PLoS ONE: Anvendelse af ikke-steroide anti-inflammatoriske lægemidler og prostatakræft Risiko: En populationsbaseret nested case-Control Study

Abstrakt

Baggrund

På trods af stærk laboratorium beviser for, at ikke-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID) kan forhindre prostatakræft, har epidemiologiske studier hidtil rapporteret modstridende resultater. De fleste undersøgelser blev begrænset af manglende oplysninger om dosering og varighed af brugen af ​​de forskellige klasser af NSAID.

Metoder

Vi gennemførte en nested case-control studie ved hjælp af data fra Saskatchewan receptpligtig medicin planen ( SPDP) og Cancerregisteret at undersøge virkningerne af dosis og varigheden af ​​brugen af ​​fem klasser af NSAID på risiko prostatakræft. Cases (N = 9007) var mænd i alderen ≥40 år diagnosticeret med prostata-karcinom mellem 1985 og 2000, og blev matchet til fire kontrol med alder og varighed af SPDP medlemskab. Detaljerede historier om udsættelse for receptpligtige NSAID og andre lægemidler blev opnået fra SPDP.

Resultater

Enhver brug af propionater (f.eks ibuprofen, naproxen) var forbundet med en beskeden reduktion i risiko prostatakræft (Odds ratio = 0,90; 95% CI 0,84-0,95), mens brug af andre NSAID ikke var. Især har vi ikke observere hypotese omvendt sammenhæng med aspirin brug (1,01; 0,95 til 1,07). Der var ingen klare beviser for dosis-respons eller varighed-respons-forhold for nogen af ​​de undersøgte NSAID klasser.

Konklusioner

Vores resultater tyder på beskedne fordele i det mindste nogle NSAID reducere risikoen for prostatacancer .

Henvisning: Mahmud SM, Franco EL, Turner D, Platt RW, Beck P, Skarsgård D, et al. (2011) Anvendelse af ikke-steroide anti-inflammatoriske lægemidler og prostatakræft Risiko: En populationsbaseret nested case-Control Study. PLoS ONE 6 (1): e16412. doi: 10,1371 /journal.pone.0016412

Redaktør: Syed Aziz, Health Canada, Canada

Modtaget: November 2, 2010; Accepteret: December 14, 2010; Udgivet: 28 Jan 2011

Copyright: © 2011 Mahmud et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af det amerikanske forsvarsministerium Prostata Cancer Research Program [W81XWH-04-1-0175]. SMM er modtageren af ​​Mona og Allen Copp Award fra CancerCare Manitoba Foundation. RWP er en chercheur-Boursier af Fonds de Recherche en Santé du Québec (FRSQ) og er medlem af Forskningsinstituttet for McGill University Health Centre, som støttes delvist af FRSQ. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

det er blevet vist, at ikke-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID) kunne forhindre udviklingen af ​​tyktarmskræft [1], og muligvis andre cancertyper [2], [3], herunder prostatacancer [4]. Foreslåede mekanismer for disse virkninger, herunder induktion af apoptose [5] og inhibering af cellulær proliferation og angiogenese [6], forekommer i det mindste delvist gennem hæmning af cyclooxygenase (COX) enzymer involveret i prostaglandinsyntesen. Over-ekspression af COX-2 er blevet observeret i prostatacancerceller [7], og der er fundet højere niveauer af prostaglandiner i maligne sammenlignet med benigne prostatavæv [8]. I alle 12 dyreforsøg indgår i en nylig gennemgang, NSAID udstillet hæmmende på prostatakræft udvikling og progression til invasiv sygdom [9].

På trods af stærk laboratorium beviser, epidemiologiske undersøgelser af NSAID brug og prostatakræft har hidtil produceret modstridende resultater [4], [10], [11]. Selvom de fleste studier rapporterede inverse associationer mellem aspirin brug og prostatakræft forekomst, nogle fundet positive [12] eller ingen foreninger [13], [14], [15], [16]. Undersøgelser, der undersøgte effekten af ​​aspirin brug på forekomsten af ​​fremskreden prostatacancer var mere konsekvent [12], [13], [14], [17], [18], [19]. Undersøgelser, der undersøgte effekten af ​​ikke-aspirin (NA-NSAID) var uforenelig med kohorteundersøgelser generelt viser ingen sammenhæng og case-control undersøgelser tyder statistisk signifikante omvendte foreninger [4].

De fleste anmeldelser af undersøgelser blev begrænset af eksponering og sygdom misklassifikation ved begrænsede oplysninger om dosis og varighed af brug og ved muligheden for screening og andre fordomme [4]. Desuden har der ikke været nogen undersøgelser, der vurderede effekten af ​​de enkelte klasser af NSAID.

Vi vurderede virkningerne af dosis og varigheden af ​​brugen af ​​fem kemiske klasser af NSAID på risiko prostatakræft ved hjælp af en nested case-kontrol-analyse af en historisk kohorte, der blev samlet ved hjælp af registrering sammenkædning af flere store langsgående databaser rutinemæssigt indsamlede sundhedsdata fra den canadiske provins Saskatchewan. Så vidt vi ved, er dette den største undersøgelse konkret undersøges hypotesen om, at NSAID kan reducere risikoen for prostatacancer, og den første undersøgelse på området til systematisk at undersøge virkningerne af fem forskellige klasser af NSAID på risiko prostatacancer, snarere end blot undersøge virkningerne af alle NSAID eller en NSAID.

Metoder

Etik erklæring

Denne undersøgelse blev godkendt af den etiske gennemgang bestyrelser McGill University og University of Saskatchewan. Begge bestyrelser skønnes, at opnå samtykke fra enkelte deltagere ikke var nødvendigt eller muligt, fordi denne undersøgelse var baseret på en analyse af anonyme optegnelser indhentet fra administrative databaser, der indeholder oplysninger om alle indbyggere i Saskatchewan.

Datakilder

data blev opnået ved kobling af Saskatchewan Sundhedsministeriet (SH) databaser og Saskatchewan Cancerregisteret (SCR). SH giver offentligt finansieret sygesikring dækning, herunder dækning for receptpligtig medicin og hospitals- og lægeydelser, at de fleste af provinsens en million indbyggere. Berettigelse til dækning er ikke baseret på alder eller indkomst [20]. Til administrative formål, SH fastholder flere centraliserede elektroniske databaser, som kan være forbundet ved hjælp af et unikt sundhedsvæsen nummer.

Saskatchewan Prescription Drug Plan (SPDP), i drift siden 1975, registrerer alle apotek krav om Formulary lægemidler udleveres til Saskatchewan modtagere [20]. Nøjagtigheden af ​​de registrerede recept oplysninger er høj [21]. mangler dog SPDP oplysninger om narkotika givet under indlæggelse eller købt i håndkøb (OTC).

Alle kræftformer, der forekommer i undersøgelsen kohorte blev identificeret ved hjælp af befolkningen-baserede SCR, i drift siden 1932. Fordi rapportering af kræfttilfælde har mandat ved lov, kræft registrering er næsten komplet i Saskatchewan [22]. De fleste (97%) tilfælde er patologisk-bekræftet, og færre end 3% af registreringer stammer fra dødsattester [22]. I de tilfælde, vi havde også adgang til detaljerede kliniske oplysninger, herunder fase, Gleason score og resultater af PSA-test, som blev opnået ved at abstrahere kliniske diagrammer af alle inkluderet prostatakræft tilfælde som en del af en anden forskningsprojekt. Metoderne til dette projekt er dokumenteret i detaljer andetsteds [23].

Oplysninger om komorbiditet og angivelse af NSAID brug (f.eks, diabetes, iskæmisk hjertesygdom, gigt, og prostatitis) og udnyttelse af sundhedsvæsenet, herunder urologiske procedurer (tabel 1) blev opnået fra SH hospital separation og lægeydelser databaser, som siden 1971 indspillede de fleste ydelser fra Saskatchewan hospitaler og læger. De indsamlede data omfatter diagnostik og behandling oplysninger, herunder en primær diagnose, kodet under anvendelse af International Classification of Diseases, niende Revision (ICD-9), og service eller procedurekoder [20]. Vi brugte flere tidligere validerede algoritmer [24] for at identificere tilfælde af kroniske sygdomme i vores kohorte (tabel 1).

Historisk kohorte

Undersøgelsen kohorte bestod af alle mænd i alderen 40 år eller ældre, der blev registreret SH løbet 1985-2000. Kohorte medlemmer blev fulgt fra den seneste af undersøgelsen startdato (fra 1. januar, 1985), deres 40 års fødselsdag eller datoen for indvandring til Saskatchewan indtil undersøgelsen slutdato (december den 31., 2000), eller datoen for diagnosticering af prostatakræft, dødsfald eller emigration, alt efter hvad der forekom først. Befolkningen register over SH, der sporer berettigelse til sygeforsikring [20], blev brugt til at bestemme kohorte medlemmernes vital og migration status.

Definition af sager og kontroller

For at være berettiget til optagelse i nested case-kontrol-analyse, skal en deltager have været (1) fri for kræft (bortset fra ikke-melanom hudkræft) før

indeks dato

, defineret som datoen for diagnose for en sag eller datoen for diagnose af matching tilfældet for en kontrol; og (2) en modtager af receptpligtig medicin dækning i mindst 5 år forud for hans indeks dato (for at sikre, at alle deltagere havde en rimelig mulighed for at udfylde NSAID recepter før indekset dato). Registreret indianere og andre føderale støttemodtagere (9% af befolkningen) blev udelukket, fordi oplysninger om deres stofbrug ikke er fanget i den SPDP [20].

sager gruppe omfattede alle mænd (N = 9007) i undersøgelse kohorte, som havde en diagnose af primær prostata karcinom (ICD-Oncology kode C61; morfologi koder: 8140/3, 8010/3, og 8000/3). Brug prøveudtagning forekomst tæthed [25], valgte vi tilfældigt op til fire kontroller (N = 35.891) for hver enkelt sag blandt de støtteberettigede kohorte medlemmer, matchet på alder (± 1 år) og varigheden af ​​SPDP medlemskab.

Måling af receptpligtig stofbrug

for hver deltager detaljerede historier om udsættelse for dispenserede NSAID og 18 andre lægemiddelklasser blev opnået fra SPDP for perioden mellem den 1. januar 1976 eller dækning indledning dato, alt efter hvilken var senere, og indekset dato. Længden af ​​disse historier var ≥ 10 år i 98,5% af deltagerne (median 19, range 5-27). WHO Anatomisk Therapeutic Chemical (ATC) klassifikation [26] blev anvendt til at klassificere stoffer, fx NSAID blev defineret som alle lægemidler i Saskatchewan stof formelsamling med ATC-koder M01A * eller N02BA *. NSAID blev yderligere inddeles i syv forskellige kemiske grupper (tabel 1). For at lette sammenligninger med tidligere undersøgelser blev NSAID også klassificeret i separate analyser i aspirin og ikke-aspirin NSAID (NA-NSAID)

Udsættelse for hver klasse af NSAID blev karakteriseret på to måder: (1). som et binært ( “enhver brug”) variabel angiver, om en deltager nogensinde fyldt en recept på et lægemiddel i indekset klassen på noget tidspunkt i løbet af sin eksponering historie. (2) Som en ordinal variabel repræsenterer kvintiler af den gennemsnitlige årlige dosis af indekset klasse beregnes ved at dividere den samlede dispenserede mængde af klassen ved dens samlede varighed af brug (målt fra datoen for den første recept dispensering, der omfattede et lægemiddel i denne klasse). Alt stofbrug i umiddelbart før indekset dato året blev udelukket for at undgå protopathic skævhed [27].

Fordi forskellige stoffer i samme klasse kan have forskellige farmakologiske potens, blev den samlede dispenserede mængde for hvert lægemiddel udtrykt som en andel af WHO definerede døgndosis (DDD) for at narkotika før opsummering alle disse proportioner som den samlede dispenserede mængde af klassen (se tabel 1 for oversigt over DDD). DDD er “den antagne gennemsnitlige vedligeholdelsesdosis per dag for et lægemiddel, der anvendes til dets vigtigste indikation hos voksne” [26]. I de fleste analyser, blev den gennemsnitlige årlige dosis kategoriseret ved hjælp af kvintiler af distributionen, der blev beregnet efter udelukke observationer med nul årlige dosis ( “ikke-brugere”). Derfor er denne variabel havde seks niveauer:. De fem kategorier dannet af kvintil cutoff point og en reference kategori dannet af ikke-brugere

Vi havde ikke oplysninger om den daglige dosis eller behandlingsvarighed som anbefalet af ordinering kliniker. For at måle varigheden af ​​brugen, vi har påberåbt sig, at for de fleste almindelige NSAID-brugere, blev recepter typisk fyldt hver 3. måned. Så for hver deltager, delte vi eksponeringen historie i tre måneder, der begynder på datoen for første recept fyldt af deltageren. Vi tælles derefter antallet af sådanne perioder, der har omfattet mindst en recept. Varigheden af ​​brug variabel (i år) blev derefter beregnet som summen af ​​disse 3-måneders perioder, og yderligere kategoriseret i 7 kategorier: 0, 0,25, 0,5, 0,75-1,5, 1.75-3.0, 3.25-6.0 og ≥6.25 år , med cutoff point svarende til 50

th, 75

th, 90

th, 95

th, 99

th tiler af varigheden af ​​aspirin brug variabel.

Statistisk analyse

Vi brugte betinget logistisk regression (CLR) til at modellere effekten af ​​NSAID brug på risiko prostatakræft, mens der tegner sig for matching og andre forstyrrende variabler. De endelige modeller blev justeret for screening prædiktorer og, når det er hensigtsmæssigt, til brug af andre klasser af NSAID

Vi manglede oplysninger om PSA-test blandt kontrollerne.; så i stedet vi justeret for tre variabler, der menes at være forbundet med øget screening [28]: nogensinde at have set en urolog i de 1-11 år forud for indekset dato (dvs. eksklusive årene umiddelbart forud for indekset dato); volumen af ​​familiens læge besøg i de 5 år forud for indekset dato; og en sammensat binær variabel (screenet), som fandt at værdien af ​​en hvis en deltager blev diagnosticeret med en anden end prostatakræft prostata tilstand eller modtaget en diagnostisk eller terapeutisk intervention for en sådan tilstand (se tabel 1 for detaljer). I overensstemmelse med stærk korrelation med screening status, blev disse variabler forbundet med øget påvisning af tidlige prostatakræft og reduceret påvisning af avancerede prostatakræft.

Vi udførte også en fremadrettet trinvis empirisk søgen efter konfoundere. En variabel blev betragtet som en confounder hvis dets optagelse i justerede modeller resulterede i en ændring 2% i OR estimater nogen af ​​undersøgelsens vigtigste eksponeringer. Ved hjælp af dette kriterium, ingen af ​​de variabler i betragtning, herunder et stort antal medikamenter (f.eks finasterid, statiner) og tegn på NSAID brug (se tabel 1 for en liste over disse variabler), blev anset for en empirisk confounder, og blev derfor udelukket fra de endelige modeller.

Vi brugte trinvise odds ratio (iORs) for at vurdere for monoton lineære dosis-respons relationer mellem kvintiler af den gennemsnitlige årlige dosis og prostatakræft risiko. I modsætning til konventionelle yderste periferi som kontrast risikoen på hvert eksponeringsniveau med samme henvisning kategori, iORs er udledt ved hjælp af modeller, kontrast effekten på hvert niveau med, at der på det tidligere niveau [29]. Derfor iORs konsekvent (på alle niveauer) over (eller under) 1,0 foreslå en monoton stigende (eller faldende) dosis-respons forhold. konfidensintervaller omkring disse iORs De giver et mål for den statistiske signifikans af disse tendenser.

På grund af de lange eksponering historier i denne kohorte, den NSAID-brugere gruppe vil naturligvis omfatte deltagere med historier meget varierende eksponering. For at reducere effekten af ​​denne heterogenitet, og vurdere for tilstedeværelsen af ​​en “induktion periode” for NSAID effekter (tidsintervallet mellem en eksponering udøver sine kausale effekter og sygdomme initiering eller forebyggelse [30]), analyser blev gentaget efter dividere eksponering historie i seks på hinanden følgende perioder: den første kalibreres 12 måneder forud for indekset dato. De andre perioder strakte 5 år hver og var som følger: 1.1-6, 6.1-11, 11.1-16, 16.1-21, 21.1-26 år. En separat eksponering indeks blev beregnet for hver periode af eksponeringsmålinger begrænse til recepter dispenseres i denne periode [31]. Som før blev CLR Modellerne til skøn yderste periferi i forbindelse med stofbrug i hver periode med gensidig justering for eksponering i andre perioder samt justering for screening prædiktorer.

Resultater

De fleste (80% ) tilfælde var ældre end 65 (median alder = 73), og var for det meste (83%) diagnosticeret i 1990’erne, efter den udbredte brug af PSA-screening. Ved diagnose, 12% af tilfældene havde lokalt invasiv sygdom (Whitmore-Jewett fase C) og en anden 15% havde metastaser (etape D). Gleason score var større end 7 i 14% af tilfældene.

Alt i alt 82,2% af tilfældene, og 79,5% af kontrollerne har modtaget mindst én NSAID recept (tabel 2). Propionater, aryleddikesyrer og aspirin var de mest almindeligt ordineret NSAID. Ignorerer matching, var der ingen signifikante forskelle mellem sager og kontroller i median antal fyldte forskrifter for nogen af ​​de undersøgte klasser (Tabel 2).

I modeller tegner sig for matching, men ikke justerer til noget andet konfoundere (tabel 3, venstre panel), nogensinde fylder en NSAID recept var forbundet med en lille stigning i risiko (odds-ratio [OR] = 1,21; 95% CI 1,13-1,28). Lignende resultater blev observeret for de forskellige klasser af NSAID, herunder acetylsalicylsyre (1,13; 1.08-1.18) og propionater (1,10; 1,05-1,15).

Efter justering for screening og aspirin brug (tabel 3, højre panel), blev enhver brug af NA-NSAID omvendt forbundet med prostatakræft risiko (0,88; 0,82 til 0,94). I en model med gensidig tilpasning i 5 NSAID klasser, propionater (0,89; 0.84-0.95) og aryleddikesyrer (0,94; 0.88-1.00) blev omvendt forbundet med risiko for sygdom hvorimod enhver brug af aspirin ikke var (OR = 1,01 [95% 0,95 -1,07]).

Et lignende mønster blev observeret, når eksponering var repræsenteret som kvintiler af det gennemsnitlige årlige dosis. Tabel 4 viser resultaterne fra to separate modeller, der omfattede gensidig justering for kvintiler af den gennemsnitlige årlige dosis af fem NSAID klasser. I en model, blev dosis kvintiler er opført som et ordinal variabel (en lineær sigt). Ved den anden, blev hvert niveau i ordenstal dosis variabel repræsenteret i modellen med en binær indikator variabel. OR er forbundet med den lineære sigt af aspirin årlige dosis var 0,99 (0,97-1,01). Aspirinanvendelse var ikke statistisk signifikant associeret med prostatacancer på ethvert dosisniveau. På den anden side blev propionat brug omvendt forbundet med risiko prostatacancer; lineært led = 0,97 (0,96 til 0,99). Inverse foreninger blev set på alle niveauer over 1,1 DDD /år, men der var ingen tydelige tegn på en monoton dosis og virkning.

Lignende resultater (data ikke vist) blev opnået, når den gennemsnitlige årlige dosis variabler blev kategoriseret hjælp “faste” cutoff point, der var alle multipla af 10 DDD /år, (dvs., 2,5, 5, 10, 20 og 40, 10 DDD /år af NSAID brug svarer til 1 års brug af en daglig dosis af 81 mg aspirin). Specifikt for hver NSAID klasse, blev det årlige gennemsnitlige dosis kategoriseret i 0 (aldrig brug), 0,1-2,4, 2,5-4,9, 5,0-9,9, 10,0-19,9, 20.0-39.9 og 40.0-79.9 DDD /år. I disse analyser blev inverse foreninger på alle niveauer observeret for propionater. Der var imidlertid ingen klar monoton dosis og virkning påvist i nogen af ​​disse analyser.

Som vist i tabel 5, varighed af anvendelse af aspirin var ikke forbundet med risikoen for prostatacancer (lineært led OR = 0,99 [0,97 -1,02]). Selv om alle niveauer af propionat varigheden af ​​brugen variabel omvendt var forbundet med risiko for sygdom, foreningerne generelt ikke statistisk signifikant, og der var ingen klar tendens af stærkere foreninger med længere varighed af brug.

Tabel 6 viser resultaterne af modeller, der omfattede et bestemt regnskabsår binære vilkår for stadigt brug af hver af fem klasser af NSAID. Formålet med disse analyser var at identificere vinduet eksponering (periode), der er mest sandsynligt forbundet med mulige biologiske virkninger af NSAID brug. Den stærkeste omvendt sammenhæng for aspirin blev set for perioden 1.1-6 år før indekset dato, men der var ingen mærkbar mønster til et bestemt regnskabsår yderste periferi, og ingen af ​​dem var statistisk signifikant. For propionater blev den stærkeste omvendt sammenhæng observeret under den 11.1-16 år periode, OR = 0,85 (95% CI 0,76 til 0,94). blev observeret Stærke positive associationer til flere NSAID under den etårige periode umiddelbart før indekset dato, sandsynligvis på grund af protopathic skævhed som NSAID almindeligt anvendt til at håndtere smerte, som kunne være et symptom på uopdaget cancer. blev observeret lignende mønster af resultater, når udtrykket lineær (ordenstal) af den gennemsnitlige årlige dosis (som defineret i dosis-effekt-analyse) blev erstattet af den binære stadigt brug sigt (data ikke vist).

diskussion

Vi fandt, at propionat brug konsekvent omvendt relateret til risiko prostatakræft mens aspirin brug ikke var. Den stærkeste association blev observeret med propionat brug finder sted 11-16 år før diagnosen.

Selvom hovedparten af ​​litteraturen antyder beskyttende virkninger for aspirin bruge [4], vores resultater er i overensstemmelse med dem fra fire store populationsbaserede kohortestudier [13], [14], [15], [16] at vise ingen fordele. Også, vores er ikke den eneste analyse, hvor en lille aspirin-propionat forskel blev bemærket. Harris et al. revideret beviserne for effekten af ​​NSAID brug på 10 cancer sites, og konkluderede, at i forhold til aspirin og andre NSAID’er, ibuprofen (en propionat) har en stærkere anti-cancer effekt [32]. Meget få studier har specifikt undersøgt virkningerne af propionat brug på prostatakræft [13], [33], og deres resultater var generelt i overensstemmelse med vores.

Den manglende omvendt sammenhæng med aspirin brug kan have været på grund af sygdom misklassifikation. Under-konstatering af sager kunne opstå, hvis nogle kræfttilfælde ikke blev erobret af SCR, eller hvis okkult prostatakræft, almindelige blandt ældre mænd [34], blev under-opdaget. Fejlene vil sandsynligvis ikke forskellen i forhold til NSAID brug, og kunne skævhed vores yderste periferi mod nul [35].

Men forskellen misklassifikation grund screening sandsynligvis en større bekymring. NSAID-brugere er mere tilbøjelige til at blive screenet, sandsynligvis på grund af mere hyppige kontakter med sundhedspersonale [28], [36]. En væsentlig begrænsning af SH-databaser er manglen på information om PSA-test. Som en løsning, vi brugte flere prædiktorer for screening for at justere vores modeller for effekten af ​​screening [35]. Disse justeringer resulterede i den forventede (faldende) korrektion i de rå estimater. Det er dog muligt, at disse prædiktorer kan være blevet fejlklassificeres i forhold til deltagernes sande screening status. Men sygdommen misklassifikation ikke forklare den observerede omvendt sammenhæng med propionat brug.

Fejl i målingen af ​​NSAID brug er en anden bekymring. Vi antog, at mængden af ​​NSAID dispenseres er en god tilnærmelse af det faktiske forbrug, som sandsynligvis sandt for kroniske brugere med gentagne påfyldninger. Vi manglede også oplysninger om ikke-receptpligtige brug, for eksempel medicin købt i håndkøb. Men bortset fra aspirin og ibuprofen, de ikke-ordineret mængder er formentlig meget lille sammenlignet med mængden af ​​ordineret medicin [37].

Flere linjer af beviser tyder på, at misklassifikation på grund af manglende oplysninger om OTC aspirin og ibuprofen brug førte ikke til væsentlig bias. Der var ingen ændring i risikoestimater til ibuprofen brug, når vi begrænset analysen til tilfælde diagnosticeret før august 1989, det år, hvor ibuprofen blev tilgængelig uden recept i Saskatchewan. Ligeledes gjorde yderste periferi til aspirin brug ikke ændre mærkbart, når vi stratificeret analyse af markører for OTC aspirin brug, såsom historie for iskæmisk hjertesygdom og diabetes. Også en sådan bias er sandsynligvis ikke-differentieret. Så det kunne have partisk den yderste periferi mod nul, men det ville ikke forklare de inverse foreninger observeret for propionater (herunder ibuprofen) brug.

Derudover har vi brugt en Monte Carlo følsomhedsanalyse for at vurdere de potentielle virkninger af eksponering målefejl på undersøgelsens skøn. Brug af flere imputering og simulation metoder, blev niveauer af aspirin og ibuprofen brug justeret for at afspejle både tilfældige og systematiske kilder til underascertainment af deres anvendelse [38]. Uanset typen NSAID, eksponering indeks eller den forudsatte fejlprocent, så vi ingen signifikante forskelle fra de empiriske estimater (data til rådighed på anmodning). For propionater, forblev alle niveauer af den gennemsnitlige årlige dosis kvintil variabel omvendt relateret til risiko prostatakræft, især med højere simulerede brug satser. For både aspirin og propionater, de lineære tendenser var glattere end dem, der observeres empirisk.

bør også overvejes Muligheden for confounding. Vi fandt ingen beviser, at enhver af et stort antal medikamenter og indikationer og kontraindikationer for NSAID brug (tabel 1) var en betydelig confounder. Vi kunne ikke justere for etnicitet. Men generering af mænd inkluderet i denne undersøgelse var overvejende kaukasisk (de fleste Aboriginal mænd blev udelukket), således enhver confounding effekt er sandsynligvis lille [39]. Vi har ingen grund til at tro, at familiens historie prostatakræft kunne være en confounder. Vi manglede oplysninger om formodede livsstil risikofaktorer. I tidligere undersøgelser, har justering for disse faktorer ikke mærkbart ændrer de rå skøn [13], [19], [40]. Dette er ikke overraskende i betragtning af manglen på kendte betydelige eksogene risikofaktorer for prostatakræft [41]. Selvom vi ikke kan udelukke muligheden for bias på grund af residual confounding, vores følsomhedsanalyser viser, at selv en stærk confounder (én forbundet med en 5-fold stigning eller fald i risiko prostatakræft) ikke fuldt ud vil forklare de observerede forskelle mellem aspirin og propionat bruge.

De aspirin-propionat forskelle kan også skyldes forskelle i mønstre i brugen af ​​disse medikamenter. Blandt ældre mænd, er aspirin foreskrevet i lave doser primært til cardio-beskyttelse mens der anvendes propionater i fuld styrke doser som smertestillende og anti-inflammatoriske medicin. vores dosis-respons analyse tyder dog, at propionat brug var omvendt relateret til risiko prostatakræft på alle dosisniveauer mens aspirin ikke var.

Endelig de observerede forskelle mellem aspirin og propionater kan skyldes ægte heterogenitet i kraft forskellene i farmakokinetik eller biologiske virkninger. For eksempel sammenlignet med andre NSAID’er, aspirin gennemgår en betydelig første-passage metabolisme i leveren efter oral administration [19], som kan resultere i lavere tilgængelighed på vævsniveau inde i prostata. Aspirin er en potent inhibitor af COX-1 hvorimod propionater er kraftige inhibitorer af både COX-1 og COX-2 [42]. Dette er vigtigt, fordi størstedelen af ​​beviser fra laboratorieundersøgelser er i overensstemmelse med en vigtigere rolle for COX-2 i prostata carcinogenese [7], [43]. Endelig er det blevet foreslået, at nogle NSAID kan have antitumorvirkninger uafhængige af COX blokade [44]. For eksempel, R-flurbiprofen og exisulind, NSAID, der ikke er aktive mod COX, har betydelige antineoplastiske egenskaber [45]. Desuden er nogle anti-tumor virkningerne af NSAID’er ikke vendes ved tilsætning af prostaglandiner, eller synes at forekomme ved vævskoncentrationerne lavere end dem, der kræves for COX-inhibering [44]. Det er sandsynligt, at NSAID er forskellige i deres evne til at fremkalde disse COX-uafhængige virkninger, som kan forklare nogle af de observerede i denne undersøgelse forskelle.

Som konklusion, fandt vi, at brugen af ​​propionater var forbundet med en lille reduktion i prostatakræft risiko. Der var ingen klare beviser for dosis-respons eller varighed-respons relationer med nogen af ​​de undersøgte NSAID klasser. er behov for yderligere undersøgelser for at bekræfte de observerede foreninger, og for at løse vigtige ubesvarede spørgsmål om de specifikke NSAID med de største fordele, og den optimale dosis og varighed af anvendelse kræves for maksimale fordele [46]. Sammenlignet med andre hidtil ukendte kemoforebyggende midler, er de toksikologiske profiler af de klassiske NSAID’er generelt godt forstået [1]. Men eventuelle potentielle fordele ved NSAID brug skulle nøje afvejes mod risici i forbindelse med deres regelmæssig brug [47],.

Tak

Forfatterne er i stor gæld til Drs. Deborah Simmons, Harminder Singh, Anita Kozyrskyj, Silvia Alessi-Severini og Tom Hassard og Ms. Laura Thompson for værdifulde kommentarer til rapporten, der dannede grundlag for dette manuskript.