PLoS ONE: Relativ Biologisk Effektiviteten af ​​HZE Partikler for Kromosomale børser og andre Surrogat kræftrisiko endpoints

Abstrakte

De biologiske effekter af høj ladning og energi (HZE) partikel eksponeringer er af interesse i rummet strålebeskyttelse af astronauter og kosmonauter, og estimering sekundære kræft risici for patienter, der gennemgår Hadron terapi for primære kræftformer. Det store antal partikler typer og energier, makeup primær eller sekundær stråling i HZE partikel eksponeringer udelukker tumor induktion studier i dyremodeller for alle, men et par partikel typer og energier, hvilket fører til brugen af ​​surrogatendepunkter at undersøge detaljerne i stråling kvalitet afhængighed af relativ biologisk effektivitet (RBE) faktorer. I denne rapport gør vi detaljerede RBE forudsigelser af afgiften nummer og energiafhængighed af RBE bruger en parametrisk track struktur model til at repræsentere eksperimentelle resultater til den lave respons dosis for kromosomale udvekslinger i normale menneskelige lymfocyt og fibroblastceller med sammenligning til offentliggjorte data for neoplastisk transformation og gen-mutation. RBE s evalueres mod akutte doser af y-stråler til doser i nærheden af ​​en Gy. Modeller, der antager lineære eller ikke-målrettede effekter ved lav dosis betragtes. Beskedne værdier af RBE ( 10) findes for simple udvekslinger ved hjælp af en lineær dosis respons model, men i ikke-målrettede effekter model for fibroblastceller store RBE værdier ( 10) er forudsagt ved lave doser 0,1 Gy. Strålingen kvalitet afhængighed af RBE s mod virkningerne af akutte doser y-stråler fundet for neoplastiske transformation og gen mutation undersøgelser svarer til dem fundet for simple udvekslinger, hvis et lineært respons antages ved doser lave HZE partikel. Sammenligninger af de resulterende modelparametre til dem, der anvendes i NASA stråling kvalitet faktor funktion diskuteres

Henvisning:. Cacao E, Hada M, Saganti PB, George KA, Cucinotta FA (2016) Relativ Biologisk Effektiviteten af ​​HZE Partikler for Kromosomale Udveksling og andre Surrogat kræftrisiko endepunkter. PLoS ONE 11 (4): e0153998. doi: 10,1371 /journal.pone.0153998

Redaktør: Albert J. Fornace Jr, Georgetown University, UNITED STATES

Modtaget: Marts 9, 2016 Accepteret: April 6, 2016; Udgivet: 25 April, 2016

Copyright: © 2016 Cacao et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af DOE Low Dose Program (tilskud nummer dE-AI02-10ER64969) til FAC, og University of Nevada, Las Vegas. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Forfatterne hævder nogen interessekonflikt. Forfatterne har erklæret der ikke findes konkurrerende interesser. Inddragelsen af ​​Kerry George fra Wyle som medforfatter ændrer ikke forfatternes overholdelse PLoS ONE politikker på datadeling og materiale.

Introduktion

Estimering høj LET stråling carcinogenese risiko er for interesse i undersøgelser af normal vævsskade i Hadron cancerterapi med protoner, carbon og andre tunge ionstråler, og plads strålingsbeskyttelse under rumfart. Den høje afgift og partikler energi (HZE) af galaktiske kosmiske stråler (GCR) omfatter partikler fra brint til nikkel over et bredt energiområde og gennem nukleare interaktioner en betydelig sekundær strålingsdosis opstår vigtigst neutroner [1-3]. De største udfordringer for høj LET risikoberegning er fraværet af humane epidemiologiske data og de kvantitative og kvalitative forskelle i deres biologiske virkninger i forhold til lav LET stråling findes i eksperimentelle undersøgelser med murine eller celle kultur-modeller [1,2]. GCR dosis-satser i væv varierer fra 0,08 til 0,2 Gy pr løbet af 11-året sol-cyklus med mindre end 0,05 Gy /å fra HZE partikler [1-5]. I Hadron behandling med carbon bjælker en RBE for celledrab påføres sådan, der ofte forekommer dosis pr fraktion på mindre end 1 Gy, mens en stor vifte af totale doser samlede fraktioner (0 til 10 Gy) forekommer i normale væv væk fra tumor-sites [6,7]. Mekanismer af biologiske skader sandsynligvis adskiller ved høj dosis i forhold til lav dosis, og den mindre signal ved lav dosis er en væsentlig hindring for dyreforsøg, der skal udføres med statistisk signifikante stikprøvestørrelser.

Meget få dyreforsøg af dosis svar til tumor induktion fra HZE partikler er blevet rapporteret [8-14]. Disse undersøgelser er blevet begrænset af antallet af partikler og energier, der anvendes, mens de fleste undersøgelser er blevet gennemført ved medium til høje doser ( 0,1 Gy). Kromosomafvigelser (CA), herunder enkle og komplekse udvekslinger [15-20], genmutation [21-24] og neoplastisk transformation [25] er blevet anvendt som surrogat endpoints for at undersøge stråling kvalitet virkninger relateret til kræft risikovurderingen. Vi har tidligere vist, at humant perifert blod lymfocyt (PBL) celler følger en lineær dosisreaktion for simple udvekslinger efter HZE partikel bestråling i doser så lave som 0,01 Gy, hvilket svarer til mindre end 1 i 5 partikel traversal per celle for

16O,

28SI, og

56Fe partikler anses [26]. CA i lymfocytter celler viste stråling kvalitet afhængighed, der afveg fra en simpel afhængighed af LET [18] i overensstemmelse med track struktur modeller af andre endpoints (anmeldt i [27]), der tyder på, at biologiske virkninger afhænger af partikel afgift og kinetisk energi og ikke lade alene. I modsætning til lymfocytceller, normale humane fibroblastceller har et svar lav dosis for HZE partikler, der var bedst egnet med en supra-lineært dosis-respons model, hvilket tyder på, at ikke-målrettet effekt (NTE) mekanismer er på spil. NTEs er vigtige ved doser svarende til under 1 partikel traversal per celle ( 0,2 Gy), med en lineær respons nøjagtig ved højere doser (0,2 til 1 Gy) [26]. Fordi grundlæggende for strålingsbeskyttelse er antagelsen om en lineær dosis respons, herunder definere kvalitet faktorer baseret på data for relative biologiske effektivitet (RBE) faktorer [15,16], den ikke-lineære dosis respons har vigtige implikationer ved de doser, mest sandsynlige til forekomme i rummet stråling eksponering og doserne i normale væv med risiko for sekundære kræftformer i Hadron terapi.

Traditionelt har strålebeskyttelse brugte stråling kvalitet faktorer eller stråling vægtningsfaktorer baseret på subjektive vurderinger af den eksperimentelle mængde RBE

max, der sammenligner lavdosis partikel engagementer med lav dosis og dosis-rate y-stråler [15,16] i model biologiske systemer. De store usikkerheder i RBE

max observeret i forskellige eksperimenter skyldes for en stor del den manglende effektivitet af lav dosis og dosis-rate y-stråler, og dermed de store usikkerheder i fastlæggelsen af ​​deres biologiske virkninger [27-32]. Derfor for RBE vurderinger og definere stråling kvalitetsfaktor funktion, der skal bruges i strålingsbeskyttelse, NASA tilgang anser akut γ-ray-dosis respons fit til en lineær respons ved doser nær 1 Gy som reference stråling [28,29]. I denne rapport analyserer vi CA data i human fibroblast og lymfocyt celler ved hjælp af en parametrisk track struktur model, der følger den funktionelle form, der anvendes i NASA stråling kvalitet faktor funktion [27-29]. Strålingen kvalitet afhængighed af RBEs for kromosomafvigelser analyseres og sammenlignes med resultaterne for RBEs for studier af neoplastisk transformation og genmutation.

Metoder

Alle eksperimentelle data for kromosomafvigelser blev tidligere offentliggjorte med undtagelse af data for

48Ti partikler i hTERT udødeliggjort 82-6 humane normale hud fibroblastceller tidligere beskrevne [26], som præsenteres her (S1 tabel). Disse data indsamles på identisk måde til vores tidligere rapport [26] ved brug af den for tidlige kromosomkondensering teknik til at indsamle kromosomer i G2 /M-fasen af ​​cellens cyklus. I disse forsøg med kromosom maleri af kromosomer 1, 2 og 4, blev hyppigheden af ​​afvigelser i de malede kromosomer evalueret som forholdet mellem aberrationer scoret og de samlede analyserede celler med standardafvigelser beregnet under forudsætning af Poisson statistik [19,26]. Simple udvekslinger omfatter translokationer og dicentrics, mens komplekse udvekslinger blev scoret som udvekslinger involverer mindst tre pauser i to eller flere kromosomer [19,26].

Det område af cellekernen for human fibroblast og lymfocytceller var bestemt til at være 162 um

2 og 30 um

2, henholdsvis [26]. Brug af forholdet mellem LET (L, i keV /um), absorberet dosis (D, i Gy) og fluens (F, i um

2), mens ignorerer bidragene fra delta-stråler i cellerne ikke gennemløbes af partikler [33 ], er det gennemsnitlige antal partikel hits pr cellekerne (H) givet ved: (1) (2)

ved hjælp af en generaliseret lineær model, antallet af udvekslinger per celle (Y) blev egnet til lineær og ikke-målrettet effekt (NTE) modeller, som beskrives ved følgende ligninger: (3) (4) (5), hvor Y

0 er det anslåede antal enkle eller komplekse udvekslinger per celle i en dosis på 0 Gy, σ er den biologiske virkning tværsnit som beskrevet nedenfor, jeg er indikatorfunktionen at bestråling indtraf, og η repræsenterer den ikke-målrettede virkninger koefficient, der er parametriseret som funktion af LET ved: (6)

NTE2 model tager endvidere hensyn til, at som dosis øges, færre celler er omkringstående og flere celler har partikel spor. For 82-6 fibroblastceller blev begge lineære og NTE modeller evalueret for simple udvekslinger [26]. Tværtimod blev kun lineære dosis-respons modeller for simple og komplekse udveksle aberration vurderet for humane lymfocyt celler baseret på konstateringen af ​​manglende en afvigelse fra en lineær respons ved lave doser i tidligere analyse [26]. De datasæt for HZE partikler anses doser overvejende under 1 Gy [18,19,26] hvilket minimerer mulige højdosis effekter, der kan føre til nedad eller opad krumning i dosis respons.

I den parametriske track struktur model [ ,,,0],27-29,34] handlingen tværsnit biologiske er givet ved: (7), hvor Z * er den effektive mængde antal partiklen, og β er partiklens hastighed i forhold til lysets hastighed. Den konstante α

γ er den lineære regression koefficient for akutte doser af y-stråler til samme endpoint. Den parametriske form (eq 7) svarer til Katz cellulære track struktur model [35,36], dog under forudsætning af en indledende lineær dosis komponent til y-stråler til m . 1

Værdien af ​​m repræsenterer den såkaldte target nummer, som kan være egnet til γ-ray dosis-respons-data sammen med en radio-følsomhed parameter D

0 ved brug (8)

for RBE anslår mod akutte doser af y-stråler som reference stråling, vi anser α

γ lav-LET hældning estimeret ved at antage en lineær dosis respons ved højere doser. Denne fremgangsmåde anvendes i NASA QF model for at være i overensstemmelse med den lineære respons model, der anvendes til at repræsentere de Atomic-bombe overlevende solid kræfttilfælde data [37,38], mens vi i denne rapport følger en lignende tilgang baseret på eksperimenter under overvejelse.

værdien af ​​Y

0, track struktur modelparametre (σ

0 og κ) og NTE modelparametre (η

0 og η

1) er monteret på tværs af alle partikelstråler bruger lineære mindste kvadraters data fitting vægtet med den inverse af variansen. Ved hjælp af samme metode værdierne af

m

D

0

eller alternativt

α

γ

, estimeres ved brug af data til y-stråler. Alle statistiske analyser og data montering blev udført ved hjælp af STATA /SE-version 14.1 (Stata Corp.). Den bedste pasform til forskellige modeller blev bestemt ved hjælp af de kriterier for Akaike (AIC) og Bayesianske kriterier information (BIC), som anser antallet af parametre i hver model, mens den laveste AIC og BIC giver den bedste pasform til data [39,40 ].

den funktionelle form RBE funktionen er baseret på lineære eller målrettede effekter antagelse (TE), som bruger en lineær tilpasning til akutte γ-ray svar som reference stråling er [27,41] 🙁 9)

for NTE1 model er det praktisk at definere et cross-over-dosis, hvor bidragene fra de TE og NTE vilkår i (eq 4) er ens: (10)

RBE i NTE1 modellen er så en funktion af partiklerne absorberet dosis, D og er givet ved [27,41] 🙁 11)

et lignende udtryk findes for NTE2 model med de ændringer for partikel hits fra (eq 5). Ved doser signifikant lave partikel ( 1 mGy). Den NTE bidrag skulle blive ubetydelig, og yderligere dosisjustering lav ville være nødvendig som omtalt nedenfor

Resultater

Vi først overveje resultaterne for humane lymfocytceller udsat for y-stråler. Tabel 1 viser resultaterne af montering γ-ray dosis-respons data for den samme frivillige, der anvendes i de fleste HZE eksperimenter partikel for faste værdier af

m

eller lade værdien af ​​

m

at være anvendes som en fri parameter. Tidligere resultater viste ikke en signifikant forskel i de lineære skråninger til udveksling for det lille antal frivillige, der anvendes i disse eksperimenter [18,19,26]. Interessant værdier af

m

= 2 og 4 for simple og komplekse udvekslinger henholdsvis blev fundet at give optimale anfald og tæt på værdien fundet med

m

behandles som en fri parameter (1,89 ± 0,64 og 3,8 ± 1,3 for simple og komplekse udvekslinger, henholdsvis). Disse værdier vil blive foreslået, hvis måltallet svarede til antallet af dobbelt-strenget pauser (DSBs), der kræves for hver type udveksling. Værdierne for

m

= 2 og 4 for simple og komplekse udvekslinger henholdsvis blev anvendt i analysen af ​​data De HZE partikel og RBE forudsigelser.

Parameter og standardafvigelser (herunder p-værdier ) for den samme frivillige, der anvendes i de fleste eksperimenter partikel er vist. Passer til faste værdier af

m

eller tillade værdi på

m

skal anvendes som en passende parameter er beskrevet. Også vist er værdier for Akaike kriterier oplysninger statistik (AIC) og Bayes information kriterier (BIC) statistik, hvor modeller med den laveste AIC eller BIC værdier giver optimal pasform til dataene. Modellen giver den bedste pasform til eksperimentelle data er vist med fed-face font.

En lineær dosis respons model egnet til at y-ray data førte til koefficienterne, α

γ på 0,157 ± 0,027 Gy

-1 og 0,015 ± 0,006 Gy

-1 for simple og komplekse udvekslinger, henholdsvis i PBL celler.

den biologiske virkning tværsnit repræsenterer sandsynligheden for skader induktion per partikel. Figur 1 viser modellen passer til afsnittet biologiske virkning korset for enkel (øverste panel) og komplekse udvekslinger (lavere panel), henholdsvis i PBL celler. Eksperimentelle data anses omfattede dem, for

16O (55, 77, 128, og 250 MeV /u),

20Ne (64, 89, 142, og 267 MeV /u),

28SI (93, 150 , 170, 240, 490, og 600 MeV /u),

48Ti (240, 380, og 1000 MeV /u), og

56Fe (450, 600, 750, 1000 og 5000 MeV /u) partikler. I tabel 2 viser vi værdierne af parametrene som følge af disse anfald. Værdien af ​​σ

0, som nogenlunde svarer til den geometriske tværsnitsareal, hvor skaden er opstået eller mætning værdi af tværsnittet, blev fundet som 17,7 og 22,9 um

2 for simple og komplekse udvekslinger hhv. Disse værdier udgør en betydelig del af det nukleare område af lymfocyt celler ~ 30 um

2, med værdien for komplekse udvekslinger noget større end det, der findes for simple udvekslinger.

figurerne 2 og 3 viser resultaterne af montering lineær og NTE s dosis-respons-modeller til forsøgsdata for simple udvekslinger i 82-6 fibroblastceller for flere typer og energier HZE partikel. De venstre paneler af figurerne 2 og 3 viser hele dosisområde og de højre paneler fokusere på den lavere dosis området op til 0,15 Gy. Resultater af montering parametriske modeller til γ-ray data for simple børser for 82-6 humane fibroblastceller vises også tabel 1. Værdien af ​​

m

= 2 forudsat en passende pasform dog en værdi på 1,2 gav et lidt bedre montering værdi, hvilket indikerer en signifikant lineær dosis komponent. Den α

γ værdi for en lineær tilpasning blev fundet som 0,041 ± 0,0051 Gy

-1. Tabel 3 viser resultater for vores sammenligning af de lineære og NTE modeller til data de HZE partikel. Den NTE2 model, den bedste pasform er baseret på AIC og BIC kriterier. I tabel 3 er der antaget en fælles Y

0 parameter for alle partikelstråler i anfald af hver af de forskellige modeller. Værdien af ​​σ

0 på 6,75 um

2 for NTE2 er meget mindre end fundet for simple udvekslinger i lymfocyt-celler (17,7 um

2), som sandsynligvis afspejler de geometriske forskelle mellem den flade ellipsoide og sfæriske figurer af fibroblaster og lymfocytter henholdsvis eller nogle underliggende forskel i radiosensitivitet herunder forskelle i rekombination begivenheder, der førte til udvekslinger for disse to celletyper.

Eksperimentelle data vises med symboler og model passer med linjer. (Panel A: O (55 MeV /u) resultaterne for alle doser, panel B: O (55 MeV /u) resultater ved lavere doser, panel C: Si (170 MeV /u) resultaterne for alle doser, og panel D: Si (170 MeV /u) resultater ved lavere doser), og panel E: Ti (600 MeV /u) resultaterne for alle doser, og panel F: Ti (600 MeV /u) resultater ved lavere doser)

Eksperimentelle data vist med symboler og model passer med linjer. Panel A: Fe (600 MeV /u) resultaterne for alle doser, panel B: Fe (600 MeV /u) ved lavere doser, panel C: Fe (450 MeV /u) resultaterne for alle doser, panel D: Fe (450 MeV /u) resultater ved lavere doser, panel E: Fe (300 MeV /u) resultaterne for alle doser, og panel F:. Fe (300 MeV /u) resultater ved lavere doser

Vist er Akaike kriterier oplysninger statistik (AIC) og Bayes informations kriterier (BIC) statistiske værdier for de forskellige modeller er for global pasform til alle partikel data i denne cellelinje med værdier i fed skrift giver bedste tilpasning til data. P-værdier, der angiver betydningen af ​​parametrene er vist i parentes.

Brug modellen ligninger og monteret parameterværdier, er vi i stand til at gøre forudsigelser af RBE for alle typer partikel versus kinetisk energi eller LET hvor vi antager en lineær tilpasning til virkningerne af akutte doser af y-stråler som reference stråling, betegnet som RBE

γAcute. Figur 4 viser forudsigelser for simple udvekslinger i 82-6 celler i TE modellen og NTE model for absorberet dosis på 0,05 Gy (øverste panel) og 0,02 Gy (nederste panel), hvor RBE s forventes at være meget højere i forhold til TE model. I NTE modellen RBE værdier er dosisafhængig ned til en meget lav dosis og grænse for TE estimat af RBE ved højere doser ( 0,2 Gy). Et lignende resultat blev fundet for RBE er for Harderian kirtel tumorer [13,27,41]. Figur 5 viser forudsigelser af RBE

γAcute for simple udvekslinger i lymfocytter (panel A) og 82-6 fibroblaster ignorerer NTE bidrag (panel B) og komplekse udvekslinger i lymfocytter (Panel C). RBE

γAcute værdier er meget lavere end vores tidligere rapporter estimerer RBE

max hjælp lav dosis eller dosis-rate γ-ray svar som reference stråling [18,19]. Store RBE værdier ( 30) til komplekse udvekslinger i lymfocytter forekomme på grund af den manglende effektivitet af akutte doser af y-stråler. Interessant komplekse udvekslinger i 82-6 fibroblaster var sjældne hændelser ved doser lave partikel ( 0,2 Gy). Hvilket udelukker dosis respons og RBE modellering

A) Overpanel er forudsigelser for absorberet dosis på 0,05 Gy for C, Si, og Fe-partikler. B) Nederste panel er forudsigelser for absorberet dosis på 0,02 Gy for C, Si, og Fe-partikler.

Resultater viser forgrening af LET mod betaling nummer for C, Ne, Si, Ti og Fe-partikler er vist for A) simple udvekslinger i lymfocytter, B) simple udvekslinger i 82-6 fibroblastceller, C) komplekse udvekslinger i lymfocytceller, og D) HPRT mutationer i V79 celler.

Eksperimenter undersøger tunge ion induktion af HPRT genmutation i V79 kinesiske hamster celler ved flere grupper [21-24] betragtes som et stort antal partikel typer og energier, der er i forhold til vores resultater for udvekslinger kromosomale. Vi passer TE modellen til data for biologisk handling tværsnit for partikler med ladning nummer fra Z = 1 til 28, uden at se eksperimenter med Z 28, som giver data for 45 partikel kombinationer type og energi. Tabel 1 viser også de passer til γ-ray data fra Kiefer et al. [21]. Inter-laboratorium forskelle i γ-ray reaktion forekomme, og fordi den nuværende fokus er på HZE partikler vi brugte Kiefer

et al

. γ-ray-dosis respons data for RBE anslår. Tabel 1 viser resultaterne med

m

= 2 fundet som den bedste pasform til heltal

m

værdier. Vi bemærker, at i betragtning af

m

som en fri parameter resulterer i

m

= 1,35 ± 0,22, men den resulterende værdi af D

0 (10.938 ± 13.126 Gy, med p-værdi 0,577) er dårligt egnet. Baseret på biofysisk overvejelse denne værdi for D

0 er for stor, men i det mindste en størrelsesorden, når man tænker forventes mikroskopiske deposition energi og den fysiske størrelse af den HPRT-genet [42], og derfor anser vi det

m

= 2 tilfælde som den optimale pasform. En lineær tilpasning til Kieffer

et al

. γ-ray data for den begrænsede række doser af 1 til 4 Gy givet α

γ = (5,61 + 0,788) x 10

-6 Gy

-1. For

m

= 2 værdien af ​​σ

0 = (1,2 ± 0,13) x10

-3 um

2 opnås, med en næsten identiske monteret σ

0 værdi for

m

= 3 og 4 (resultater ikke vist). Vi fandt, at

m

= 2 forudsat en lidt forbedret pasform i forhold til

m

= 3 eller 4 for de offentliggjorte action tværsnit værdier fra [21-24] og dette valg er også foretrukket baseret på γ-ray dosisresponsdata. Brug af

m

= 2 parametersæt, figur 5 (Panel D) viser de resulterende forudsigelser af RBE

γAcute for HPRT mutationer i V79 celler. Sammenligning af de forskellige forudsigelser i figur 5 indikerer et betydeligt skift i RBE som funktion af LET for de forskellige HZE partikler overvejes.

Vi overvejede næste en sammenligning af værdierne af κ opnået for de forskellige surrogateffektmål i celle kultur modeller. Til sammenligning har vi også overvejet publicerede værdier for passer til de neoplastiske transformation eksperimenter for kombinationer 9 HZE partikel type og energi [25] med

m

= 2 og 3 passer fra Waligorski

et al

. [43]. Tabel 4 viser, hvorledes værdier af κ variere med

m

for de forskellige endepunkter og den gennemsnitlige værdi af κ for de forskellige surrogatendepunkter. Tendensen til en funktionel κ (m) forholdet svarer til den for sandsynlighedsfordelingsfunktion (PDF) repræsenterer model parameter usikkerhed antaget i NASA QF model [27], hvor der for m = 2, 3, og 4 subjektive skøn over κ = 733, 550, og 440 antages, som er rimeligt tæt på de gennemsnitlige værdier opnået her for κ = 630 ± 142, 534 ± 81, og 439 ± 91, hhv. Men i NASA modellen, QF funktion antog værdien af ​​

m

= 3 som det centrale skøn, mens nærværende analyse tyder

m

= 2 er det bedste valg baseret på passer til offentliggjorte HZE partikel eksperimenter, hvor et betydeligt antal partikeltyper var til rådighed for test model parametre.

TE er den lineære også kaldet målrettede effekter model af (eq 5), og NTE2 er den ikke-målrettede effekter model af (eq 7 ). Den gennemsnitlige samlede model bruger TE resultater for simple udvekslinger i 82-6 fibroblastceller. * Standardafvigelser (SD) for de værdier passer til omdannelsen eksperimentet blev ikke rapporteret af Waligorski

et al

. [43], og vi overtog en SD på 35% af det centrale skøn baseret på de maksimale resultater for andre endpoints overvejes.

Diskussion

I denne rapport har vi fokuseret på stråling kvalitet afhængighed af RBE er for surrogatendepunkter af kræftrisiko i cellekultur modeller, og hvordan RBE værdier påvirkes af mulige NTEs. Meget få dyreforsøg af dosis respons for tumor induktion er blevet rapporteret med partikel bjælker [8-14]. Således undersøgelser af surrogat endpoints for kræftrisiko udnytte et tilstrækkeligt antal partikler ( 5) spiller en vigtig rolle i at gøre en vurdering af stråling kvalitet til sekundær kræftrisiko i Hadron terapi og rumfart, som bør suppleres med teoretisk forståelse af partikel spor struktur og mikroskopisk energi deposition. Vores tilgang betragtes som den parametriske track struktur model, der anvendes i NASA QF funktionen [27-29], som afhænger af partikel kinetisk energi og ladning nummer og ikke lade alene som antaget i tidligere ICRP og NCRP overvejelser [2,15,16] . NASA risikomodel er for nylig blevet opdateret til at bruge akutte doser af y-stråler som reference stråling [28], hvilket resulterer i en lavere samlet usikkerhed i risikoestimater [29]. Den RBE er rapporteret i denne rapport brug samme fremgangsmåde.

Ikke alle aspekter af partikel track struktur er repræsenteret i denne funktionelle form af (eq 7), herunder indflydelse af stochastics af partikel spor [44] og rolle forskelle i energierne af delta-stråler [45], der opstår mellem lave og høje hastighed partikler, som muligvis vigtigt, fordi elektronerne er mere biologisk effektiv ved lav ( 10 keV) sammenlignet med højere energier [15]. Men modellen giver mulighed for en afhængighed af både chargenummer Z, og kinetisk energi, E, der er støttet af eksperimenter. Således forudsigelser figur 5 resultat i en væsentlig afvigelse af stråling kvalitet afhængighed af LET alene. Værdien af ​​σ

0 fundet for hver endpoint undersøgelse afspejler den geometriske område af skaden region for endpoint. Værdien af ​​σ

0 bestemt for komplekse udvekslinger var større end for simple udvekslinger i humane lymfocytter, som er reflekterende af større antal DSBs nødvendig for komplekse udveksling formation. Et centralt aspekt af NASA-modellen er at danne sandsynlighedsfordeling funktioner (PDF s) til at repræsentere usikkerheder i værdier af parametre, der indgår i modellen funktionen. Det nuværende arbejde med til at gøre en objektiv vurdering af PDF’er til NASA QF funktionsparametre som anbefalet i en bedømmelse af National Research Council USA [31].

Resultatet af passer til enkle og komplekse CA’er i PBL var nøjagtigt repræsenteret ved target antal

m

= 2 og

m

= 4, hvilket tyder på mis-reparation af 2 og 4 dobbelt strengbrud henholdsvis er den dominerende årsag til disse endepunkter. Resultater for simple og komplekse kromosomale børserne i PBL og fibroblastceller blev sammenlignet med resultaterne fra offentliggjorte undersøgelser for HPRT mutationer og neoplastisk transformation var et betydeligt antal (45 og 9, henholdsvis) af HZE partikel arter og energier blev overvejet. Denne sammenligning viste, at værdierne af κ parameter i NASA QF funktionen model er i overensstemmelse med gennemsnittet af de surrogat endpoint data anses dog sammenligningen foreslår også værdien af ​​

m

= 2 er mere præcis end den centrale estimat af

m

= 3 anvendes i NASA QF-funktionen. Således kan bruges nærværende analyse, når det kombineres med resultaterne for tumorinduktion efter høj LET stråling at opdatere QF funktion modelparametre og deres tilknyttede PDF-vis af usikkerhed.

I det fremtidige arbejde nye eksperimentelle data om Harderian kirtel tumorigenese [13 ] vil blive anvendt til yderligere at overveje disse værdier. Resultatet af disse forskelle i QF funktionsparametre kan ændre forudsigelser af plads stråling risici og afskærmning effektivitet evalueringer, der er afhængige kritisk på QF funktion og dets iboende usikkerheder. Andre parametre værdier svarende til de maksimale værdier af QF funktion og dosis og dosisreduktion-rate effektivitet faktor (DDREF) er blevet behandlet i de seneste rapporter baseret på offentliggjorte mus tumor induktion studier med y-stråler, partikler og fission neutroner [27, 28,46]. Vores brug af RBE

γAcute stedet for RBE

max er i overensstemmelse med metoder til at modellere menneskelige epidemiologi data [37,38], og samtidig reducere usikkerheder i modelparametre og undgå kontroverser i estimering hvorvidt lav dosis og dosis-rate γ-stråler har en lineær dosis-komponent.

den anden fokus for denne rapport er at overveje det relative bidrag fra TE og NTE er til simple udvekslinger 82-6 fibroblastceller og den deraf indflydelse NTEs på RBE forudsigelser . Studier af NTEs herunder tilskuer effekter og genomisk ustabilitet i afkommet af bestrålede celler [47-55] har udfordret den traditionelle strålingsbeskyttelse paradigme dosis svar, der stiger lineært med dosis, som er motiveret af en DNA-skader mutational mekanisme eller andre målrettede DNA effekter . Bystander eksperimenter for mikrokerner, udveksling søsterkromatid, neoplastisk transformation og genomisk instabilitet

in vitro

tyder på, at NTE kan forekomme med en overfladisk eller næsten konstant dosis respons over en tærskelværdi meget lav dosis ( 0,01 Gy) [53] . Eksperimentelle resultater ved lave doser ( 0,1 Gy) af høj LET stråling er sparsomme hindrer vurderingen af ​​de relative bidrag TE og NTE til fare stråling kræft ved lav dosis eller for kroniske stråling engagementer. En lineær dosis respons model kan argumenteres på grundlag af DNA-skader og mutation begreber; men den eksperimentelle grundlag for en lineær respons model er ikke stærk med meget få forsøg udført med flere lave doser defineret som mindre end en partikel per cellekerne. De fleste undersøgelser har anvendt højere doser eller højst en enkelt lav dosis, hvilket udelukker forståelse rolle NTEs.

Vores resultater (Fig 5) viser, at RBE kan være betydeligt undervurderet i lave doser, hvis der opstår NTEs. RBE er ved doser på 0,05 og 0,02 Gy blev valgt til sammenligning, da disse doser forekomme nær overgangen punkt, hvor TES ( 0,05 Gy) og NTEs ( 0,05 Gy) forudsiges at dominere. Ved højere doser ( 0,05 Gy) resultaterne for TE og NTE modellerne bliver ens og uafhængig af dosis. Et lignende resultat findes for nye studier af Harderian kirtel tumorer induceret af lave doser af partikel bestråling [13]. Ved tilstrækkeligt lave doser forventer vi NTEs at aftage til nul. Tidligere undersøgelser tyder dette ville ske på absorberede doser på ca. 1 mGy eller lavere [47-55]. Yderligere undersøgelse er nødvendig på dette område for at forstå, hvordan RBEs skal modelleres ved meget lave doser og især til modellering kronisk stråling engagementer.

De offentliggjorte data for HPRT mutationer eller neoplastisk transformation [21-25] ikke overveje en tilstrækkeligt antal lave doser til at foretage en vurdering af eventuelle NTEs.