PLoS ONE: Livmoderhalskræft Screening i Delvist HPV Vaccinerede Kohorter – En cost-effectiveness analyse

Abstrakt

Baggrund

Vaccination mod de onkogene humant papillomvirus (HPV) type 16 og 18 vil reducere forekomsten af ​​disse typer, og dermed også reducere livmoderhalskræft risiko uvaccinerede kvinder. Dette (målbar) besætning effekt vil være begrænset i starten, men forventes at stige over tid. På et vist flokimmunitet niveau, skræddersy screening til vaccinationsstatus kan ikke længere være værd den ekstra indsats. Desuden kan ensartet screening være den eneste holdbare løsning. Vi har derfor undersøgt på hvilket niveau af flokimmunitet det er omkostningseffektivt at også reducere screening intensitet i uvaccinerede kvinder.

Metoder

Vi brugte MISCAN-livmoderhalsen model til at bestemme den optimale screening strategi for en præ-vaccination befolkning og for vaccinerede kvinder (~ 80% nedsat risiko), under forudsætning af en vilje til betaling på € 50.000 pr kvalitet justeret vundet leveår. Vi overvejede HPV testning, cytologi test og co-afprøvning og varierede starten alder af screening, screening interval og antallet af levetid skærme. Vi derefter beregnes den inkrementelle omkostningseffektivitet (ICER) af screening uvaccinerede kvinder med strategien optimeret til befolkningen før vaccination sammenlignet med strategien optimeret til at vaccinerede kvinder, antager forskellige besætning immunitet niveauer.

Resultater

Primær HPV screening med cytologi triage var den optimale strategi, med 8 levetid skærme for befolkningen i den før vaccination og 3 for vaccinerede kvinder. Den ICER af screening uvaccinerede kvinder 8 gange i stedet for 3 var € 28.085 i fravær af flokimmunitet. På omkring 50% besætning immunitet, ICER nåede € 50.000.

Konklusion

Fra et flokimmunitet niveau på 50% og fremefter, screening intensitet baseret på risikoniveauet før vaccination bliver omkostningseffektiv ineffektiv for uvaccinerede kvinder. Reduktion screening intensiteten af ​​ensartet screening kan så betragtes

Henvisning:. Naber SK, Matthijsse SM, Rozemeijer K, Penning C, de Kok IMCM, van Ballegooijen M (2016) livmoderhalskræft screening i Delvis HPV Vaccinerede Kohorter – En analyse af omkostningseffektiviteten. PLoS ONE 11 (1): e0145548. doi: 10,1371 /journal.pone.0145548

Redaktør: Magdalena Grce, Rudjer Boskovic Institute, KROATIEN

Modtaget: September 2, 2015; Accepteret: December 4, 2015; Udgivet: 29 Jan 2016

Copyright: © 2016 Naber et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Infektion med human papillomavirus (HPV) er blevet identificeret som en nødvendig årsag til livmoderhalskræft [1]. Både den bivalente vaccine (rettet mod HPV-typer 16/18), som anvendes i Holland, og quadrivalent vaccine (rettet mod HPV-typer 6/11/16/18) er effektive til at forebygge de to meget onkogene type 16 og 18 [2, 3], der er fundet i ca. 80% af invasive livmoderhalskræft [4]. For nylig har en nonavalent vaccine blevet godkendt [5], rettet mod syv onkogene (og to ikke-onkogene) HPV-typer, og derved potentielt forhindre næsten 90% af livmoderhalskræft på verdensplan [6].

I Holland en catch-up kampagne målrettet alle 13- til 16-årige piger i 2009. Siden 2010, alle 12-årige piger tilbydes vaccination. dækning De tre-dosis vaccination steget støt fra 49% i 1993 fødselsårgang til 61% i 2000 fødselsårgang [7, 8]. I disse delvist vaccinerede kohorter, forekomsten af ​​HPV-16/18-infektioner er lavere end i befolkningen før vaccination. Derfor vil uvaccinerede kvinder i disse kohorter være lavere risiko for at udvikle livmoderhalskræft. Mens denne indirekte beskyttende virkning af vaccination, såkaldte flokimmunitet, vil være begrænset i starten, men det forventes at stige over tid [9]. Det kan estimeres ved den procentvise reduktion i HPV-16/18-udbredelsen blandt uvaccinerede kvinder, der blev tilbudt vaccination, i forhold til helt uvaccinerede kohorter. I Nederlandene vil primær HPV screening gennemføres i 2016. Fra da, kunne det være forholdsvis let at overvåge HPV-16/18 prævalens hos uvaccinerede kvinder.

I mange udviklede lande, vaccinerede kohorter nærmer starten alder af screening for livmoderhalskræft. Især i miljøer, hvor både vaccinerede og uvaccinerede kvinder er godt repræsenteret, er det uklart, hvad screening strategi bør tilbydes. I de yngste vaccinerede kohorter (med begrænset flokimmunitet), vaccinerede kvinder har langt lavere risiko end uvaccinerede kvinder og screening baseret på vaccinationsstatus sandsynligvis mere omkostningseffektiv end nuværende uniform screening [10-13]. Men vaccinerede kvinder kan ikke acceptere at blive tilbudt mindre screening, udelukkende fordi de levet op til retningslinjerne vaccination. Screening baseret på vaccinationsstatus kræver også koblingen af ​​screening invitational systemet vaccinationskort registre, som ikke kan være (fuldt) muligt i alle indstillinger.

Så længe opfølgning af HPV vaccineret kvinder i forsøg og populationsbaserede indstillinger er ikke lang nok til at observere (statistiske) forskelle i livmoderhalskræft satserne mellem vaccinerede og uvaccinerede kohorter, lande er tilbageholdende med at reducere screening frekvens. I USA, anbefales det samme screening protokol for både vaccinerede og uvaccinerede kvinder [14, 15]. Europæiske retningslinjer selv oplyse, at HPV-vacciner ikke kan erstatte eller ændre de nuværende rutinemæssige livmoderhalskræft screening protokoller [16].

Hvad er blot indset, er, at kvinder med nedsat risiko (på grund af enten vaccination eller flokimmunitet) kunne også være skadet af for intensiv screening. Disse kvinder vil blive tilbudt flere screeningstest end behov, hvilket øger deres sandsynlighed for at blive henvist til gynækolog i fravær af klinisk relevante læsioner. Kvinder med unormal cytologi eller HPV positive testresultater oplever ofte angst, selvbebrejdelser, angst og angst om livmoderhalskræft, hvilket reducerer deres livskvalitet [17, 18]. Den etiske begrundelse for fortsat screening optimeret til uvaccinerede kvinder i stedet for dem, der levet op til retningslinjerne vaccination, er derfor tvivlsom. Desuden er det sandsynligvis meget ineffektivt og omkostningsineffektiv hertil. For at undgå dette ineffektivitet, bør screening være optimeret til at vaccinerede kvinder, så snart uvaccinerede kvinder er væsentligt beskyttet via flokimmunitet. Vi undersøgte på hvilket niveau af flokimmunitet dette ville være berettiget til uvaccinerede kvinder

Materialer og metoder

Brug af MISCAN-livmoderhalsen model, bestemte vi to optimale screening strategier:. En for en præ- vaccination kohorte, og en for en vaccineret kohorte. For at bestemme niveauet af flokimmunitet, som det ville være omkostningseffektivt at erstatte den første strategi af den anden, blev begge strategier anvendt på en uvaccineret kohorte, antager forskellige flokimmunitet.

MISCAN-livmoderhalsen model

MISCAN-Cervix model, som er beskrevet mere detaljeret i modellen profil (S1 tillæg), blev anvendt til at estimere omkostningerne og virkningerne af forskellige screeningsstrategier [19]. I alle analyserne præsenteres her, vi simulerede en kohorte af 1 million kvinder. Selv om ingen af ​​disse kvinder antages at blive påvirket af vaccination ved fastsættelsen af ​​den optimale screening strategi for befolkningen før vaccination, alle af dem blev antaget til at blive vaccineret ved bestemmelse af optimale screening strategi for vaccinerede kvinder. Begge disse optimale strategier blev derefter anvendt på uvaccinerede kvinder påtager forskellige besætning immunitet niveauer.

En brøkdel af disse kvinder vil få HPV-infektioner og /eller udvikle cervikal intraepithelial neoplasi (CIN) læsioner. Hvis disse forstadier videre til cervical cancer, kan kvinder dør af sygdommen. Hvis befolkningen undergår screening, kan sygdommen påvises og behandles i et tidligere tidspunkt. Som et resultat, kan livmoderhalskræft død forebygges eller udskydes

Befolkningen i risiko for livmoderhalskræft blev simuleret baseret på demografiske og hysterektomi data [20, 21].; dødelighed af andre årsager blev estimeret ved hjælp af den observerede alder dødelighed i Nederlandene i 2013 [20]. Den aldersspecifikke incidens af HPV-infektioner, at arbejdet med at livmoderhalskræft blev kalibreret til aldersspecifikke incidens af livmoderhalskræft, som blev opnået fra Holland Cancerregisteret (NCR) [22]. Den aldersspecifikke incidens af præ-invasive læsioner, der ikke fremskridt til livmoderhalskræft blev kalibreret, så de simulerede afsløring satser CIN læsioner passer de observerede afsløring satser i Holland. Disse observerede afsløring satser blev opnået fra det hollandske Netværk og Nationale Database for Patologi (PALGA) for perioden 2000-2007 [23]. Forekomsten af ​​HPV-infektioner med høj risiko, som ikke videre til CIN blev kalibreret således, at den simulerede forekomsten af ​​alle HPV-infektioner højrisiko passer den observerede HPV prævalens høj risiko [24, 25].

i modellen er sygdom opdelt i syv på hinanden følgende stadier: højrisiko HPV-infektion, tre pre-invasive stadier (CIN klasse i, II og III), og tre invasive stadier (International Federation of Gynækologi og Obstetrik (Figo) etaper IA , IB og II +) [26]. Pre-invasive og FIGO IA stadier kan diagnosticeres ved kun at screene, fordi ingen symptomer vil udvikle sig, mens trin IB og II + kan også klinisk diagnosticeret. Fordi forstadier er normalt ikke progressiv [27]; i modellen, vil de fleste HPV-infektioner rydde uden nogensinde resulterer i neoplasi, og læsioner i præ-invasive stadier kan relatere spontant. I den hypotetiske situation uden at konkurrere anden dødelighed, vil uopdagede prækliniske invasive neoplasi altid videre til klinisk cancer. CIN kvaliteter I og II kan udvikle sig i fravær af en høj risiko HPV-infektion; i så fald læsionen vil altid relatere. CIN grad III eller værre, kan kun udvikle sig, hvis en høj-risiko HPV-infektion er til stede [28]

Screening politikker

Vi simuleret fire forskellige screening politikker:. (A) primær HPV screening med refleks cytologi triage og cytologi triage efter seks måneder (kommende hollandske screeningsprogram), (B) primær cytologi med refleks HPV triage, (C) kombineret primær HPV og cytologi (dvs. co-test) med HPV triage efter 12 måneder, og (D ) primær cytologi med cytologi og HPV triage efter seks måneder og cytologi triage efter 18 måneder (nuværende hollandske screeningsprogram). Politikker (A) og (B) var allerede fundet at være omkostningseffektiv i tilfælde af ingen flokimmunitet [29]; politikker (C) og (D) er inkluderet på grund af deres lighed med gældende praksis i USA og i Holland, henholdsvis.

Screening tidsplaner

Screening tidsplaner afveg fra starten alder, screening interval og antallet af skærme i en levetid. Mulige start- aldre var 25, 30, 35, 40 og 45 år. Screeningen interval varierede fra 5 til 20 år, og antallet af levetid skærme varierede fra 1 til 12. Fordi screening af kvinder ældre end 80 år er ikke sandsynligt, at være gavnlig [30], alle strategier sluttede på eller før en alder af 80. I denne måde blev 312 screening tidsplaner oprettet.

Forudsætninger for screening og behandling

som vi havde til formål at optimeret screening for kvinder, der bekender sig til retningslinjer screening, vi antaget fuld deltagelse i både primær screening og triage test (S1 tabel). Følsomheden af ​​cytologi (sandsynligheden for, at resultatet er mindst atypiske pladeepitelceller af ubestemt signifikans (ASCUS)) blev antaget at være 40% for CIN klasse I, 50% for CIN grad II og 75% for CIN grad III eller cancer [ ,,,0],31]. I modellen kalibrering, blev følsomheden af ​​detektion af mindst high-grade squamous intraepithelial læsion (HSIL) skønnes at være 4% for CIN klasse I, 18% for CIN grad II, 56% for CIN grad III og 60% for livmoderhalskræft . Specificiteten af ​​cytologi blev anslået til 97,6%. Baseret på den observerede forskel i CIN grad III eller kræft afsløring satser mellem cytologi og HPV-test, vi overtog følsomhed HPV-test til at være 85% for en høj-risiko HPV-infektion [32]. Selvom forurening og krydsreaktivitet kan forårsage HPV test for at give positive resultater i fravær af HPV-infektioner højrisiko, vi overtog specificitet for tilstedeværelsen af ​​HPV at være 100% og modelleret en eventuel mangel på specificitet ved at inkludere fast-clearing infektioner.

Påvisning af præ-invasive læsioner og deres tilhørende styring, herunder behandling, hvis det er nødvendigt, antages at føre til en 100% helbrede sats. En kvinde kan dog erhverve nye HPV-infektioner og udvikle CIN læsioner efter CIN behandling. For invasiv cancer, vi bestemt aldersspecifikke og scene-specifikke overlevelsessandsynligheder baseret på data fra NCR [33]. Da kræft opdages ved screening findes i et tidligere tidspunkt end klinisk diagnosticerede dem, kvinder har en større chance for at overleve. Brug af NCR data estimerede vi, at hvis en invasiv cancer er opdaget ved screeningen, er sandsynligheden for at dø af livmoderhalskræft reduceret med 89,4%, 50% og 20% ​​for FIGO stages IA, IB og II +, henholdsvis [33].

Forudsætninger for omkostninger og tab nytte

De anslåede udgifter er baseret på et samfundsmæssigt perspektiv, og er rapporteret i 2013 euro (S2 tabel). Screening omkostninger omfatter omkostninger til invitational og kvalitetssikring, tid og rejseudgifter for kvinden at blive screenet, omkostninger til smear tage, omkostningerne ved at vurdere smear, udgifter til gentagne prøver efter en utilstrækkelig testresultat, og omkostninger ved registrering i PALGA . Diagnose omkostninger til nævnt for colposcopy, behandlingsomkostninger for fundne præ-invasive læsioner kvinder blev behandlingsomkostninger for invasiv livmoderhalskræft og omkostninger i palliativ behandling stammer fra tidligere omkostninger undersøgelser i Nederlandene [34]. En lille (psykologisk) tab af livskvalitet blev antaget for at deltage screening (herunder venter på resultat) og for at være i triage (herunder deltage opfølgende screeninger) [35]. Større tab i livskvalitet blev antaget for at være blevet diagnosticeret og behandlet for CIN eller cancer, og for at have en terminal fase af livmoderhalskræft [36, 37]. Både omkostninger og sundhedsmæssige effekter blev diskonteret med en årlig rente på 3%.

Forudsætninger for vaccination

Vi antog effekten af ​​den bivalente vaccine som observeret i PATRICIA forsøget

42,43 , hvilket er 25,3% for HPV-infektioner uden cytologiske abnormaliteter [38], og 35,0%, 54,8% og 93,2% for CIN grad i, II og III (tabel 1) [2]. Da forsøg vaccination ikke har vist nogen aftagende i vaccinens effekt indtil nu [39], beskyttelse fra vaccinationen blev antaget at være livslang. På grund af begrænset opfølgning af forsøgene, har en reduktion i livmoderhalskræft forekomst ikke observeret endnu. Men undersøgelser ikke giver estimater af typespecifikke reduktion i HPV udbredelse [40, 41]. I kombination med fordelingen HPV-typen observeret i tilfælde af livmoderhalskræft i Vesteuropa [4], blev vaccinens effekt for livmoderhalskræft anslået til 83,8%. I denne beregning antog vi, at alle tilfælde af livmoderhalskræft er forårsaget af en enkelt onkogen HPV-type, hvorved man undgår overvurdere virkningen af ​​vaccinen. Vi endvidere antages, at alle onkogene typer er lige tilbøjelige til at være co-inficeret med andre onkogene typer, og faldt alle typespecifikke HPV-positivitet satser med samme procentsats (6,6%) for at tage højde for flere infektioner.

i mangel af flokimmunitet blev uvaccinerede kvinder antages at have livmoderhalskræft risiko som i øjeblikket observeres i Nederlandene [42]. Fuld flokimmunitet blev antaget at være lige så effektiv som vaccination at forebygge både HPV-infektioner, CIN læsioner og livmoderhalskræft. Når flokimmunitet niveau antages at være for eksempel 25%, så 25% af infektioner, læsioner og kræft, der ville have været forhindret ved vaccination, blev afværget i uvaccinerede kvinder.

Analyser og resultater

For en før vaccination og en vaccineret kohorte, vi simulerede screening-strategier tidligere beskrevne og bestemt deres nedsatte omkostninger og effekter i forhold til ingen screening. For begge kohorter blev den optimale screening strategi bestemmes som følger. Vi først udelukkede alle domineret screening strategier, dvs. disse strategier, der var dyrere og mindre effektiv end (kombinationer af) andre strategier. Vi derefter rangeret de effektive strategier baseret på antallet af kvalitetsjusterede leveår (QALY) opnået og beregnede deres trinvis omkostningseffektivitet (ICER), dvs. de ekstra omkostninger per ekstra QALY vundet i forhold til den næste mindre effektiv, effektiv strategi. For hver kohorte, blev den optimale screening strategi derefter defineret som strategi med en ICER lige under villighed til at betale grænse på € 50.000 pr QALY vundet, hvilket er et almindeligt anvendt tærskel i omkostningseffektiviteten analyser for livmoderhalskræft screening [29 , 44].

De to optimale screeningsstrategier blev påført uvaccinerede kvinder under antagelse flokimmunitet niveauer af 0%, 25%, 50%, 75% og 100%. Af alle disse niveauer, at ICER screening optimeret til at kohorte før vaccination i forhold til screening optimeret til den vaccinerede kohorte blev beregnet. Hvis ICER nået over € 50.000 pr QALY vundet, screening optimeret til at risikoniveauet før vaccination ikke længere blev anset omkostningseffektiv for uvaccinerede kvinder.

Følsomhedsanalyser

I følsomhedsanalyser, vi varierede følgende parametre.

vaccine effekt

først brugte vi vaccinens effekt fra to randomiserede effektundersøgelser, hvor quadrivalent vaccine blev brugt (FUTURE i [45] og FUTURE II [46 ]). Effekten fundet i disse forsøg var lavere end for den bivalente vaccine, dvs. 29,7%, 42,9% og 45,5% for CIN grad I, II og III læsioner henholdsvis [47]. Fordi i disse forsøg HPV test blev kun brugt, når blev observeret cytologiske abnormiteter, er reduktionen i HPV-infektioner hos kvinder uden cytologiske abnormiteter ikke kendt. I stedet brugte vi reduktionen i HPV-positive kvinder med ASCUS, hvilket var 21,4% [47]. Igen blev effekten for livmoderhalskræft estimeres ved anvendelse af typespecifikke reduktion i HPV prævalens [41, 48], og HPV-typen distribution i livmoderhalskræft [4], hvilket resulterede i et skøn over 80,2%.

andet, vi anslået effekten for alle stadier sygdomstilstande ved hjælp af typespecifikke reduktion i HPV prævalens observeret i PATRICIA forsøg og fordelingen HPV-typen observeret i Nederlandene (for HPV-infektioner uden cytologiske abnormiteter) [43] og i Vesteuropa (for CIN læsioner og livmoderhalskræft) [4]. Dette resulterede i en antaget vaccine effektivitet på 52,6% for HPV-infektioner, og 34,4%, 55,8% og 62,5% for CIN klasse I, II og III. For livmoderhalskræft, effekten forblev på sin base case værdi på 83,8%.

Endelig er denne indirekte tilgang for at kombinere det typespecifikke reduktion i HPV prævalens med HPV-typen distribution i HPV-infektioner, CIN læsioner og livmoderhalskræft blev også anvendt til bestemmelse af vaccineeffektivitet for quadrivalent vaccine. Den forudsatte vaccinens effekt var 42,6% for HPV-infektioner, 28,6%, 50,6%, 57,7% for CIN klasse I, II og III og 80,2% for livmoderhalskræft.

Baggrund risiko for livmoderhalskræft hos uvaccinerede kvinder.

i stedet for at antage en lige baggrund risiko for vaccinerede og uvaccinerede kvinder, inkluderet vi to følsomhedsanalyser, hvor risikoen baggrund i uvaccinerede kvinder blev antaget 50% højere og 50% lavere end i vaccinerede kvinder.

Resultater

Base case analyse

for en pre-vaccination kohorte, 6-årlige primære HPV screening i aldersgruppen 30-72 år er mest omkostningseffektive (S3 Tabel). Det svarer til 8 skærme i et helt liv. Den optimale strategi for vaccinerede kvinder er også primær HPV screening, men i en mindre aldersgruppe (35-59 år) og med et længere interval (hvert 12. år), svarende til 3 levetid skærme (S4 tabel).

Sundhed effekter.

i forhold til screening 3 gange, screening 8 gange reducerer livmoderhalskræft dødsfald med 161 per 100.000 uvaccinerede kvinder i mangel af flokimmunitet, og med 28 i tilfælde af fuld besætning immunitet (tabel 2) . Det giver derved 388 og 34 mere QALY vundet, når antage 0% og 100% flokimmunitet henholdsvis (tabel 3). Men det kræver også flere screen tests, flere henvisninger til colposcopy og flere CIN behandlinger. For én desuden forhindret død, krævede yderligere antal henvisninger til colposcopy steget fra 34 til 0% flokimmunitet til 118 for 100%.

For forskellige niveauer af flokimmunitet, resultater er angivet per 100.000 vaccinerede kvinder.

for forskellige niveauer af flokimmunitet, er resultater gives per 100.000 vaccinerede kvinder.

omkostninger og omkostningseffektivitet.

Screening 8 gange i stedet for 3 øger de samlede omkostninger med ca. 10,9 € og 11,1 mio € forudsat ingen og fuld flokimmunitet hhv. Derfor er ICER af screening 8 gange i stedet for 3 steget fra 28.085 € pr QALY vundet i mangel af flokimmunitet til € 35.042, € 47.530, € 77.541, og 322.234 € for 25%, 50%, 75% og 100% besætning immunitet, hhv. Fra figur 1, den anslåede flokimmunitet niveau, hvor screening 8 gange ville koste omkring € 50.000 pr QALY indhøstet i forhold til screening 3 gange, er 52%.

Følsomhedsanalyser

Når vaccinen effekt blev beregnet indirekte fra fremtiden retssag, den optimale screening strategi for vaccinerede kvinder involverede en ekstra screening runde i en alder af 71 (S5 tabel). I alle andre følsomhedsanalyser, den optimale strategi for vaccinerede kvinder var uændret (S6 og S7 Tables).

I lighed med base case analyse ICER for at bruge den strategi optimeret til at kohorte før vaccination i stedet for at den vaccinerede kohorte, steg med stigende niveau af flokimmunitet (tabel 4). I følsomhedsanalyser med forskellige effekt antagelser, screening optimeret til befolkningen før vaccination kan betragtes omkostningseffektiv, så længe flokimmunitet niveauet er under 50% -52%. Når uvaccinerede kvinder vil have en 50% lavere baggrund risiko for livmoderhalskræft, kan screening være optimeret til at vaccinerede kvinder, uanset den flokimmunitet niveau. Hvis i stedet, uvaccinerede kvinder har en 50% højere risiko baggrund, screening optimeret til befolkningen før vaccination bør fortsættes, indtil flokimmunitet kommer over ~ 68%.

Diskussion

For både en pre-vaccination og et vaccineret kohorte, primær HPV screening er mere omkostningseffektivt end primær cytologi eller co-test. Det optimale antal levetid skærme varierede fra 8 til kohorten præ-vaccination, til kun 3 for den vaccinerede kohorte. For ikke-vaccinerede kvinder, de negative virkninger og omkostninger ved screening bliver mere vigtig som flokimmunitet niveau stiger. Tilbyder disse kvinder 8 i stedet for 3 levetid skærme trinvist krævede 34 colposcopy henvisninger pr forhindret døden for 0% flokimmunitet, som steg til 118 henvisninger til 100% flokimmunitet. Den ICER af screening 8 gange i stedet for 3 steget fra 28.085 € pr QALY vundet i mangel af flokimmunitet til € 322.234 ved fuld besætning immunitet. Screening optimeret til risikoniveauet i vaccinerede kvinder bliver mere omkostningseffektiv end screening optimeret til at risikoniveauet før vaccination, når flokimmunitet kommer over 50% -55%.

For at forudse, om og hvornår flokimmunitet vil nå dette niveau, lande skal overvåge HPV-16/18 prævalens hos uvaccinerede kvinder, der starter med en pålidelig pre-vaccination baseline måling. En nylig tværsnitsundersøgelse blandt kvinder i alderen 18-24 år i Australien, i hvem vaccinationsdækningen var 55% -74% i 1-3 doser [49], viste en reduktion i HPV-16/18 prævalens på 93% og 35 % i vaccinerede og uvaccinerede kvinder, sammenlignet med før vaccination prævalens på [50]. Fra disse tidlige data, vil den anslåede flokimmunitet niveau lig (0,35 /0,93 ≈) 38%. Dækning

Vi har ikke indarbejdet vaccination som et separat parameter i vores analyser, årsagen til, er som følger. Vaccinationstilslutningen spiller en rolle på to måder: først, det bestemmer, hvor mange uvaccinerede kvinder er der (hvilket er vigtigt, når de evaluerer, hvordan at screene dem), og for det andet, det er en af ​​de vigtigste bestemmende faktorer for flokimmunitet. Matematiske modeller er blevet skabt for at estimere omfanget af flokimmunitet dækning givet vaccination [51-53]. Disse modeller har været nyttigt i beslutningen analyser vedrørende vaccination (også hos drenge), ved at anslå den indirekte virkning i uvaccinerede. , Når det kommer til screening beslutninger, der er afhængige af nuværende eller kommende flokimmunitet, Men det forekommer mere hensigtsmæssigt at søge vejledning fra de faktiske målinger (af HPV prævalens i uvaccinerede) end fra modelbaserede forudsigelser af besætning immunitet niveauer. Faktisk den nøjagtige sammenhæng mellem dækning og flokimmunitet vil kun blive etableret på grundlag af sådanne målinger.

Manuskriptet primært fokuseret på effekten af ​​faldende screening hyppigheden af ​​ensartet screening for uvaccinerede kvinder. For vaccinerede kvinder, ville denne justering være omkostningseffektivt ved definition. I mellemtiden er det vigtigt at påpege, at de skadelige virkninger af screening af de vaccinerede 8 gange i stedet for 3 var mindre end de vundne leveår (tabel 3), hvilket betyder, at ujusterede screening ikke resulterede i et nettotab i sundhed for vaccinerede kvinder.

Vi optimeret screeningen strategi til risikoniveauet før vaccination og til risikoniveauet i vaccinerede kvinder. For delvis vaccinerede kohorter, kunne det være gavnligt at have en screening-strategi, der er et kompromis af disse to strategier. I virkeligheden, når ignorerer de omkostninger og indsats i relation til omstrukturering retningslinjer screening, ville det sandsynligvis være omkostningseffektivt at reducere screening frekvensen gradvist mens flokimmunitet niveau stiger. Justering nationale retningslinjer screening hvert år er ikke en meget brugbar løsning selv. Ligeledes kunne det være omkostningseffektivt at skræddersy screening til vaccinationsstatus. Vores resultater har vist, at så snart flokimmunitet niveauet når 50%, så er det en fordel (i form af omkostningseffektivitet) for uvaccinerede kvinder til at erstatte screening optimeret til den før vaccination risikoniveau med screening optimeret til at risikoniveauet i vaccinerede kvinder. Hvis dette allerede sker inden for et par år, så oprettelse skræddersyet screening af f.eks udvikle en vaccination registreringsdatabasen, der er forbundet med screening invitational systemet, kan ikke være umagen værd. Den (manglende) ophobning af flokimmunitet over tid er afgørende i vurderingen af, om etablering af skræddersyede screening ville være værd disse yderligere indsats. Vi udførte vores analyser under den antagelse, at det er mest realistisk, at landene vil fortsætte screening alle kvinder ensartet, og at en gang kun tilpasning sker, så snart dette synes berettiget til uvaccinerede kvinder.

Bemærkelsesværdige begrænsninger er Følgende. Først, antog vi, at effektiviteten af ​​vaccinen har en livslang varighed. Selvom der indtil nu har HPV vaccinationsforsøg vist en vedvarende effekt [2, 3], er det muligt, at effektiviteten vil aftage i fremtiden. Hvis beskyttelsen ville blegne og tilbyder vaccination boostere ville ikke være en mulighed, da screening optimeret til at vaccinerede kvinder ville sandsynligvis være mere intensiv end i de nuværende analyser, og uvaccinerede kvinder kunne screenes i overensstemmelse hermed fra et lavere flokimmunitet niveau fremefter. For det andet, som opfølgning af forsøg vaccinationen er for begrænset til at give (meningsfulde) estimater af vaccinens effekt for livmoderhalskræft, havde vi at estimere denne effekt indirekte. Faldet i CIN grad III læsioner har givet udtryk for, at vaccinen er egnet til at hindre klinisk relevante læsioner, og derfor også cancer [2, 47]. Hvis faldet i livmoderhalskræft kræftrisiko ville være mindre end anslået, ville vaccinerede kvinder også kræve mere intensiv screening, igen betyder, at uvaccinerede kvinder kunne screenes i overensstemmelse hermed fra et lavere flokimmunitet niveau. Tredje, antog vi lige baggrund risiko for vaccinerede og uvaccinerede kvinder. Fordi grunde til at nægte vaccination kan variere meget (f.eks manglende viden om HPV, lav opfattet risiko for infektion, bekymringer om sikkerhed, religiøse værdier) [54], er risikoen baggrund i uvaccinerede kvinder kunne både være højere eller lavere i forhold til vaccinerede kvinder . I følsomhedsanalyser vi viste, at selv hvis risikoen baggrund i uvaccinerede kvinder ville være 50% højere, så uvaccinerede kvinder kunne allerede screenes som vaccinerede kvinder fra ~ 68% flokimmunitet fremefter. Endelig har vi ikke modelleret virkningerne af nonavalent vaccine, fordi dets anvendelse stadig er begrænset i forhold til den bivalente og quadrivalent vaccine. Hvis vaccination med dette mere potent vaccine ville føre til en mindre intensiv optimal screening strategi for vaccinerede kvinder, ville flokimmunitet niveau, hvor ikke-vaccinerede kvinder kunne screenes følgelig være højere.

Så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse, der evaluerer på, hvad flokimmunitet niveau en gang kun uniform (lige for vaccinerede og uvaccinerede kvinder) screening tilpasning bliver, overvejer risici, fordele og omkostninger, en mulighed. Fordi vaccinerede kvinder nærmer den alder, hvor livmoderhalskræft screening starter, vil resultaterne af denne undersøgelse være relevant i den nærmeste fremtid. Det viser, at så længe der trinvis justering eller dikotomiseret screening baseret på vaccinationsstatus betragtes uigennemførlig, kan man vente, indtil HPV-16/18 prævalens blandt uvaccinerede kvinder falder til under 50% af præ-vaccination niveau, før man overvejer at justere screening. I mellemtiden, også de nødvendige beviser for et fald i cervikal kræftrisiko hos vaccinerede kvinder bør blive tilgængelige.

Støtte Information

S1 Appendiks. MISCAN-livmoderhalsen model profil

doi:. 10,1371 /journal.pone.0145548.s001

(DOCX)

S1 Table. Base case forudsætninger for screening

ASC-US = atypiske planocellulære celler af ubestemt betydning.; CIN = cervikal intraepitelialneoplasi; HSIL = høj kvalitet skællede intraepithelial læsion; HPV = humant papillomvirus. * Potentielle falsk-positive HPV testresultater blev modelleret som HPV-infektioner med en kort varighed

doi:. 10,1371 /journal.pone.0145548.s002

(DOCX)

S2 Table. . Base case forudsætninger for omkostninger og forsyningsselskaber

HPV = human papillomavirus;