PLoS ONE: lysosomotropiske Egenskaber Svagt Basic anticancermidler Fremme Cancer Cell Selektivitet in vitro

Abstrakt

Drug distribution i celler er et fundamentalt vigtigt, men ofte overset, variabel i narkotika effektivitet. Mange svagt basiske anticancer midler ophobes i udstrakt grad i de sure lysosomer af normale celler gennem ion trapping. Lysosomal fældefangst reducerer aktiviteten af ​​lægemidler mod cancer, da anticancer narkotika mål ofte er lokaliseret i cellen cytosolen eller kerne. Nogle kræftceller har defekte forsuring af lysosomer, hvilket medfører en omfordeling af fanget narkotika fra lysosomerne til cytosolen. Vi har tidligere fastslået, at sådanne forskelle i lokalisering narkotika mellem normale og kræftceller kan bidrage til den tilsyneladende selektivitet svagt basiske lægemidler til kræftceller

in vitro

. I dette arbejde, vi testede, om denne intracellulære fordeling baseret lægemiddel selektivitet kan optimeres baseret på den sure dissociationskonstant (pKa) af lægemidlet, som er en af ​​de afgørende faktorer for lysosomale binding kapacitet. Vi syntetiserede syv svagt basiske strukturelle analoger af Hsp90 inhibitor geldanamycin (GDA) med pKa-værdier i området fra 5 til 12. selektivitet hver analog blev udtrykt ved at tage forhold af anti-proliferative IC

50 værdier for inhibitorer i normale fibroblaster til IC

50 værdier i humane leukæmiske HL-60 celler. Lignende selektivitetsindekser vurderinger blev udført i et par cancercellelinjer der afveg i lysosomal pH som følge af siRNA-medieret ændring af vakuolær proton ATPase underenhedsekspression. Optimal selektivitet blev observeret for analoger med pKa-værdier nær 8. Lignende tendenser blev observeret med kommercielle anticancermidler med varierende svagt basiske pKa-værdier. Disse evalueringer fremme vores forståelse af, hvordan svagt basiske egenskaber kan optimeres for at opnå maksimal anticancer narkotika selektivitet mod kræftceller med defekte lysosomale forsuring

in vitro

. Yderligere

in vivo

undersøgelser er nødvendige for at undersøge anvendeligheden af ​​denne metode til at øge selektiviteten

Citation:. Ndolo RA, Luan Y, Duan S, Forrest ML, Krise JP (2012) Egenskaber lysosomotropiske af svagt basiske Anticancer Agenter Fremme Cancer Cell Selektivitet

In vitro

. PLoS ONE 7 (11): e49366. doi: 10,1371 /journal.pone.0049366

Redaktør: Irina V. Lebedeva, Enzo Life Sciences, Inc., USA

Modtaget: Juni 1, 2012; Accepteret: 10. oktober 2012; Udgivet: November 7, 2012