PLoS ONE: prognostiske værdi af Tissue Inhibitor af metalloproteinase-2 Expression i patienter med ikke-småcellet lungekræft: en systematisk gennemgang og Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund og mål

Tissue inhibitor af metalloproteinase-2 (TIMP-2) er en lille sekretorisk glycoprotein med anti-matrixmetalloproteinaseaktivitet. Data om værdien af ​​TIMP-2 som prognostisk faktor i ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) er uharmonisk og forbliver kontroversiel. En systematisk gennemgang og meta-analyse blev udført for at undersøge dette spørgsmål.

Metoder

Vi identificerede den relevante litteratur ved at søge på PubMed, EMBASE, Web of Science, China National Viden Infrastructure, SinoMed, og Wanfang data databaser (søgetermer: “ikke-småcellet lungecancer” eller “NSCLC” eller “lungecancer, ikke-småcellet”, “Tissue inhibitor of Metalloproteinase-2” eller “TIMP-2”, og “prognose “eller” prognostisk “eller” overleve “) for opdateringer før 1. marts 2014. den samlede hazard ratio (HR) af den samlede overlevelse med 95% konfidensinterval (95% CI) blev anvendt til at vurdere styrken af ​​sammenhængen mellem positiv TIMP-2 ekspression og overlevelse hos patienter med NSCLC

Resultater

Vi inkluderede 12 studier i vores systematiske gennemgang.; fem undersøgelser, der omfattede 399 patienter med NSCLC var meta-analyse. Den samlede HR med alle inkluderede patienter var 0,57 (95% CI: 0,43-0,77), og de timer af undergruppe analyse ifølge trin (I-IV), test-metode (immunhistokemi) og høj TIMP-2-ekspression procentdel ( 50 %) var 0,63 (95% CI: 0,43-0,92), 0,55 (95% CI: 0,41-0,74), og 0,50 (95% CI: fra 0,28 til 0,88), hhv. Disse data tydede på, at høj TIMP-2-ekspression er associeret med en gunstig prognose i NSCLC. Metaanalysen viste ikke heterogenitet eller publikationsbias

Konklusioner

TIMP-2-ekspression indikerer gunstig prognose hos patienter med NSCLC.; som en beskyttende faktor, kunne det hjælpe med at forudsige udfaldet og kan vejlede klinisk terapi i fremtiden

Henvisning:. Zhu L, Yu H, Liu S-Y, Xiao X-S, Dong W-H, Chen Y-N, et al. (2015) prognostiske værdi af Tissue Inhibitor af metalloproteinase-2 Expression i patienter med ikke-småcellet lungekræft: en systematisk gennemgang og meta-analyse. PLoS ONE 10 (4): e0124230. doi: 10,1371 /journal.pone.0124230

Academic Redaktør: Rafael Rosell, catalansk Institute of Oncology, SPANIEN

Modtaget: September 15, 2014 Accepteret: 27 februar 2015; Udgivet 23. april, 2015

Copyright: © 2015 Zhu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af tilskud fra National Natural Science Foundation of China (kode: 81.071.155 og 81.271.572), og Shanghai Municipal Health Bureau Foundation (kode: 2.012.020 ). Denne finansieringskilderne havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet. Medforfatter Tong Zhu er ansat af Shanghai United Imaging Healthcare Co., Ltd Shanghai United Imaging Healthcare Co., Ltd. ydet støtte i form af løn for forfatteren TZ, men havde ikke nogen yderligere rolle i undersøgelsen design, data indsamling og analyse, at afgørelsen offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet. Specifikke rolle denne forfatter artikuleres i »forfatter bidrag« afsnittet

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har følgende interesser: medforfatter Tong Zhu er ansat af Shanghai United Imaging Healthcare Co., Ltd. Der er ingen patenter, produkter i udvikling eller markedsførte produkter til at erklære. Dette ændrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikker om datadeling og materialer.

Introduktion

Dødeligheden af ​​lungekræft (LC) er en af ​​de højeste i verden. Baseret på GLOBOCAN 2008 estimater, der var en anslået 12,7 millioner kræfttilfælde og 7,6 million kræftdødsfald i 2008. Af disse LC var den førende kræft hos mænd, omfattende 17% af de samlede sager nye kræft og 23% af de samlede kræftdødsfald [1 ]. Lozano et al. [2] rapporterede også, at 8 millioner mennesker døde af kræft i 2010, dødsårsagen på 1,5 millioner, hvoraf var tracheal, bronkial, og lungekræft. Til behandlingsformål, er LC altid opdelt i to hovedkategorier histologiske undertyper: småcellet lungecancer (SCLC) og ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) [3]. NSCLC udgør ca. 85% af LCS, men det 5-års overlevelse er kun 15%, selv om behandlinger såsom kirurgisk ledelse har udviklet sig hurtigt i de seneste år [4]. Derfor, diagnose og behandling på det tidlige stadium er vigtigt for patienter med NSCLC. Forståelse mekanismen for invasion og metastase og udforske midler til forebyggelse NSCLC invasion og metastase på molekylært niveau er nøglen til fremtidig behandling.

Tidlige studier af NSCLC fokuseret på at identificere somatiske mutationer i gener involveret i LC udvikling og LED til opdagelsen af ​​afgørende aktiverede onkogener og unormale signalveje [5]. Udviklingen af ​​NSCLC anses også en multi-trins proces [6]. I de senere år har forskere indset, at NSCLC ikke blot skyldes genmutationer, men også biologiske faktorer i mikromiljøet. I øjeblikket er meget forskning fokuseret på dette hotspot, og det er blevet bekræftet, at mange biologiske faktorer er forbundet med NSCLC udvikling og prognose, såsom matrixmetalloproteinase (MMP) -2 [7], MMP-9 [8], transformerende vækstfaktor (TGF) [9], og cyclophilin A (CypA) [10].

MMP’er er enzymer der nedbryder næsten hele proteinet og kollagen i den ekstracellulære matrix (ECM), ødelægger den histologiske barriere mod tumorer og spiller en central rolle i tumorinvasion og metastase [11]. Tissue inhibitor af metalloproteinase (TIMP), en MMP-inhibitor, er en lovende biomarkør for at reducere kræft forekomst og forbedre prognosen. Det er et glycoprotein med en tilsyneladende molekylær størrelse på 28,5 kDa, der danner et kompleks på 1: 1 støkiometri med aktiveret interstitial kollagenase [12]. TIMP-2 er en TIMP familiemedlem, og er et multifunktionelt protein, der udskilles i ECM. Forøgede TIMP-2-niveauer, anses en gunstig prognostisk indikator i NSCLC, fordi de er korreleret med inhibering af endotelcelleproliferation og lungekræft celle angiogenese in vivo [13]. Derfor TIMP-2 kunne have betydelig prognostisk værdi for patienter med NSCLC. Samtidig, Zhu et al [14]. og Michael et al [15]. rapporterede, at det holder ingen værdi som markør, og resultaterne har været modstridende. Forskellen i resultaterne kan skyldes begrænsninger individuelle studieplaner, såsom lille prøvestørrelse og lav statistisk styrke. Derfor vi havde til formål at foretage en mere præcis vurdering af forholdet mellem TIMP-2 ekspression og overlevelse hos patienter med NSCLC gennem meta-analyse.

Materialer og metoder

Søg strategi og studere udvælgelse

Vi søgte for relevante undersøgelser af TIMP-2 ekspression og overlevelse i NSCLC patienter i PubMed, EMBASE, Web of Science, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), SinoMed, og Wanfang data databaser op, indtil de blev opdateret 1. marts 2014. Vi har også revideret reference- lister over relevante artikler. De søgetermer var ( “ikke-småcellet lungekræft” eller “NSCLC” eller “lungecancer, ikke-småcellet”) ( “Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2” eller “TIMP-2″), og ( ” prognose “eller” prognostisk “eller” overleve “). Vi har ikke stille sproglige grænser for litteratursøgningen. For at sikre en høj kvalitet systematisk gennemgang og meta-analyse, vi brugte følgende kriterier: (1) patienter med cytologisk eller histologisk bekræftet NSCLC, (2) målt TIMP-2 protein udtryk (3) vurderede sammenhængen mellem TIMP-2 og overlevelse i NSCLC, (4) en kontrolgruppe at sammenligne overlevelsestid mellem høj og lav TIMP-2-ekspression, (5) opfølgning var 3 år, (6) for fuld papirer, hazard ratio (HR) og 95% konfidensinterval (95% CI) kunne opnås fra artiklen eller beregnes ud fra oplysninger deri, (7) i dublerede artikler offentliggjort af samme forfatter, valgte vi den mest komplette og nyeste artikel. Figur 1 viser papirvalg processen.

Flowchart af artiklen udvælgelse til systematisk gennemgang og meta-analyse. . HR: hazard ratio

Dataudtræk

To forfattere vurderes og udvælges potentielle artikler uafhængigt; uenigheder blev løst ved debat og diskussioner med en anden ekspert. De data, udtrukket omfattede navnet på den første forfatter, udgivelsesår, antal patienter, median eller betyde patientens alder, sygdom fase, TIMP-2 testmetode, procentdelen af ​​positive TIMP-2-ekspression, og anslået HR. Elementer ikke inkluderet direkte i en artikel blev beregnet ved hjælp af relevante oplysninger deri. Hvis artiklen indeholdt tilstrækkelige data, vi kontaktede forfatterne via e-mail for at få så mange nyttige oplysninger som muligt. Elementer, der stadig ikke kunne opnås, blev beskrevet som “ikke rapporteret (NR)”

Statistisk analyse

Vi brugte HR af den samlede overlevelse og 95% CI for at kombinere data.; hvis den oprindelige artikel indeholdt HR og 95% CI, så brugte vi dem direkte. Hvis ikke, vi beregnet HR og 95% CI hjælp tilgængelige oplysninger i aviserne eller indhentet oplysninger ved at kontakte forfatterne; Kaplan-Meier-overlevelseskurver kunne også anvendes til at estimere en relativt nøjagtig HR [16, 17]. Hvis en artikel beskrev både univariate og multivariat analyse, som rapporten fra Lv et al. [18], vi valgte det sidste, fordi overlevelse i NSCLC er påvirket af en kombination af faktorer. Så vi beregnet logHR og standard fejl af logHR (SElogHR) af hver artikel og kombineret dem at få HR og 95% CI af alle omfattede papirer. Heterogenitet blev vurderet ved hjælp af I² statistik og chi-square test. Hvis undersøgelsen heterogenitet blev anset fraværende, vi brugte en fast effekt model. Konventionelt hvis I² ≥ 50%, blev heterogenitet anset stede, og vi brugte den tilfældige effekter model i stedet [19]. Offentliggørelse skævhed blev vurderet ved hjælp af tragt plots; dokumentation for pålidelighed blev udledt ved hjælp følsomhedsanalyse

Alle p-værdier var 2-sidet.; p 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Statistiske beregninger blev udført ved hjælp anmeldelse manager Version 5.2 leveres af Cochrane Collaboration.

Resultater

Undersøgelse egenskaber

Vi identificerede 302 potentielle artikler fra den indledende søgning. Vi ekskluderede 290 artikler, der ikke opfylder vores inklusionskriterier. Sammendraget af et papir, hvor forfatterne, at de havde brugt væv microarray og immunhistokemi (IHC) at detektere ekspressionen af ​​31 molekylære markører hos patienter med NSCLC og havde brugt Kaplan-Meier-metoden til at estimere overlevelseskurver, gjorde det berettiget til optagelse. Men det var en afhandling, og vi kunne ikke finde den fulde tekst i alle de søgte databaser for yderligere bekræftelse, derfor vidste vi ikke, om alle oplysninger i artiklen mødte inklusionskriterierne; derfor, vi udelukkede det [20]. Vi udvalgte 12 artikler til det systematiske review, som de var fulde artikler og vurderet associationen mellem TIMP-2 og overlevelse både i patienter med NSCLC og i kontrolgrupperne ved hjælp af forskellige metoder. På samme tid, de fulgte alle inkluderet fag i mindst tre år. Så vi udelukkede syv af de 12 støtteberettigede undersøgelser fra metaanalysen grund af utilstrækkelig information til beregning af HR. De oplysninger, som to af de udelukkede artikler oplysninger kan kun anvendes til at beregne den relative risiko (RR) [21, 22]: én fandt ingen sammenhæng mellem TIMP-2 ekspression og resultatet [21]; den anden konkluderede, at TIMP-2 var en skadelig faktor i NSCLC-patienter [22]. Fire papirer rapporterede ingen signifikant sammenhæng mellem prognosen for NSCLC og TIMP-2 udtryk [15, 23-25]. Derimod Yang et al. [26] udføres en flowcytometri undersøgelse og konkluderede, at høj TIMP-2-ekspression var en vigtig indikator for lang overlevelse hos patienter med NSCLC. Derfor er de resterende fem studier med tilstrækkelige oplysninger for at opnå HR og at involverede 399 patienter med NSCLC [14, 18, 27-29] var meta-analyse. De blev alle udgivet fulde papirer, prøvens størrelse af disse undersøgelser varierede 42-148 patienter, og den rapporterede median alder var 55-62 år. Procentdelen af ​​positive TIMP-2-ekspression varierede fra 31% til 67,3%. De fem inkluderet artikler alle skete imidlertid at være fra asiatiske lande. Tabel 1 viser de vigtigste karakteristika for de støtteberettigede undersøgelser. Vi brugte også GRADE profiler til at vurdere kvaliteten af ​​de inkluderede studier, som alle blev vurderet som moderat; Tabel 2 viser resultaterne i detaljer.

Main meta-analyseresultater

Efter screening, fem undersøgelser blev medtaget i den endelige meta-analyse. De var blevet udgivet mellem 2001 og 2010. Den mindste stikprøvestørrelse var 42 og den maksimale var 148. Gennemsnitsalderen af ​​de inkluderede patienter varierede 55-62 år, og alle omfattede patienter gennemgik kirurgisk resektion. De fleste af de inkluderede studier rapporteret på trin I-IV sygdom, men Zhu et al. [14] omfattede kun patienter med stadium IB sygdom, og Li et al. [28] rapporterede ikke denne information. Specifikke antal inkluderede patienter med forskellige tumor stadier i hver artikel blev opsummeret og anført i tabel 1. Fire af de fem studier var fra Kina, og de resterende undersøgelsen var fra Japan. Histologiske typer fleste inkluderede patienter består af pladecellecarcinom og adenocarcinom og histologi af patienter inkluderet i artiklen fra Zhu et al. blev ikke rapporteret. De detaljerede oplysninger blev sammenfattet i tabel 1. Den mediane opfølgning af disse undersøgelser varierede 25-35.5 år, og den rapporterede procentdel af positive TIMP-2-ekspression var 31-67,3%. Suemitsu et al. [29] samplet blod til at udføre enzymkoblet immunosorbentassay (ELISA) analyse og de resterende fire undersøgelser analyserede tumor og normale væv ved hjælp af IHC. HR rapporteret af Lv et al. [18] henvist til multivariat analyse, og de øvrige fire undersøgelser, der er nævnt univariate analyse. Tabel 3 opsummerer de væsentligste meta-analyseresultater; Figurerne 2-5 skildrer skovens plots. Den samlede kombinerede HR af de inkluderede studier var 0,57 (95% CI: 0,43-0,77); vi brugte den faste effekt model, fordi heterogenitet blev anset fraværende (p = 0,64, I² = 0%). Dette antyder, at positive TIMP-2-ekspression kan være en væsentlig indikator for god prognose i NSCLC.

Positiv TIMP-2-ekspression betydeligt forudsagt god prognose i NSCLC (HR = 0,57, P = 0,0002).

TIMP-2-ekspression var en statistisk signifikant positiv faktor i patienter med stadie i-IV NSCLC (HR = 0,63, P = 0,02).

høj TIMP-2-ekspression forbliver forudsagt god prognosen hos patienter med NSCLC, når kun IHC blev anvendt til at vurdere TIMP-2-ekspressionsniveauer (HR = 0,55, P 0,0001).

TIMP-2 ekspression i NSCLC-patienter var fortsat en væsentlig prædiktor for god overlevelse (HR = 0,50, P = 0,02).

I undergruppe analyse, vi analyserede undersøgelser i henhold til sygdom etape (I-IV), testmetode for TIMP-2-ekspression (IHC ), og procentdelen af ​​høj TIMP-2 ekspression ( 50%). Når vi begrænset de første to undergruppe analyse faktorer, viste både metaanalyser, at høj TIMP-2-ekspression forbedret overlevelse i NSCLC. De kombinerede HRs var 0,63 (95% CI: 0,43-0,92) og 0,55 (95% CI: 0,41-0,74), hhv. Når vi analyserede de to studier, hvor procentdelen af ​​positive TIMP-2-ekspression var 50% hver for sig, fandt vi, at TIMP-2 stadig havde en positiv prognostisk værdi i NSCLC; HR var 0,50 (95% CI: 0,28-0,88). Heterogenitet hver undergruppe meta-analyse var ikke-signifikant, og vi brugte den faste effekt model for alle.

Offentliggørelse skævhed

Funnel parceller blev konstrueret for at undersøge publikationsbias. Den opnåede tragt plot fremlagt noget bevis for indlysende publikationsbias for de inkluderede studier (Fig 6).

Funnel parceller blev konstrueret for at undersøge publikationsbias med alle inkluderede undersøgelser.

Følsomhedsanalyse

Følsomhedsanalyse blev udført for at undersøge pålideligheden af ​​vores konklusion. Vi fjernede en undersøgelse på et tidspunkt, og resultaterne blev ikke ændret betydeligt (tabel 4). Dette tyder på, at afslutningen af ​​vores metaanalyse er pålidelig

Diskussion

LC, især NSCLC, er den mest almindelige kræftform.; dødelighed er høj. I de seneste år er forekomsten af ​​LC steget kraftigt i både mænd og kvinder [30]. Derfor identificerer en effektiv tidlig diagnostisk biologisk markør er afgørende for patienter med NSCLC. På nuværende tidspunkt er de rapporterede biologiske markører for NSCLC indbefatter carcinoembryonisk antigen (CEA) [31] og CD133 [32]. En ny forskning hotspot, MMP ødelægge ECM barriere for at fremme LC angiogenese og metastase, og har en ugunstig indvirkning på prognose [33]. TIMP’er er MMP-inhibitorer, som kan reducere MMP ødelæggelse af cellen matrix og derefter opretholder et komplet forbindelse mellem celler at falde cancermetastase og forbedre prognosen. Nogle forskere rapporterede, at TIMP’er inducere apoptose og inhibere invasion ved at inhibere signal transducer og aktivator for transkription-3 (STAT3) ved at aktivere mitogenaktiveret protein (MAP) kinaser såsom c-Jun N-terminal kinase (JNK), p38, og ekstracellulært signal-reguleret kinase (ERK) i humane lungecancer A549-celler [34]. Samtidig, Wu et al. [35] rapporterede, at når et anti-tumor lægemiddel blev anvendt på A549-celler, blev MMP-ekspression reduceres, medens TIMP-1 og TIMP-2-ekspression blev øget, og lægemidlet undertrykt celleinvasion og migration ved nedregulering MMP-2 og p38 MAPK signalering. Andre undersøgelser har bekræftet, at andre TIMP familiemedlemmer associeret med cancer prognose, for eksempel TIMP-1 [36, 37] og TIMP-3 [38]. TIMP-2 har høstet stor opmærksomhed i de senere år; mange forskere har rapporteret sit prognostisk værdi i NSCLC. Men konklusionerne fra individuelle undersøgelser om sammenhængen mellem TIMP-2 og NSCLC er inkonsekvent. Nogle forskere antyder, at det er en beskyttende faktor udtrykt ved lavere niveauer hos patienter med NSCLC, mens andre har fundet, at ekspression forbliver den samme eller er forøget i NSCLC. Derfor gennemførte vi denne meta-analyse for at klarlægge den nøjagtige forhold mellem TIMP-2 og prognose i NSCLC.

Vi opnåede artikler med en omfattende søgning strategi og også definerede kriterier strenge inklusion. HR blev anvendt som indikator for tid-til-hændelse resultater til at kombinere individuelle undersøgelser. Sammenlignet med RR eller odds ratio, HR foranstaltninger ikke kun antallet af begivenheder, men også tager i betragtning, når de opstod, og er mere passende til at analysere tid-til-hændelse resultater [16]. Metoderne til at ekstrapolere HR er som følger: Når den oprindelige artikel ikke indeholdt HR og 95% CI, vi beregnet dem fra tilgængelige data heri, eller kontaktet forfatterne for at få dem. Hvis data var stadig utilstrækkelig, men den oprindelige artikel forudsat overlevelseskurver, var vi i stand til at ekstrapolere HR hjælp af de metoder rapporteret af Tierney et al. og Williamson et al. [16, 17]. Selv om denne fremgangsmåde kan være mindre nøjagtige end de metoder, der er beskrevet tidligere, havde vi to forfattere læse kurven selvstændigt at minimere unøjagtighed; vi fandt ingen tilsyneladende selvmodsigelse, når vi sammenlignet de estimerede HRs med de offentliggjorte resultater i de originale artikler.

Undergruppe analyse er en metode til at udforske kilderne til heterogenitet og for at øge pålideligheden af ​​en artikel. Tumor fase er en vigtig faktor, der påvirker prognosen for NSCLC [39]. Mens patienterne i de inkluderede studier var af forskellige sygdomstilstande stadier, Zhu et al. undersøgte kun iscenesætte IB NSCLC patienter [14], og Li et al. rapporterede ikke sygdommen etape af de patienter, de er indskrevet [28]. Derfor udførte vi undergruppe analyse ifølge scenen, og fandt, at TIMP-2-ekspression var en statistisk signifikant positiv faktor i patienter med stadie I-IV NSCLC. Fra dette, kan vi antage, at høj TIMP-2-ekspression er ikke kun relateret til resultatet i den tidlige fase NSCLC, men også de sene stadier. De anvendes til at måle TIMP-2-ekspression metoder varierede mellem studierne, som kan have reduceret pålideligheden af ​​vores resultat. Vi valgte den mest almindeligt anvendte metode, dvs. IHC, for undergruppen analyse og fandt, at den konklusion, at høj TIMP-2-ekspression er associeret med god prognose i NSCLC forblev den samme, hvis kun IHC blev anvendt til at vurdere TIMP-2 ekspressionsniveauer. Procentdelen af ​​høj TIMP-2 ekspression af patienterne i de inkluderede studier varierede fra 31 til 67,3%. Årsagerne til dette kan være de forskellige stater i sygdom, definitioner af positiv udtryk, og race eller køn sammensætning af stikprøven befolkninger i de inkluderede studier. Derfor valgte vi undersøgelser, hvor andelen af ​​høj TIMP-2-ekspression var 50% for undergruppe analyse for at bestemme styrken af ​​tidligere konklusion. Denne undergruppe analyse foreslog også, at høj TIMP-2-ekspression i NSCLC patienter var en signifikant prædiktor for god overlevelse. Mener derfor vi, at TIMP-2 kan være en forholdsvis stabil indikator for gunstig prognose i NSCLC.

Selvom vi opdagede ingen signifikant heterogenitet i de inkluderede studier, potentielle heterogenitet vi ikke opdager måske stadig påvirke kvaliteten af ​​denne meta-analyse, og der bør tages i betragtning. De mulige bidragydere til heterogenitet er som følger: Selvom et kriterium inklusion var, at tidspunktet for opfølgningen skal være 3 år, detaljerne i opfølgende gange i studierne afveg; de metoder, der anvendes til at vurdere TIMP-2-ekspression varierede, og selvom forskellige undersøgelser brugt den samme metode, ville antistof type og producent er forskellige; patienter udvalgt til hver undersøgelse afveg i form af sygdom, vægt, køn ratio, race /etnisk sammensætning; hver undersøgelse havde sin egen definition af positiv TIMP-2-ekspression, og der var ingen fælles standarder for at definere grænserne for positivt udtryk. Da vi kombinerede undersøgelserne efter andelen af ​​høj TIMP-2-ekspression er 50%, der var forholdsvis stor heterogenitet (I² = 48%). Dette kan skyldes de forskellige metoder, der anvendes til at vurdere TIMP-2 ekspression og de forskellige patientkarakteristika.

Som en vigtig faktor, der har altid været publikationsbias i meta-analyse. Denne meta-analyse ikke afsløre publikationsbias, men vi indser, at vi ikke kan undgå det helt. For eksempel blev de inkluderede studier publiceret på forskellige sprog, og positive resultater vil sandsynligvis blive accepteret af tidsskrifter let; tværtimod negative resultater tendens til at blive afvist eller ikke engang fremlagt. Samtidig, er en offentliggjort papir med negative resultater ikke indeholde detaljerede data for de negative aspekter. Vi kunne kun indeholde papirer, der mødte alle inklusionskriterierne, men havde ikke tilstrækkelige data for en systematisk gennemgang. Alt dette kan have bidraget til offentliggørelse skævhed i vores meta-analyse.

For at forstå vores resultater bedre, bør nogle begrænsninger overvejes. Sygdommen etape af de inkluderede patienter var ikke homogen: Zhu et al. [14] undersøgte patienter med tidlig-stadie sygdom, og Li et al. [28] rapporterede ikke denne information; Suemitsu et al. [29] udført ELISA-analyse på blodprøver; yderligere fire undersøgelser udført IHC analyser af tumorvæv og normalt væv. IHC resultater er meget vanskelige at reproducere på grund af flere faktorer, som omfatter manglen på standardiserede væv fiksering og farvning protokoller, vanskelighed ved at opnå en konsensus standard for mikroskopisk evaluering, og cutoff beslutsomhed blandt forskellige laboratorier. Disse faktorer alle kan føre til forskellige eksperimentelle resultater. Desuden fire af de inkluderede studier brugte univariat analyse til at undersøge forholdet mellem TIMP-2 ekspression og NSCLC resultat [14, 27-29], som er mindre troværdig end multivariat analyse som den, Lv et al. [18]. Multivariat analyse var mere vigtigt, når der definerer den uafhængige prognostiske rolle TIMP-2, når vurderes sammen med andre potentielle prognostiske faktorer såsom MMP-2 og TIMP-1, da der var sandsynligvis en vis sammenhæng mellem ekspressionen af ​​disse molekyler, og univariat analyse altid ignorerer dette. Desuden alle patienter i de inkluderede studier var asiatisk; median opfølgning varighed for hver inkluderet undersøgelse afveg; patienterne inkluderet i fem undersøgelser alle gennemgik kirurgisk resektion og en undersøgelse [18] rapporterede, at de inkluderede patienter gennemgik kirurgisk resektion, men uden kemoterapi eller strålebehandling; de resterende fire studier omfattede ikke disse oplysninger, som alle kunne have påvirket overlevelse. Trods vores yderste for at kontakte forfatterne, vi var ude af stand til at opnå nogle data om negative resultater, hvilket reducerer antallet af artikler, der kunne have været medtaget i metaanalysen og detaljer såsom sygdom fase og procentdelen af ​​høj TIMP-2-ekspression i de inkluderede studier var også ukendt; Desuden er kvaliteten af ​​nogle af de inkluderede studier var ikke helt tilfredsstillende. Disse faktorer kunne også have påvirket resultaterne af vores vurdering af den prognostiske værdi af TIMP-2, og bør ikke ignoreres.

Som konklusion trods begrænsningerne i den foreliggende undersøgelse og heterogenitet på tværs af de inkluderede studier, vores systematisk gennemgang og meta-analyse tyder på, at høj TIMP-2-ekspression er en beskyttende faktor mod udvikling af NSCLC, og er forbundet med gunstige prognose i NSCLC. Det er en potentiel ny biologisk markør for tidlig påvisning og diagnosticering af patienter med NSCLC, og kan vejlede klinisk terapi i fremtiden eller fungere som en indikator for kemoterapi [40], eller et mål af hæmmende antistoffer [41]. Desuden yderligere undersøgelser involverer mere høj kvalitet undersøgelser og vedtagelse af passende multivariate analyse er forpligtet til at kontrollere og udvide vores konklusion.

Støtte Information

S1 PRISMA Tjekliste.

doi: 10,1371 /journal.pone.0124230.s001

(DOC)