PLoS ONE: Ekspression af OATP familiemedlemmer i Hormon kræftformer: Potentielle Markører for Progression

Abstrakt

Den organiske anion-transporterende polypeptid (OATP) familie af transportvirksomheder har været impliceret i prostatakræft sygdomsprogression sandsynligvis ved at transportere hormoner eller lægemidler. I denne undersøgelse var det et mål at belyse ekspressionen, frekvens, og relevansen af ​​OATPs som biomarkør i hormonafhængige cancere. Vi afsluttede en undersøgelse

SLCO1B3

,

SLCO1B1

SLCO2B1

mRNA-ekspression i 381 primære uafhængige patientprøver, der repræsenterer 21 kræft og normale væv. Fra en separat kohorte blev proteinekspression af OATP1B3 undersøgt i prostata, colon og blære væv. Baseret på ekspression frekvens,

SLCO2B1

var lavere i leverkræft (P = 0,04), som også trended lavere med aftagende differentiering (P = 0,004) og lavere størrelsesorden i pancreascancer (P = 0,05).

SLCO2B1

også havde en højere frekvens i kræft i skjoldbruskkirtlen (67%) end normalt (0%) og udtryk steget med stadium (P = 0,04).

SLCO1B3

blev udtrykt i 52% af kræft prostata prøver og øget

SLCO1B3

udtryk trended med højere Gleason score (P = 0,03).

SLCO1B3

udtryk var også højere i testikelkræft (P = 0,02).

SLCO1B1

udtryk var lavere i leverkræft (P = 0,04), som trended lavere med leverkræft bedømmelse (P = 0,0004) og højere med tyktarmskræft bedømmelse (P = 0,05). Proteinekspression af OATP1B3 blev undersøgt i normalt og cancerøs prostata, colon og prøver blære væv fra en uafhængig kohorte. Resultaterne svarede til transkriptionen data, men viste tydelig lokalisering. OATPs korrelerer til differentiering i visse hormonafhængige kræftformer, således kan være nyttige som biomarkører til vurdering klinisk behandling og stadium af sygdommen

Henvisning:. Pressler H, Sissung TM, Venzon D, Pris DK, Figg WD ​​(2011 ) Ekspression af OATP familiemedlemmer i hormon kræftformer: Potentielle Markører for Progression. PLoS ONE 6 (5): e20372. doi: 10,1371 /journal.pone.0020372

Redaktør: Mikhail V. Blagosklonny, Roswell Park Cancer Institute, USA

Modtaget: Januar 20, 2011; Accepteret: May 1, 2011; Udgivet: 19 maj, 2011

Dette er en åben-adgang artiklen, fri for alle ophavsrettigheder, og kan frit gengives, distribueres, overføres, ændres, bygget på, eller på anden måde bruges af alle til ethvert lovligt formål. Værket gøres tilgængeligt under Creative Commons CC0 public domain dedikation

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet delvist af Intramural Research Program for National Institutes of Health, National Cancer Institute, Bethesda, MD www.nih .gov. Stipendium støtte var fastsat Ms. Pressler af National Science Foundation www.nsf.gov og Department of Defense Prostata Cancer Research Training Award # PC094258 www.grants.gov. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet. Ingen yderligere eksterne midler modtaget for denne undersøgelse

Konkurrerende interesser: Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

organisk anion-transporterende polypeptider (OATPs; kodet.. af

SLCO

gener) er involveret i hepatocyt tilstrømning mekanismer og overudtrykt i nogle kræftformer [1], [2], [3]. Kendte ligander af OATP familien indbefatter talrige endogene substrater, såsom: steroider (dvs. østrogen sulfat, testosteron og DHT), galdesyrer, og peptider [4]. OATP familiemedlemmer også tilstrømning forskellige lægemidler, herunder (men ikke begrænset til): antihistaminer, blodglucosesænkende lægemidler, statiner, hjerte medicin og anticancermidler [4]. Derfor er OATPs fremstår som vigtige transportører i behandlingen af ​​kræft fra standpunkter narkotika distribution og sygdom resultater, og det forventes, at mange flere endogene og eksogene substrater vil blive identificeret ved fremtidige undersøgelser.

Expression og genetisk variation i OATPs har været forbundet med kliniske resultater hos patienter med prostatacancer. Begge

SLCO1B3

SLCO2B1

har været relateret til en kortere tid til androgen fiasko deprivationsbehandling og nedsat samlet overlevelse hos patienter med hormon lydhør prostatakræft, og kastrationsresistent prostatacancer (CRPC) henholdsvis [ ,,,0],1], [5], [6]. Mekanistisk, kan disse associationer tilskrives genetisk variation i androgen (eller andre steroid hormon) tilstrømning mekanismer, der øger androgen scavenging under androgen deprivation terapi (ADT) [1]. Selvom OATP1B3 tilstrømning mekanismer er stadig ukendt i tyktarmskræft, der er tilstrækkelige beviser tyder på, at OATP1B3 er overudtrykt i en stor del af kolon tumorer, og at denne overekspression bidrager til celle overlevelse i tilstedeværelse af oxalaplatin og camptothecin; den sidstnævnte virkning kan være relateret til p53-ekspression [2].

OATPs har også vist sig at bidrage til systemisk variation i anti-cancer lægemiddelbehandlinger. For eksempel blev OATP1B3 oprindeligt identificeret som en høj-affinitet hepatocellulær transportør af paclitaxel, og er også den mest effektive leveroptagelse transportør af docetaxel [7], [8]. OATP1B1 og OATP1B3 også tilstrømning SN-38 [4], og denne transport kan have konsekvenser i behandlingen af ​​tyktarmskræft [2]. Men tumor tilstrømning mekanismer endnu ikke er udforsket for disse stoffer i de relevante sygdomme, og denne indsats er blevet hæmmet af manglen på studier, der har evalueret tumor udtryk for OATPs.

Som OATPs har været impliceret i begge ætiologien og behandling af prostatakræft og tyktarmskræft, vi påtog sig at undersøge, hvorvidt disse OATPs også overudtrykt i andre tumortyper og hvorvidt OATP udtryk kunne tjene som en biomarkør for tumor udvikling eller tumor aggressivitet i visse sygdomme.

Materialer og metoder

Kliniske prøver

prøver blev opnået fra Origene (TissueScan Cancer Survey Panel III, Rockville, MD). Kort beskrevet RNA blev isoleret fra patienter med blandet alder, klinisk diagnose, og med forskellige tumor stadier. cDNA blev oprettet, normaliseret til actin B, kontrolleres for forurening og følsomhed (som fastlægges af fabrikanten). Panelet omfatter 384 prøver, der omfatter 22 kræftformer og matchede normale væv. Antallet af prøver, svarende til forskellige tumor typer og antallet af prøver, der stammer fra forskellige tumor kvaliteter er rapporteret i tabel S1.

Bestemmelse af mRNA-ekspression

SLCO1B3 (Hs00251986_m1), SLCO2B1 (Hs00200670_m1) blev og SLCO1B1 (Hs00272374_m1) ekspressionsniveauer analyseret under anvendelse Taqman genekspression Assays (Applied Biosystems). Kort fortalt blev primerne blandet med Taqman Master Mix (nr Amp Erase) og destilleret vand derefter tilsat til prøverne. Pladerne blev kørt in duplo på Mx3005P QPCR System (Agilent Technologies) i 10 minutter 95 ° C, derefter cykle i 42 cykler af 30 sekunder til 95 ° C og 1 minut 60 ° C, derefter FAM (ROX reference) læsning efter hver cyklus. Ekspression af hvert SLCO genet blev normaliseret til actin og fastlægge tærsklen cyklus (Ct) for hvert gen ved følgende formel: 2∧- (Ct

SLCO-Ct

ActinB) * 10

5 (dvs. den ACt). I tilfælde, hvor mRNA prøver var under LLOQ blev prøverne noteret for at have

SLCO

mRNA niveauer lige under LLOQ (dvs. 42,1 cyklusser) og blev normaliseret til actin som beskrevet ovenfor. Dette anses for at være en konservativ indstilling, som der var et stort antal prøver med målbart

SLCO

mRNA-niveauer, der var tilbøjelige til at være væsentligt lavere end den LLOQ.

Bestemmelse af protein-ekspression

vævssnit arrays til blære, tyktarm og prostata blev opnået fra Pantomics (Richmond, CA). Prostata tumorvæv arrayet omfatter godartet prostatahyperplasi og cancervæv; de normale og vævsprøver blev ikke matchet per patient. Blære og tyktarmskræft arrays blev også opnået fra ovennævnte virksomhed, og disse indgår uengagerede og kræft væv. Alle væv blev opnået fra kirurgisk resektion og fikseret i 10% neutral bufret formalin i 24 timer. Slides forberedte ved at bage i 1 time 60 ° C, før du fjerner paraffin i xylen, så prepping for farvning i 100% ethanol, 95% ethanol, 70% ethanol, og destilleret vand vaske. Et dias pr sæt blev farvet med hæmatoxylin og eosin. De resterende Objektglassene blev forarbejdet til immunoflourescence ved anbringelse i 95 ° C 10 mM natriumcitratbuffer i 5 minutter og derefter afkøling i 20 minutter. Objektglassene blev blokeret i 30 minutter før primært antistof mod OATP8 blev påført 1:100 (Progen) ved 4 ° C natten over. Objektglas blev vasket i Tris-saltvand Tween før anvendelse af sekundære FITC gede-anti-muse 1:400 (Abcam) i 2 timer. Objektglas blev vasket igen i TBST og monteret med Vectashield (Vector Labs) med DAPI. Billeder blev taget på et Olympus BX51 mikroskop med UPlanFl 40x og 10x linser. InSight Firewire kamera og Spot version 4.5 imaging software blev brugt til at tage billeder. Adobe Photoshop CS3 version 10 blev anvendt til efter-capture redigeringer, hvor alle fotos blev behandlet ens.

Statistiske overvejelser

Sammenligninger mellem hyppigheden af ​​

SLCO

eller OATP udtryk i normal versus tumorvæv blev udført under anvendelse af Fishers eksakte test. Der blev foretaget sammenligninger mellem størrelsen af ​​

SLCO

mRNA-ekspression versus den tilsvarende normale væv ved hjælp af Wilcoxon rank sum test; Disse data indberettes som den gennemsnitlige ACt (95% konfidensinterval, CI) og tilsvarende fold-ændring fra normalt væv. Cochran-Armitage trend test blev anvendt til at bestemme, om frekvensen af ​​

SLCO

eller OATP ekspression varieret med tumorcelledifferentiering eller stadiet, mens anvendtes den Jonckheere-Terpstra trend test for at afgøre, om størrelsen af ​​

SLCO

mRNA-ekspression varieret med tumorcelledifferentiering eller stadiet. Vurdering af proteinekspression størrelsesorden ikke var muligt, selvom vi bemærke, hvis tumorer udtrykte detekterbare niveauer af OATP1B3 eller ej. Kun to-tailed

P

-værdier er rapporteret, og i betragtning af sonderende karakter af denne undersøgelse,

P

-værdier er rapporteret som signifikante, hvis P 0,05; imidlertid skal det bemærkes, at konservative ikke-parametriske og eksakte test blev udført for at reducere risikoen for falske positiver.

Resultater

Ekspression af SLCO mRNA i normale væv og tumorvæv

Vi først den hypotese, at SLCO udtryk ville være en biomarkør for flere forskellige hormonafhængige tumortyper. Til dette formål

SLCO

mRNA-ekspression blev bestemt i prøver afledt af normalt humant væv og tilsvarende tumorvæv. Expression frekvenser blev bestemt for

SLCO1B3

,

SLCO1B1

, og

SLCO2B1

, og procentdelen af ​​normal eller tumorvæv udtrykker

SLCOs

indberettes (se Figur 1A-C henholdsvis). Prostata tumorer udtrykte

SLCO1B3

langt oftere end normale prostata væv (62% vs. 0%,

n

= 21 og

n

= 5 henholdsvis;

P

= 0,04) og hyppigere med stigende Gleason score (

P

= 0,03). Desuden

SLCO1B3

udtryk var mindre hyppige i testikeltumorer (21% vs. 67%,

n

= 19 og

n

= 6 henholdsvis;

P

= 0,06).

SLCO1B1

blev ofte udtrykt signifikant højere med faldende differentiering i kolon tumorer (

P

= 0,04).

SLCO2B1

blev ikke udtrykt signifikant forskellig i kræft i forhold til normalt væv. Ud over de ovenstående bemærkninger, skal det bemærkes, at der var flere tilfælde, hvor der ikke var nogen

SLCO

udtryk i normale væv, men udtrykt i kræft prøver. Selvom det ikke er statistisk signifikant på grund af lav effekt, nogle tumorvæv har

SLCO

udtryk og bør evalueres nøjere i fremtidige studier. Disse tumorer inkluderet (for

SLCO1B3

); colon, endometrium, spiserør, gastroøsofageal, nyre, ovarie, og skjoldbruskkirtel, (for

SLCO1B1

); cervix, endometrium, spiserør, gastroøsofageal, lunge, lymfe, ovarie, thyreoidea, blære, livmoder og (efter

SLCO2B1

); colon, blære (Se tabel S1 for omfattende dataanalyse).

Data først udtrykt som en procentdel af væv med mRNA ekspressionen af ​​A)

SLCO1B3

B)

SLCO1B1

og C)

SLCO2B1

, og derefter som størrelsen af ​​normaliserede mRNA udtryk for D)

SLCO1B3

, E)

SLCO1B1

, og F)

SLCO2B1

. * – P 0,05, ** – P. 0,01 for Fishers Exact og Wilcoxon Rank Sum Tests henholdsvis

Som nogle tumorvæv havde lignende

SLCO

ekspressionsfrekvenser som normale væv, vi også konstateret, hvis størrelsen af ​​

SLCO

udtryk var anderledes for

SLCO1B1

,

SLCO1B3

, og

SLCO2B1

(se figur 1D-F henholdsvis) . Signifikante forskelle i ekspressionsniveauer (dvs. betyde ACt

normal (95% CI) vs. ACt

tumor (95% CI)) mellem normale og tumorvæv blev observeret for

SLCO1B3

i prostatacancer [ ,,,0],0,23 (0,23 til 0,23) versus 104 (44 til 164); 45,7-dobling;

P

= 0,03] og testikelkræft [174 (0,3 til 350) versus 14,0 (0,3 til 26); 12,8 gange formindskelse;

P

= 0.01]. Betydelige stigninger blev set for

SLCO1B1

i leverkræft [396 tusind (225 tusind til at 567 tusind) versus 161000 (41000 til at 280 tusind); 2.4 gange fald;

P =

0,04].

SLCO2B1

udtryk faldt betydeligt i bugspytkirtelkræft [27.5 (9,5-45) versus 9,1 (5,5-12,8); 3,0 gange fald;

P

= 0.05] og leverkræft [47,3 (16,1-78) versus 17,0 (4,9-29); 2.7 gange fald;

P

= 0.04]. En mere omfattende analyse af udtryk forskelle er angivet i tabel S1.

OATP udtryk versus tumor differentiering og iscenesætte

Da tidligere rapporter viste, at visse OATPs var involveret i sygdommens ætiologi og progression [1], [2], [5], vi hypotese, at

SLCO

udtryk ville være relateret til øget tumor differentiering eller scene. For prostatatumorer, ekspression af

SLCO1B3

steg sammen med Gleason score op til 67-fold [betyde ACt (95% CI) = 0,23 (0,23 til 0,23), 2,6 (-4 til 9.2), 8,5 (- 0,7 til 17.7), 15,5 (-13 til 44), 15,0 (2,4 til 27), for normalt væv, og Gleason = 6, 7, 8, 9, henholdsvis;

P

= 0,03; Figur 2A].

SLCO1B1

udtryk var relateret til differentiering i leverkræft (395 tusind (225 tusind til 567 tusind), 175000 (4300 til 310 tusind), 47000 (11000 til 83000), og 3500 (N /A) for normalt væv, og godt , moderat og dårlig differentieret tumorvæv henholdsvis

P

= 0,0004, Figur 2B) op til en -74 fold forskel.

SLCO1B1

udtryk blev også relateret tyktarmskræft (0,23 (0,23 til 0,23), 0,23 (0,23 til 0,23), 1,3 (-1,0 til 3,6), og 2,9 (N /A) for normalt væv, og godt, moderat, og udifferentieret tumorvæv henholdsvis

P

= 0,05, figur 2C) op til en 12,5 fold forskel.

SLCO2B1

udtryk blev også korreleret negativt på differentiering i leverkræft (47 (4,4 til 82), 13 (-3,2 til 28), 3,1 (1,4 til 4.7), og 1,7 (N /A) for normalt væv og godt, moderat og dårlig differentieret tumorvæv henholdsvis

P

= 0,005) op til en 26-fold ændring (figur 2D)

SLCO1B3

mRNA ekspression ved. differentiering i A) prostata P = 0,03.

SLCO1B1

udtryk i B) lever P = 0,0004, C) colon P = 0,05.

SLCO1B2

udtryk i D) lever P = 0,005. E)

SLCO2B1

udtryk ved scenen i skjoldbruskkirtlen P = 0,04. Alle blev fundet som signifcant korrelationer ved Jonckheere-Terpstra trend test.

udtryk og frekvens data De blev også analyseret med hensyn til scenen.

SLCO2B1

udtryk steget med stadium op til en 29 fold-forskel i kræft i skjoldbruskkirtlen (P = 0,04). Se figur 2E. Til normal og trin I, II, III, IV A var stigningen 0,23 (0,23 til 0,23), 1,4 (0,6 til 2.1), 5,6 (-0.8 til 12), 6,7 (-0,4 til 14), 1,0 (N /A) . På grund af begrænsede prøver numre for hver etape ingen andre relationer var statistisk signifikante. Men andre bemærkelsesværdige tendenser var,

SLCO2B1

faldt udtryk for trin i kræft i bugspytkirtlen,

SLCO1B3

øget hyppighed af scenen i prostatakræft, og

SLCO1B1

faldt udtryk ved scenen i leveren kræft. For den fulde datasæt se tabel S2.

OATP proteinekspression versus tumor differentiering

For at afgøre, om OATP oversættelse svarer til den quantitiative PCR, gennemførte vi immunoflourescence på vævsprøver fra prostata, colon, og blærekræft at opdage OATP1B3. OATP2B1 blev ikke valgt til protein validering da det er udtrykt både i normale og ondartede væv. For prostatatumorer, blev ekspression af OATP1B3 primært observeret i prostatatumorer og ikke normale væv (

P =

0,001; Figur 3A-E og tabel 1) og blev højt udtrykt i stroma. Desuden hyppigheden af ​​OATP1B3 udtryk varierede betydeligt med Gleason score (

P

= 0,001; tabel 1). Ekspression var også hyppigere i tyktarmskræft (

P =

0,06, figur 3F-H og tabel 1) og trended mod en forening med en statistisk signifikant højere forekomst af ekspression i tyktarmskræft med Cochran-Armitage test (

P =

0,02; tabel 1). OATP1B3 ekspression blev observeret primært i vaskulaturen i coloncancer og invasive, ondartede epitelceller i blærekræft. I overensstemmelse med mRNA data blev OATP1B3 udtryk ikke forbundet med stigende histologiske kvaliteter af blærekræft (

P

= 0,34, se tabel 1 og figur 3I-K), men trended mod en forening med blærekræft kvaliteter på trods af en lille antal prøver. (

P

= 0,07; se tabel 1)

Samtidige vævssnit farvet med hematoxylin og eosin (venstre panel) og immunofluorescens (højre panel) for OATP1B3. OATP1B3 detekteres med FITC, i grønt, og kerner farves med DAPI, i blåt. Prostatavæv omfattende, BPH, og tumorer af varierende grad er rapporteret som følger: A) benign prostatahyperplasi, B) Gleason 6, C) Gleason 7, D) Gleason 8, E) Gleason 9. Bladder vævssnit er afledt fra F) normal blære, G) grad II, H) grad III blæretumorer. Endelig colon væv fra I) normal colon, J) grad II (10x forstørrelse), K) grad III tyktarmstumorer er beskrevet. Alle billeder er taget ved 40x forstørrelse, medmindre andet er angivet.

Diskussion

SLCO

(og OATP) overekspression har allerede vist sig at være en vigtig faktor i colon og prostatakræft (1,2); desuden variation i OATP funktion [1] synes at være relateret til klinisk udfald af endokrin behandling i prostatakræft [5] samt den samlede overlevelse mænd CRPC [1]. Tidligere rapporter viste også signifikant fald i ekspression af

SLCOs

i hepatocellulært carcinom; dette fænomen er sandsynligvis forbundet med reduktionen af ​​metabolisk funktion på grund af dedifferentiering i levertumorer afledt af patientprøver [9]. Den foreliggende undersøgelse bekræfter ovennævnte observationer og viser for første gang, at

SLCO

udtryk variabilitet er også forbundet med en række andre tumortyper, herunder: tyktarmskræft, leverkræft, kræft i bugspytkirtlen, prostatakræft, testikelkræft, og thyroid cancer. Trods tidligere offentliggjorte rapporter,

SLCO1B3, SLCO2B1

, og

SLCO1B1

var ikke stærkt udtrykt i vores brystkræft prøver [10], [11].

Vi viste også, at

SLCO1B3

ekspressionsniveauerne er signifikant relateret til Gleason score i prostatakræft.

SLCO1B1

ekspressionsniveauerne var signifikant relateret til graden af ​​differentiering i lever og tyktarmskræft.

SLCO2B1

udtryk var også signifikant relateret til lever- og kræft i skjoldbruskkirtlen. Immunoflourescent for OATP1B3 viste tydelig lokalisering i tyktarmen, blære, og prostatakræft. Vaskulaturen blev farvet for OATP1B3 kun i high-grade coloncancer, kræft epiteler i blærekræft, og stroma i prostatacancer. Således OATP1B3 kunne være involveret enten direkte eller indirekte støtter carcinogensis afhængig af kræftform. Tidligere nævnte undersøgelser tyder på, at variation i ekspressionen af ​​OATPs er sandsynligvis involveret i underliggende sygdom ætiologi gennem tilstrømningen af ​​endokrine faktorer.

OATPs tilstrømning flere steroidhormoner (dvs. DHEA, testosteron, DHT, og østrogen-sulfat), som ligger til grund ætiologien af ​​flere forskellige sygdomme. For overskuelighedens skyld er en tabel over udvalgte OATP substrater inkluderet (tabel 2). Testosteron er et substrat for OATP1B3 og kan forklare dens rolle i prostata [1], blære [12], [13], og testikel [14] tumorudvikling og progression. OATP1B3 og OATP1B1 også tilstrømning estron-3-sulfat og thyroxin og disse hormoner spiller en stor rolle i æggestokkene [15] og skjoldbruskkirtelkræft [16] hhv. OATP substrater kunne også inhibere cancervækst, således selekteres negativt mod som canceren skrider frem. For eksempel, DHEA-S hæmmer kræft i bugspytkirtlen vækst [17], [18], som kan forklare den observation, at

er SLCO2B1

udtryk reduceret i kræft i bugspytkirtlen. Desuden kan de foreliggende data indikerer også en hidtil ukendt rolle for de OATP-transporterede hormoner i disse kræftformer. Endelig OATPs transportere en lang række stoffer, således der kan også være ukendte eller ukarakteriserede substrater, der påvirker sygdomsprogression i de ovennævnte kræftformer.

Selvom det dårligt forbliver udforsket, OATP ekspression kan påvirke behandling succes i visse typer cancer (tabel 2). OATP1B3 tilstrømning docetaxel, paclitaxel, imatinib, irinotecan, SN-38, og methotrexat mens OATP1B1 tilstrømning ketoconazol, paclitaxel, og SN-38. OATP2B1 narkotika substrater forbliver dårligt udforsket. Interessant, disse lægemidler er ofte meget effektive til behandling af metastatiske sygdomme, der udvikles som et resultat af de primære tumorer, der blev evalueret heri. Docetaxel er godkendt til behandling af CRPC og ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) og OATP1B3 udtrykkes kraftigt i både prostata- og lungetumorer antyder, at effektiviteten af ​​docetaxel behandling i disse sygdomme kan være, delvis på grund af følsomhed over for docetaxel som følge af den tilgrundliggende sygdom ætiologi. Brug af prostatatumorer som eksempel, fremgår det, at OATP1B3 overudtrykkes under sygdomsudvikling i den primære tumor, letter overlevelse af metastatiske prostata læsioner under androgen deprivation terapi [1], [5], [19], og kan være involveret i følsomhed CRPC tumorer i retning docetaxel på grund af øget optag. Desuden

SLCO1B1

overekspression i prostata tumorer kan også forklare følsomheden af ​​prostatakræft til ketoconazol. Lignende relationer kan foreslås til brug af paclitaxel (i æggestokkene, lunge, og esophageal tumorer), imatinib (i gastroesophagale tumorer), irinotecan og SN38 (i colon og lungetumorer), og methotrexat (i lungetumorer). Desuden har tidligere data viste, at behandlings- og sygdomsrelaterede

SLCO1B3

udtryk i lever resultat i forskelle i farmakokinetiske eksponering for lægemidler [20]. Vi foreslår derfor den hypotese, at OATPs er involveret i multidrug følsomhed gennem tilstrømning mekanismer og lægemidler rettet mod OATP tilstrømning kan være mere effektive i visse sygdomme og behandling sammenhænge baseret på OATP udtryk i tumoren og i leveren.

Begrænsninger i dette arbejde omfatter lave positive tumorer i flere prøvesæt, så kompleks analyse på differentiering og udtryk kunne ikke vurderet tilstrækkeligt. Desuden lidt til nogen differentiering data var tilgængelige for testikel, skjoldbruskkirtel, lymfe, uterus, og gastroesophagale prøver. Som nævnt ovenfor er der flere substrater af OATPs der kan forklare dets rolle i de identificerede cancere så yderligere opfølgning undersøgelser bør omfatte klinisk validering samt funktionelle undersøgelser i forbindelse med substrat transport. Klinisk opfølgning undersøgelse for individuelle kræftformer er klart berettiget og bør omfatte undersøgelse udtryk i større kohorter og bekræfter effekten af ​​transporterede substrater på sygdomsudvikling i skjoldbruskkirtlen, endometrie, lunge, ovarie, bugspytkirtel, testikler, og blære kræftformer.

Dette er den første undersøgelse indikerer, at

SLCO1B1

,

SLCO1B1

, og

SLCO2B1

væsentligt udtrykkes (eller udtryk reduceres) i en række til tumorer, herunder: kolon cancer, levercancer, pancreascancer, prostatacancer, testikelcancer, og thyreoideacancer. Vi foreslår også, at OATP udtryk kan være en biomarkør i prostata og tyktarmskræft, og viden om tumor udtryk for OATPs kunne guide kemoterapibehandling. Vi konkluderer OATP udtryk kan have indflydelse på sygdom ætiologi og effektiviteten af ​​behandlingen, og bør undersøges nærmere for sit udtryk i kræft.

Støtte Information

Tabel S1.

Væv med påviselig udtryk for SLCO1B1, SLCO1B3, og SLCO2B1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0020372.s001

(XLS)

tabel S2.

Ekspression af SLCO1B1, SLCO1B3, og SLCO2B1 ved cancer fase.

doi: 10,1371 /journal.pone.0020372.s002

(XLS)

Tak

Vi vil gerne takke Dr. Maria J. Merino for assistance med patologi. Vi vil også gerne takke Michael J. Walsh for hans hjælp organisering og behandling af qPCR data.