stadier af carcinogenese” [7]. Omvendt epidemiologiske undersøgelsesresultater vedrørende forholdet mellem fisk indtag og kræftrisiko er inkonsekvent og resultatløse [8]. 2007 rapport fra World Cancer Research Fund og amerikanske Institute for Cancer forskning konkluderede, at dokumentation for fordelene ved fisk på kræftrisiko var “begrænset til suggestive” og primært baseret på studier af kolorektal cancer [8]. Imidlertid har en stor mængde af nye beviser dukket siden rapporten. Især har en række case-kontrol [9,10,11,12,13] og kohorte [14,15,16,17,18] undersøgelser, der undersøgte rolle fisk indtag i udviklingen af ​​leverkræft er gennemført ud, men resultaterne er inkonsekvent. Formålet med denne undersøgelse var at undersøge sammenhængen af ​​samlede indtag fisk med risiko for primær leverkræft ved kvantitativt sammenfatter de offentliggjorte case-kontrol- og kohortestudier.

Materialer og metoder

Litteratursøgning

Vi søgte efter potentielt relevante publikationer gennem december 2013 om PubMed og EMBASE databaser ved hjælp af søgeordene “fisk” i kombination med “leverkræft” eller “hepatocellulært carcinom” eller “lever neoplasma”, uden sproglige begrænsninger. De referencelister af hentede publikationer blev også nøje gennemgået for eventuelle yderligere undersøgelser

Study valg

Undersøgelser var berettiget til optagelse, hvis de mødte følgende inklusionskriterierne:. (1) studie design var rets- kontrol eller kohorte; (2) eksponering af interesse var total fisk indtag; (3) Resultatet var forekomst eller dødelighed af leverkræft; og (4) relative risici (RRS) eller odds ratio (OR) med tilsvarende 95% konfidensintervaller (SNG) blev rapporteret (eller kunne estimeres). Undersøgelser, der undersøgte effekten af ​​specifikke type fisk eller fisk tilberedt /kogt med specifikke metoder (dvs. rå fisk, saltet fisk eller stegt fisk) blev udelukket. Titlerne og resumeer af alle potentielt relevante publikationer blev gennemgået for at vurdere relevansen af ​​de oplysninger, fuld-tekster blev gennemgået, hvis der blev identificeret potentielt relevante oplysninger i en hentet abstrakt

Dataudtræk

Følgende data blev udtrukket fra hver omfattede støtteberettiget undersøgelse ved hjælp af en standardiseret dataindsamling protokol:. den første forfatters efternavn, udgivelsesår, oprindelsesland, studiedesign, antallet af sager og emner, resultater (incidens eller dødelighed), konstatering af eksponering og udfald, niveauer af fisk indtag, RR eller eller skøn med tilsvarende 95% CIs for hver kategori af fisk indtag og variabler kontrolleres i analysen. Litteratursøgning, blev udført undersøgelse udvælgelse og abstraktion data uafhængigt af to efterforskere, med eventuelle uenigheder løses ved diskussioner.

Statistisk analyse

RR med 95% CI er et mål for effekten af ​​interesse i denne meta-analyse og yderste periferi i de inkluderede case-kontrol undersøgelser blev betragtet som RR tilnærmelser, fordi risikoen for leverkræft er tilstrækkelig lav. Hvor det er muligt, blev de risikofaktorer estimater med justering for multivariables brugt. Undersøgelsen fra La Vecchia

et al

. [11] rapporterede ikke 95% CIs for hver kategori af fisk indtag, og dataene blev estimeret i forhold til antallet af sager og ikke-tilfælde, der. For undersøgelsen af ​​Kurozawa

et al

. [17], der rapporterede RR estimater med historie leversygdomme, alder og køn, blev de data, kombineret med den faste effekter model og de samlede resultater blev inkluderet. Den tilfældige effekter model under hensyntagen til såvel indenfor-og mellem-studie variation blev tildelt beregne resumé risikoestimater [19]. Stratificerede analyser blev udført for undergrupper forsøgsdesign, geografisk område, antal sager og udfaldet (incidens eller dødelighed).

En dosis-respons analyse blev udført i overensstemmelse med den af ​​Grønland og Longnecker [20] metode og Orsini

et al

. [21]. Fordi de inkluderede studier brugt forskellige enheder til at rapportere fisk indtag (dvs. gram eller portioner), vi reskaleres indtag i portioner om ugen ved hjælp af 100 gram som den omtrentlige gennemsnitlige portionsstørrelse [22]. For hver undersøgelse blev medianen eller betyde niveau af fisk for hver kategori tildelt hver skøn tilsvarende risiko. Hvis medianen eller middel niveau ikke er rapporteret, vi tildelt hver klasse dosis svarende til midtpunktet af øvre og nedre grænser. Hvis det højeste eller laveste kategori var åben, vi overtog bredden af ​​intervallet for at være den samme som i den nærmeste kategori.

Statistisk heterogenitet blev vurderet ved hjælp af Q og

jeg

2 statistik [23]. For Q statistik, en

P-

værdi på mindre end. 1 blev betragtet som statistisk signifikant heterogenitet. Potentiel publikationsbias blev evalueret ved hjælp Egger test og Begg s tragt plot [24]. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af STATA software version 12.0.

Resultater

Litteratur søgning og studere karakteristika

flowdiagram af litteratursøgning er vist i fig. 1. Syv undersøgelser [25,26,27,28,29,30,31] undersøge sammenhængen mellem indtagelse af specifikke type fisk og risikoen for leverkræft blev afvist, og de særlige kendetegn ved disse undersøgelser blev rapporteret i S1 tabel. Endelig 10 undersøgelser [9,10,11,12,13,14,15,16,17,18], der mødte kriterier de forud specificerede inklusion blev inkluderet i denne meta-analyse.

de 10 undersøgelser, herunder 5 retrospektive case-kontrol-undersøgelser (alle undtagen en undersøgelse [13] var hospital baseret) og 5 prospektive kohorteundersøgelser, indeholdt i alt 3 624 liver kræfttilfælde. Disse undersøgelser blev offentliggjort mellem 1988 og 2013, hvoraf tre blev gennemført i Japan, 3 blev udført i Italien, en var fra USA, 1 fra Serbien, og de resterende 1 var et multicenter prospektivt studie (den europæiske Prospective Investigation ind Cancer og ernæring [EPIC] studie) gennemført i 10 europæiske lande. Antallet af sager varierede 45-1 116, og antallet af emner varierede 135-492 186. Resultatet af interesse var leverkræft forekomst i 6 studier, og var leverkræft dødelighed i 3 studier. Den EPIC undersøgelse rapporteret kombinerede resultater for kræft forekomst og dødelighed. I den prospektive kohorteundersøgelse af Hirayama

et al

. [16], der er adgang til sammenslutningen af ​​fisk indtag med dødelighed leverkræft, kun resultaterne fra en sub-kohorte bestående af patienter med levercirrose kan indgå i dette meta-analyse. Metoderne til vurdering af eksponering og kræft identifikation, og de variabler, der kontrolleres for blandt inkluderede studier var stort set anderledes. Undersøgelsens egenskaber er sammenfattet i S2 tabel.

Høj vs. lavt indtag

RRS for leverkræft med forskellige fisk indtag kategorier i forhold til den laveste kategori er vist i fig. 2. I forhold til den laveste kategori af fisk indtag, den poolede RR for leverkræft var 0,82 (95% CI, 0,71 til 0,94), med lidt dokumentation af heterogenitet (

P

= 0,33,

I

2 = 12,8%).

RK på over 1 betyder et øget risikoen for leverkræft er forbundet med højere indtag fisk, og reserve- krav på mindre end 1 repræsenterer nedsat risiko.

stratificering analysen ved undersøgelsen design, resuméet RR var 0,79 (95% CI, 0,59-1,06) for case-kontrol studier og 0,82 (95% CI, 0,70-0,96) for kohortestudier. Ifølge geografisk område, resuméet RR var 0,81 (95% CI, 0,68-0,98) til 4 asiatiske studier og 0,77 (95% CI, 0.56-1.06) i 5 europæiske studier. Med antallet af leverkræft tilfælde poolede RR var 0,76 (95% CI, 0,56-1,04) i 5 studier med tilfælde af

hospitalet baseret case-kontrol undersøgelse af Kanazir

et al

. [10] var en outlier, og med undtagelse af denne undersøgelse gav et RR på 0,84 (95 % CI, 0,74-0,95). Yderligere udelade sub-kohorten af ​​Hirayama

et al

. [16], der bestod af skrumpelever patienter opnåede et lignende resultat (RR = 0,82, 95% CI, 0,72-0,94).

Dosis-respons analyse

Syv undersøgelser [9,12, 13,14,15,17,18] blev inkluderet i dosis-respons analyse. Resuméet RR af leverkræft for en stigning i fisk indtag af en servering /uge var 0,94 (0,91-0,98), med ingen heterogenitet (

P

= 0,74,

jeg

2 = 0,0%). Den omvendt sammenhæng forblev statistisk signifikant, når begrænser til prospektive kohorteundersøgelser (RR = 0,94, 95% CI, 0,90-0,98).

Offentliggørelse skævhed

Der var en antydning af publikationsbias ifølge Egger s test (

P

= 0,07). Visuel inspektion af Begg skorsten plot imidlertid viste ikke væsentlig asymmetri (fig. 3). Når outlier [10] blev udeladt,

P

værdi for Egger test var 0,39.

Diskussion

I denne meta-analyse af publiceret case-kontrol og kohorteundersøgelser, fandt vi en statistisk signifikant omvendt sammenhæng mellem samlede indtag fisk og risikoen for leverkræft. Analyser af høj vs. lavt indtag og dosis og respons modeller viste, at leverkræft risiko blev reduceret med 18% og 6% pr 1 portion /uge stigning, henholdsvis.

De nøjagtige mekanismer, hvorved fisk indtag reducerer risikoen for leveren kræft er ikke veletableret. Alligevel fisk er en rig kilde til n-3 PUFA, som kan være af anti-kræftfremkaldende og anti-inflammatoriske egenskaber [7]. Eksperimentel dokumentation antyder, at n-3 PUFA kan hæmme udviklingen af ​​kræft og progression af fordelagtigt ændre en lang række mekanismer, såsom molekylær biosyntese, gentransskription og ekspression, og signaltransduktion [7]. Beviser fra kliniske studier viste, at kosttilskud med n-3 PUFA reducerede frigivelse af interleukin-1 og interleukin-6 [32]. Da leverkræft er en betændelse-relateret cancer kan n-3 PUFA beskytte mod leveren gennem sin anti-inflammatorisk virkning. Den Japan Public Health Center-baserede (JPHC) prospektiv undersøgelse [18] viste også signifikant nedsat risiko for leverkræft i dem med et højere indtag af n-3 PUFA.

Vi var ikke i stand til at klarlægge virkningerne af specifikke fisk på udvikling leverkræft fordi resultaterne var betydeligt heterogene (S1 tabel). Formentlig kan forskelle i fisk bevaring og madlavning stilarter være en vigtig faktor i heterogenitet.

Vi havde også forsøgt at undersøge, om sammenhængen mellem fisk indtag og risikoen for leverkræft blev forvirret eller varieres ved status for hepatitis virus . Men var til rådighed dette spørgsmål få data. Et hospital baseret case-kontrol undersøgelse [12] viste en neutral resultat efter justering for hepatitis virus (OR = 1,12, 95% CI, 0,52 til 2,4). I JPHC undersøgelse [18], den tilsyneladende beskyttende virkning af samlede indtag fisk på risiko leverkræft faktisk blev stærkere i størrelse efter justering for HCV og HBV (HBsAg) status, selv om resultatet var ikke længere statistisk signifikant på grund af den samtidige tab af magt (RR = 0,54, 95% CI, 0,23-1,24). I en case-kontrol delmængde indlejret i EPIC-undersøgelsen [15], blev den potentielt beskyttende virkning af den samlede fisk på leverkræft ikke ændret ved justering for HBV /HCV. Mere store prospektive undersøgelser under hensyntagen hepatitisvira status er påkrævet.

Mulige afvigelser fra case-control undersøgelser, såsom selektionsbias og recall bias er af bekymring. Men hastigheden af ​​faldende deltagelse i sager og emner var generelt lavt (dvs.

En anden vigtig overvejelse er den potentielle publikationsbias. Det er velkendt, at positive resultater har en større chance for at blive udgivet, mens små studier med null fund tendens til ikke at blive indberettet. To almindeligt anvendte tests til adgang publikationsbias er Begg-og Egger tests. I en overordnet meta-analyse af case-kontrol- og kohortestudier, der var en antydning af publikationsbias med Egger test (dog ikke signifikant). Dog kan testen have lav statistisk styrke, når antallet af undersøgelser var relativt lille [33]. Gav således vi mere vægt på en uformel visuel inspektion af tragten plot. Mindre undersøgelser med null resultater ville forventes at falde i øverste højre kvadrant af plottet, og der var faktisk en undersøgelse beliggende i dette område. Desuden efter en outlier blev udelukket, var der ingen tegn på publikationsbias, og de samlede resultater ændrede ikke væsentligt (RR = 0,84, 95% CI, 0,74-0,95). Disse observationer minimere de mulige konsekvenser for offentliggørelse partiskhed på vores resultater.

Flere begrænsninger i denne metaanalyse warrant omtale. Resterende eller ukendt confounding kan ikke helt udelukkes. Disse individer med højere indtag fisk kan også være mere tilbøjelige til at have gunstige kostvaner, sundere livsstil, eller begge dele. Adskillige inkluderede studier ikke også kontrollere for en række potentielle risikofaktorer for leverkræft, såsom HBV /HCV, alkohol og kaffe drikker, rygning og BMI, etc. For det andet, niveauerne af fisk indtag blandt forskellige befolkningsgrupper, og den metoder til vurdering af fisk og identificere lever tilfælde var stort set inkonsekvent. Der var imidlertid mange tegn på heterogenitet enten i høj vs. lav, eller i dosis-respons-analyser. Endelig har vi kun undersøgt total fisk, og virkningerne af enkelte fisk på risiko leverkræft er endnu ikke fastslået i fremtidige studier. De potentielle begrænsninger for observationsstudier for at få adgang til sammenhængen mellem kost og sundhed, og det er vanskeligt at gennemføre prospektive studier ordentligt tegner sig for flere risikofaktorer for leverkræft var også godt behandlet i den redaktionelle af Freedman og Marrero [34]. Som de pegede, selvom fisk indtag øjeblikket ikke kan anbefales til forebyggelse af leverkræft, “disse provokerende resultater fortjener fremtidig undersøgelse”.

Alt i alt fund fra denne meta-analyse af offentliggjorte case-kontrol- og kohortestudier tyder på en signifikant omvendt sammenhæng mellem samlede indtag fisk og risikoen for leverkræft. Der er behov for fremtidige veldesignede prospektive studier for yderligere at bekræfte vores resultater.

Støtte Information

S1 PRISMA Tjekliste. PRISMA 2009 tjekliste i denne metaanalyse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0096102.s001

(DOC)

S1 Table. Karakteristik af ekskluderede case-kontrol- og kohortestudier om specifik indtagelse fisk og risiko leverkræft

doi:. 10,1371 /journal.pone.0096102.s002

(DOCX)

S2 Table. Karakteristik af publicerede case-kontrol- og kohortestudier om samlede indtag og risikoen for leverkræft fisk

doi:. 10,1371 /journal.pone.0096102.s003

(DOCX)