PLoS ONE: Kemoterapi eller målrettet terapi som Second Line Behandling af fremskreden ventrikelcancer. En systematisk gennemgang og metaanalyse af Udgivet Studies

Abstrakt

Kemoterapi er en hjørnesten i behandlinger af mavekræft, men på trods af sin fordel, mindre end 60% af patienterne får salvage-behandling i klinisk praksis. Vi udførte en systematisk gennemgang og meta-analyse baseret på forsøgsdata om den rolle, second-line behandling af fremskreden mavekræft. MEDLINE /PubMed og Cochrane Library blev søgt efter randomiserede fase III-forsøg, som sammenlignede aktiv behandling til bedste understøttende behandling i fremskreden mavekræft. Dataudtræk blev udført i overensstemmelse med den PRISMA erklæring. Resumé HR til OS blev beregnet ved hjælp af en hierarkisk Bayesian model og undergruppe analyse blev udført på grundlag af baseline Eastern Cooperative Oncology Group Ydelse status (ECOG) performance status (0 vs. 1 eller mere). I alt 1.407 patienter var evaluerbare for effekt, 908 blev behandlet i de eksperimentelle arme, med kemoterapi (231 pts) eller med målrettede behandlinger (677 pts). Risikoen for dødsfald blev reduceret med 18% (HR = 0,82; 95% CI, 0,79 til 0,85; posterior sandsynlighed HR≥1: 0.00001) med aktive behandlinger. Kemoterapi og ramucirumab var i stand til at mindske denne risiko med 27% og 22%, hhv. Der blev ikke konstateret mellem kemoterapi og ramucirumab. Hos patienter med ECOG = 0 blev fundet en større fordel for kemoterapi med en reduktion af risikoen for død med 43%, og ingen fordele blev fundet for ramucirumab eller everolimus. Hos patienter med ECOG = 1 eller flere en betydelig reduktion af risikoen for død med 32% blev rapporteret hos patienter behandlet med ramucirumab, selv om der ikke signifikant forskel blev rapporteret mellem kemoterapi og ramucirumab. Denne analyse rapporterer, at aktive og tilgængelige behandlinger er i stand til at forlænge overlevelsen hos patienter med fremskreden mavekræft med et andet resultat baseret på indledende patients performance status. Nye forsøg baseret på en bedre patient lagdeling afventes

Henvisning:. Iacovelli R, Pietrantonio F, Farcomeni A, Maggi C, Palazzo A, Ricchini F, et al. (2014) kemoterapi eller målrettet terapi som Second Line Behandling af fremskreden ventrikelcancer. En systematisk gennemgang og metaanalyse af Udgivet Studies. PLoS ONE 9 (9): e108940. doi: 10,1371 /journal.pone.0108940

Redaktør: Qing-Yi Wei, Duke Cancer Institute, USA

Modtaget: Maj 16, 2014; Accepteret: August 26, 2014; Udgivet den 30. september, 2014

Copyright: © 2014 Iacovelli et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. findes i tabellerne rapporteret i artiklen Alle data

Finansiering:.. Forfatterne modtaget nogen specifik finansiering til dette arbejde

Konkurrerende interesser: Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser.

Introduktion

mavekræft (GC) er den tredje hyppigste årsag til kræft død hos begge køn i hele verden (8,8% af det samlede antal), med de højeste estimerede dødelighed i Østasien og de laveste i det nordlige Amerika. Høj dødelighed er også til stede hos begge køn i Central- og Østeuropa og i Central- og Sydamerika [1].

Systemisk kemoterapi er en hjørnesten i behandlinger af GC både lokalt fremskreden og metastatisk sygdom. Selv om der ikke standard regime for første-line kemoterapi er blevet oprettet på en global skala, er dens brug i forbindelse med en konsekvent reduktion af risikoen for død i bedste understøttende behandling og kombinationen kemoterapi med cisplatin og fluoropyrimidin (5-FU) forbedrer overlevelse sammenlignet med monoterapi 5-FU [2].

i betragtning af den nye behandling i første linje terapi muligheder, mens trastuzumab med standard fluoropyrimidin /cisplatin regime anbefales til patienter med HER-2-positive tumorer, to og tre-stof regimer, herunder 5-FU, cisplatin, med eller uden en antracyclines samt irinotecan eller docetaxel-indeholdende regimer er rimelig behandlingsmuligheder for HER-2-negative patienter [3], [4].

trods de fleste patienter får først-line-behandling, analyse af patienter, der deltager i upfront kliniske forsøg viste, at holdningen til second-line kemoterapi varierer mellem europæiske og japanske studier, med en procentsats på 14% i REAL-2 og 75% i SPIRITUS studere [5], [6]

med hensyn til patienter, der behandles i klinisk praksis, disse procentsatser er endnu lavere -. med kun omkring 45% modtager en bjærgning behandling i forhold til japanske kliniske studier. Trods det lave antal patienter behandlet i indstillingen second-line og iboende fordomme, resultaterne af patienter, der fik en bjærgning behandling syntes at blive påvirket positivt, med overlevelsestid over et år [7], [8].

i de senere år har flere studier rapporterede, at second-line kemoterapi er ikke den eneste effektive strategi stand til at øge overlevelsen hos patienter med fremskreden GC fokus på vaskulær endotel vækstfaktor receptor (VEGFR) som nye mål. Især er VEGFR-2 overudtrykkes i GC væv sammenlignet med normal slimhinde og i nærvær af lymfeknuder nodal metastaser [9]. Nylige forsøg rapporterede såsom et monoklonalt antistof – ramucirumab – eller en tyrosinkinasehæmmer – apatinib – mod VEGFR-2 er i stand til at øge progressionsfri overlevelse og total overlevelse hos patienter behandlet med en eller to foregående linje af behandlinger [10] , [11].

Formålet med denne meta-analyse var at vurdere effekten af ​​anden-line behandling af GC og at analysere forskellen rolle kemoterapi eller målrettede agenter. Vi undersøgte også, hvis forskellige strategier har den samme rolle hos patienter med forskellige performance status, med den hensigt at finde den bedste strategi for second-line behandling af denne tumor.

Metoder

Definition af resultatet

for hvert forsøg, kemoterapi eller målrettet terapi som enkelte midler blev betragtet som den eksperimentelle behandling og placebo eller den bedste understøttende behandling (BSC) som kontrol én. Resultaterne blev rapporteret for hele kohorten og efter type af behandlinger (kemoterapi, everolimus, ramucirumab), separat.

Valg af studierne

Vi anmeldt MEDLINE /PubMed og Cochrane Library for citater fra januar 2004 til februar 2014. søgekriterier var begrænset til artikler publiceret på engelsk og fase III kliniske forsøg med passende filtre til rådighed på PubMed. Punktet betegnelse for søgningen var “gastrisk tumor”. Under udvælgelsesprocessen blev søgningen yderligere begrænset til randomiserede kontrollerede forsøg, hvor kemoterapeutiske stoffer eller målrettet agent blev brugt som anden-linje behandling efter første-line platin- og fluoropyrimidin-baseret kombinationsbehandling i forhold til placebo eller bedste understøttende behandling til behandling af fremskreden gastrisk cancer. Hvis mere end en publikation blev fundet for den samme forsøg blev den seneste i betragtning til analyse

Undersøgelse kvalitet blev vurderet ved hjælp af Jadad syv-post skala, der omfattede randomisering, dobbelt blinding og udbetalinger.; det endelige resultat blev rapporteret mellem 0 og 5 [12].

Dataudtræk

Datas ekstraktion blev gennemført uafhængigt af to medforfattere (RI og CM) i henhold til den foretrukne Reporting Produkter til Systematic gennemgå og Meta-analyse (PRISMA) erklæring (Tjekliste S1) [13]; eventuelle uoverensstemmelser blev løst ved konsensus mellem de to forfattere. De opnåede for hvert forsøg data blev rapporteret i de præsenterede tabeller, disse var: første forfatterens navn, udgivelsesår, retssagen, antallet af patienter evaluerbare, antallet af våben, narkotika, der anvendes i den eksperimentelle og i kontrolgruppen, dosering , satsen for patienter med Eastern Cooperative Oncology Group Ydelse status (ECOG-PS) på 0, 1 eller 2; og median samlet overlevelse (OS) med den relative hazard ratio og 95% CI.

Statistisk metode

HR til OS med de relative 95% CIs blev udvundet fra hver undersøgelse. Resumé HR til OS blev beregnet ved hjælp af en hierarkisk Bayesian model [14], hvor logaritmen til undersøgelse HR blev antaget at være normalfordelt [15], hver undersøgelse effekt blev antaget at opstå fra en Gauss centreret om en undersøgelse-specifik log-HR og den ekstraherede standardafvigelse, oppustes med 25% til opnåelse af en konservativ erklæring. Undersøgelsen-specifikke log-HR blev antaget at være Gaussisk, centreret på en samlet log-HR, som er den vigtigste genstand for interesse. En informativ forudgående anvendes til variansen af ​​den poolede HR, som en invers Gamma centreret om en estimator opnået med et øjeblik tilgang (oppumpet med 25% til opnåelse af en konservativ erklæring). Indirekte sammenligninger blev udført ved hjælp af en lignende model, antager en additiv forskydning for forskellen af ​​virkninger på log-HR skala.

En to-halet P-værdi på mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Alle data blev indsamlet ved hjælp af Microsoft Office Excel 2007; statistiske analyser blev udført ved hjælp af R-software [16].

Resultater

Den elektroniske Søgningen gav 72 citater. Efter screening blev 49 artikler elimineret, fordi 23 var undersøgelser af adjuvans eller neoadjuverende terapi, 6 var kirurgiske undersøgelser og 20 var relateret til andre aspekter af mavekræft. Blandt de resterende 23 undersøgelser af patienter med fremskreden sygdom, blev 18 fjernet, fordi behandlinger blev administreret som første-line. Ved afslutningen af ​​revisionen, blev kun fem artikler, der indgår i metaanalysen grund af deres tilstrækkelig kvalitet og tilgængelighed af data (figur 1) [11], [17] – [20]. Blandt disse blev kun fire betragtet som positive, fordi nåede det primære endepunkt [11], [18] – [20]. Egenskaberne for hver undersøgelse er vist i tabel 1.

Samlet befolkning

I alt 1.424 patienter var tilgængelige for dette forsøg-baserede metaanalyse og blandt disse 1407 kunne evalueres for effekt. Størstedelen af ​​patienterne havde en ECOG performance status på 0 eller 1, er den 95% og 83% i den eksperimentelle og kontrol arm hhv. I alt 908 patienter blev behandlet i den eksperimentelle arm, og blandt disse 231 fik kemoterapi og 677 modtaget målrettede behandlinger. I den eksperimentelle arm, typen af ​​kemoterapi anvendte docetaxel (150 patienter) eller irinotecan (81 patienter), mens de målrettede behandlinger var anti-VEGFR-2 behandling ramucirumab (238 patienter) eller mammalian target of rapamycin hæmmer (mTORi) everolimus (439 patienter). I kontrolgruppen, blev patienterne alle behandlet med BSC med eller uden placebo

I den samlede befolkning, den aktive behandling nedsætter risikoen for dødsfald med 18% (HR = 0,82;. 95% CI 0,79-0,85; posterior sandsynlighed for HR≥1: 0.00001) (tabel 2). Når analysen var begrænset til undersøgelser nåede det primære endepunkt reduktion af risikoen for død var med 27% (HR = 0,73; 95% CI 0,61-0,86; posterior sandsynlighed for HR≥1: p 0.00001), som angivet i tabel 2.

Overlevelse ved type terapi

Når populationer blev delt baseret på typen af ​​behandling (kemoterapi vs. anti-VEGFR vs. mTORi), kemoterapi var i stand til at mindske risikoen for død med 27% (HR = 0,73; 95% CI, 0,58-0,96; posterior sandsynlighed for HR≥1: 0,00942). På den anden side, behandling med ramucirumab kunne formindske risikoen for dødsfald med 22% (HR = 0,78; 95% CI, 0,60-1,00), mens ingen signifikant virkning på OS blev set med everolimus (HR = 0,90; 95% CI, 0,75-1,08).

Overlevelse af performance status

når populationer blev delt baseret på ECOG-PS, de 461 patienter med ECOG 0 havde en større fordel, når de behandles med kemoterapi i BSC, med en reduktion af risikoen for død med 43% (HR = 0,57; 95% CI, 0,36-0,91; posterior sandsynlighed for HR≥1: 0,0092). I denne gruppe af patienter, blev der ingen fordele fundet for ramucirumab eller everolimus i BSC; indirekte sammenligning fundet et bedre resultat for patienter behandlet med kemoterapi, sammenlignet med ramucirumab (posterior sandsynlighed for kemoterapi værre end eller svarer til ramucirumab: 0,00439). (tabel 3)

I de 912 patienter med ECOG-PS = 1 eller flere, blev en trend for større effektivitet bekræftet for patienter behandlet med kemoterapi, sammenlignet med patienter behandlet med BSC, men forskellen var ikke stærk (HR = 0,80; 95% CI, 0,34-1,89; posterior sandsynlighed for HR≥1: 0,07 ). I den samme gruppe af patienter, blev en betydelig effekt fundet for patienter behandlet med ramucirumab løbet BSC med en reduktion af risikoen for død med 32% (HR = 0,68; 95% CI, 0,51-0,92; p = 0,04) (tabel 4 ). Indirekte sammenligning rapporterede ikke forskelle mellem patienter behandlet med kemoterapi eller ramucirumab (posterior sandsynlighed for kemoterapi værre end eller svarer til ramucirumab: 0,7622).

Sammenfattende uanset behandling, blev fundet meget få beviser for virkning hos patienter med ECOG-PS = 0 (HR = 0,88; 95% CI, 0,61-1,28; posterior sandsynlighed for HR≥1: 0,174), på grund af det faktum, at ramucirumab og everolimus rapporterer ikke et signifikant fald i risikoen for død, mens en fordel blev fundet for kemoterapi. På den anden side blev der fundet en mild bevis for effekt for patienter med PS = 1 eller mere, med en reduktion på 21% (HR = 0,79; 95% CI, 0,64-0,98; posterior sandsynlighed for HR≥1: 0,015). Indirekte sammenligning viste, at enhver aktiv behandling over BSC var mere effektivt på patienter med ECOG-PS = 1 eller flere vs ECOG-PS = 0 (posterior sandsynlighed for HR i ECOG = 0 bedre end HR i ECOG = 1: 0,0001) , hvilket tyder på, at patienter med symptomatisk sygdom ikke bør straks udelukkes af yderligere behandlingsforløb

Kvaliteten af ​​studierne

Jadad ‘score for hvert forsøg er angivet i tabel 1.; den gennemsnitlige score var 3,2, hvilket bekræfter den gode kvalitet af de inkluderede studier.

Diskussion

Første linie behandling af fremskreden GC med moderne regimer medfører en fordel for OS højst ti måneder. Selv om tilsætning af trastuzumab til cisplatin kemoterapi væsentligt forbedret OS i HER-2 positiv GC [21], resultatet af de fleste patienter er stadig fattige og sygdomsprogression uvægerligt opstår.

I metastatisk fase, rolle second-line blev i vid udstrækning diskuteret fordi risikoen for at udsætte patienterne for behandling toksicitet er høj på grund af performance status forringelse og sygdomsrelaterede symptomer.

Indtil dato, denne analyse er det største at rapportere, at anden -line behandling er i stand til at mindske risikoen for dødsfald med 18%, med en mere tydelig effekt til fordel for kemoterapi nå en risikoreduktion på 27%. Trods den højere absolutte fordel ved kemoterapi, vi ikke kan finde en relativ overlegenhed af denne strategi over målrettede middel ramucirumab.

Undersøgelser indgår i denne analyse rapporterede, at second-line kemoterapi forøgede median OS på cirka to måneder sammenlignet med BSC. I denne sammenhæng, valg af de bedste medicin bruge i henhold til effektivitet, toksicitet og individuelle patienters karakteristika forbliver et åbent spørgsmål. En nylig meta-analyse viste, at forskellige lægemidler såsom docetaxel eller irinotecan eller forskellige administrative tidsplaner ikke havde nogen indflydelse på resultater [22]. I fakta, den objektive responsrate og sygdomskontrolrate var ens og de faldt risikoen for dødsfald var 29% for docetaxel (HR = 0,71; 95% CI, 0,56-0,90), og 45% for irinotecan (HR = 0,55; 95% CI, 0,40-0,77) i løbet af BSC, henholdsvis [22]. Trods denne forskel, har et prospektivt fase III-studie, der sammenligner ugentlig paclitaxel til irinotecan som anden-linje af behandlingen i GC patienter ikke vise signifikante forskelle. Resultaterne var en median OS på 8,4 og 9,5 måneder (HR 1,132; 95% CI, 0,86-1,49; p = 0,38), en median PFS på 2,3 og 3,6 måneder (HR 1,14; 95% CI, 0,88-1,49; p = 0,33), og en ORR på 13,6% og 20,9% (p = 0,20) for irinotecan og paclitaxel, henholdsvis [23]. En anden fase II studie, der sammenlignede en roman liposomal formulering af irinotecan (PEP02) til standard irinotecan eller docetaxel bekræftede manglen på nogen væsentlig fordel til fordel for enhver terapi i forhold til andre dem [24].

Hvis rolle kemoterapi i anden linie behandling af GC blev klart demonstreret, rolle kombinationskemoterapi løbet enkeltstof forbliver et åbent spørgsmål. Mindst to undersøgelser testede denne hypotese sammenligning af to forskellige regimer. Den første sammenlignet aktiviteten af ​​irinotecan og 5-FU (FOLFIRI regime) i løbet af irinotecan alene, rapportering ingen signifikant forskel i løbetid responsrate (20,0 vs. 17,2%; p = 0,525), median PFS (3,0 vs. 2,2 måneder; p = 0,481) eller OS (6,7 vs. 5,8 måneder; p = 0,514) [25]. Den anden sammenligne docetaxel + 5’DFUR at docetaxel alene, rapporterede en signifikant overlevelse fordel for kombinationen (7,6 vs. 4,0; p 0,05) [26], hvilket øger forvirringen på dette område. Sandsynligvis vil nye store fase III studier være uundværlig for bedre at forstå betydningen af ​​kombinationskemoterapi i indstillingen bjærgning

Indtil nu, to evidensbaserede strategier er tilgængelige for patienter efter første linje af behandlingen.: enkeltstof kemoterapi eller målrettet behandling såsom ramucirumab. Selv om nedsat risiko for dødsfald synes at være højere med anvendelse af kemoterapi til patienter med ECOG-PS = 0 og for ramucirumab hos patienter med ECOG-PS = 1 eller mere, under hensyntagen til arten af ​​denne analyse, ingen definitiv konklusion kan føre til fordel for en strategi eller den anden, mens en kommende retssag, kan tages til denne fascinerende spørgsmål.

det er bemærkelsesværdigt at nævne resultaterne af en nylig placebokontrolleret, randomiseret fase III-forsøg, som sammenlignede ugentlig paclitaxel og ramucirumab løbet ugentlig paclitaxel alene (RAINBOW undersøgelse). For første gang, i indstillingen second-line, tilsætning af en målrettet middel til standard kemoterapi viste en signifikant overlevelse fordel øge median OS fra 7,36 til 9,63 måneder (p = 0,0169) og den mediane PFS fra 2,9 til 4,4 måneder [ ,,,0],27]. Dette positive resultat blev rapporteret både i PS = 0 og PS = 1 patienter, selv om en statistisk signifikant fordel blev nået kun i PS = 1 patienter [27].

Begge undersøgelser bekræfter såsom anti-VEGFR2 monoklonalt antistof synes at være mere aktiv end anti-VEGF dem eller til anti-VEGFR tyrosinkinaseinhibitorer. Desværre, årsagen til disse forskelle er en aktuel udfordring og yderligere undersøgelser kan belyse de farmakologiske forskelle og sandsynligvis til at forbedre klinisk resultat [28]

I betragtning af de forskellige toksicitet profil -. Af enhver grad – vi tegner såsom ramucirumab blev hovedsageligt karakteriseret ved: træthed (36%), mavesmerter (29%), nedsat appetit (24%) og opkastning (20%) og af hæmatologiske toksiciteter, såsom arteriel hypertension (16%) og blødning eller blødning (13% ) [11]. På den anden side, blev docetaxel kendetegnet ved de hæmatologiske dem, såsom anæmi (28%), neutropeni (16%) end ved specifik gastrointestinal (86%), dermatologisk (42%), eller neurologisk (30%) toksiciteter [18 ], [20]. Desuden synes valget af irinotecan ikke forbedre toksicitetsprofilen for taxaner kemoterapi som rapporteret af sammenlignende undersøgelser [19], [23], [24].

Selvom findes om den bedste ingen endelige data strategi behandling for disse patienter, er det klart, at patienternes kliniske forhold og co-morbiditet, samt de resterende toksiciteter og omfanget af ydelser fra første linie behandling, kan alle have en rolle i valget af andetvalgsbehandling.

i denne undersøgelse analyserede vi aktiviteten af ​​forskellige form for terapi i forhold til patientens performance status ved starten af ​​behandlingen, og vi fandt ud af, at fordelen ved kemoterapi var mere tydelig i asymptomatiske patienter med ECOG = 0 med en reduktion af risikoen for dødsfald med 43% (HR = 0,57) sammenlignet med patienter med symptomatisk sygdom (HR = 0,80). I denne population med suboptimal performance status, fordel for enhver form for terapi i form af nedsat risiko for døden er kun med 21%, selv om det kan øges til 32% med brug af ramucirumab. Sandsynligvis, en god baseline klinisk tilstand øger tolerancen af ​​kemoterapi og til dets forbundne toksicitet, på den anden side kan anvendelsen af ​​en mindre-toksisk fremgangsmåde foretrækkes hos patienter med dårligere kliniske betingelser for at forbedre livskvaliteten.

Denne analyse kan være påvirket af flere forhold, såsom det lave antal patienter – mindre end 35% – med ECOG = 0 sammenlignet med patienter med ECOG = 1 eller mere i de inkluderede studier

Ikke desto mindre. kan nogle andre begrænsninger påvirke disse resultater. Først og fremmest, det er en trial-niveau metaanalyse baseret på undersøgelser og ikke på individuelle patientdata. Forstyrrende variabler såsom patientens co-morbiditet, omfanget af sygdom og forskelle i andre mulige prognostiske faktorer kunne ikke indgå i en sådan analyse. For det andet blev alle inkluderede studier udført på udvalgte patienter med tilstrækkelig organfunktion og ingen alvorlige komorbiditeter på tidspunktet for studiet. For det tredje, data på sammenhængen mellem ECOG PS og resultater stammer fra undergruppe analyser af offentliggjorte undersøgelser.

Konklusioner

Endelig denne undersøgelse bekræfter en betydelig fordel i form af OS, når aktiv second-line behandlinger gives til patienter med fremskreden mavekræft efter svigt af en tidligere linje af behandlingen, selv hos patienter med nedsat performance status.

Hvis den manglende forskel kemoterapeutiske stoffer blev rapporteret af andre undersøgelser, foreslår vi en mangel på forskellen mellem kemoterapi og ramucirumab. Yderligere undersøgelser er påkrævede for at bedre at forstå den kliniske eller molekylær karakteristisk for patientens valg.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

Preferred Rapportering Punkter til systematisk gennemgang og meta-analyse (PRISMA) erklæring

doi:. 10,1371 /journal.pone.0108940.s001

(DOC)