PLoS ONE: statinbehandling forbundet med forbedret overlevelse hos patienter med ikke-serøs-papillære epithelial kræft i æggestokkene: En Retrospective Kohorte Analysis

Abstrakt

Sigt

For at afgøre om statin brug er forbundet med forbedret epitelial ovariekræft (OvCa) overlevelse.

Metoder

Dette er en enkelt-institution retrospektiv kohorte undersøgelse af patienter behandlet for OvCa mellem 1992 og 2013. Inklusionskriterier var International Federation of Gynækologi og Obstetrik (FIGO) fase I-IV OvCa. De primære engagementer analyserede var hyperlipidæmi og statin brug. De primære resultater var progressionsfri overlevelse (PFS) og sygdomsspecifikke overlevelse (DSS).

Resultater

kriterier

442 patienter mødte inklusion. Den kohorten blev inddelt i tre grupper: patienter med hyperlipidæmi, der brugte statiner (n = 68), patienter med hyperlipidæmi, som ikke brugte statiner (n = 28), og patienter uden hyperlipidæmi (n = 346). OvCa resultater blev evalueret. Når vi analyserede hele kohorte, vi fandt ingen signifikante forskelle i PFS eller DSS blandt grupperne. Den mediane PFS for hyperlipidæmiske bruger statiner, hyperlipidæmiske ikke bruger statiner og ikke-hyperlipidæmiske var 21,7, 13,6 og 14,7 måneder (p = 0,69). Median DSS for hyperlipidæmiske bruger statiner, hyperlipidæmiske ikke bruger statiner og ikke-hyperlipidæmiske var 44,2, 75,7 og 41,5 måneder (p = 0,43). Disse resultater har ikke ændret efter kontrol for konfoundere. viste imidlertid, en sekundær analyse, at blandt patienter med ikke-serøs-papillære undertyper af OvCa blev statin brug forbundet med et fald i farerne ved både sygdomstilbagefald (justeret HR = 0,23, p = 0,02) og sygdomsspecifikke død (justeret HR = 0,23, p = 0,04). For at øge resultaterne i den retrospektive kohorte blev histologiske-specifikke effekter af statiner også vurderet

in vitro

hjælp proliferationsassays. Her statin behandling af cellelinier resulterede i et variabelt niveau af cytotoksicitet.

Konklusion

Statin brug blandt patienter med ikke-serøs-papillær OvCa blev forbundet med forbedring i både PFS og DSS.

Henvisning: Habis M, Wroblewski K, Bradaric M, Ismail N, Yamada SD, Litchfield L, et al. (2014) statinbehandling forbundet med forbedret overlevelse hos patienter med ikke-serøs-papillære epithelial kræft i æggestokkene: En Retrospective Kohorteanalyse. PLoS ONE 9 (8): e104521. doi: 10,1371 /journal.pone.0104521

Redaktør: Shannon M. Hawkins, Baylor College of Medicine, USA

Modtaget: April 30, 2014, Accepteret: 10. juli 2014 Udgivet: 13 August, 2014

Copyright: © 2014 Habis et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at for godkendte årsager, nogle adgangsbegrænsninger anvendelse på de data, der ligger til grund for resultaterne. De underliggende data omfatter mennesker og deponering af data ville ikke være etisk, da det ville medføre til privatlivets fred. Anmodning om oplysninger skal indsendes til universitetet i Chicago Institutional Review Board

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af tilskud fra University of Chicago Kvinders bestyrelse, den reproduktive Scientist Development Program (NIH 2K12HD000849-26), og American Board of Obstetrik og Gynækologi (til ILR). E. L. er støttet af tilskud fra National Cancer Institute (5R01CA111882-07 og 1R01CA169604-01A1). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Hjertekarsygdomme er den hyppigste dødsårsag for både mænd og kvinder i USA [1]. En af de primære midler til at forhindre hjertekarsygdomme er at sænke serum low-density lipoprotein (LDL) kolesterol niveauer ved hjælp af statiner (statiner) [2], [3]. I november 2013 American College of Cardiology /American Heart Association frigivet retningslinjer, der anbefaler statinbehandling for alle personer med LDL 190 mg /dl og enkeltpersoner alderen 40-75 år med type II diabetes eller en 10-årig risiko for CVD 7,5% [4]. På grund af disse nye retningslinjer, op til 31% af amerikanerne i alderen 40-75 uden CVD i sidste ende kan være ved hjælp af statiner [5].

Det er interessant, kan statiner beskytte mod kræft, samt give hjerte-beskyttende virkninger. I epidemiologiske undersøgelser, har et fald i forekomsten af ​​kræft er rapporteret blandt statin brugere, med hazard ratio (HR) for kræft for statin-brugere i forhold til enkeltpersoner ikke tager et statin spænder fra 0,75 til 0,80 [6], [7]. Statin brug er også forbundet med forbedret overlevelse cancer. En stor undersøgelse af den danske befolkning rapporterede, at statin brugere havde en HR af kræft død på 0,80 (95% CI, 0,83-0,87) sammenlignet med patienter, der aldrig havde brugt statiner [8]. Med stedsspecifikke kræftformer, er statin brug forbundet med nedsat incidens og øget overlevelse i kolorektal [9] – [11], bryst [12], [13] og prostata [14], [15] kræftformer

En beskyttende effekt af statiner i kræft er biologisk plausibelt. Statiner lavere kolesterol ved at inhibere HMG-CoA-reduktase, der katalyserer det første og hastighedsbegrænsende trin i cholesterolbiosyntese, at omdannelsen af ​​HMG-CoA mevalonsyre [16]. Nedsat intracellulær cholesterol forårsager en stigning i LDL receptorekspression og en deraf følgende fald i serum-LDL-niveauer, som begge giver cardio-beskyttende virkninger af statiner. Denne reduktion i intracellulær cholesterol, kan også formidle anti-cancer effekt, da hurtigt delende cancerceller kræver cholesterol til syntese af cellemembraner [17], [18]. En anden mekanisme, gennem hvilken statiner kan interferere med carcinogenese involverer reduceret syntese af mevalonsyre pathway, isoprenoider [19]. Isoprenoider er vigtige i prenylering og aktivering af flere små GTP-ase cancer signalveje, herunder Ras, Rac og Rho [20].

In vitro

undersøgelser har vist, at hæmningen af ​​isoprenoider er en af ​​de mekanismer, som medierer virkningen af ​​statiner i cancer [21] – [23].

Hvis almindeligt anvendte medikamenter, som statiner, viser sig at have anti-cancer effekt, vil det være særlig relevant for sygdomme såsom ovariecancer (OvCa), som har en meget dårlig prognose. Trods mange års forskning, har der kun været få nye effektive OvCa behandlinger og op til 76% af patienterne har tilbagefald af sygdommen efter første linje behandling [24]. Men der er lidt data om virkningerne af statiner i OvCa. I 2008 Elmore

et al.

Analyseret 128 patienter og fandt, at median progressionsfri overlevelse for statin-brugere (n = 17) var 24 måneder, sammenlignet med 16 måneder for statin ikke-brugere, og at mediane overlevelse for statin-brugere var 62 måneder, sammenlignet med 46 måneder for statin ikke-brugere [25]. Et lille antal prækliniske studier har også foreslået en beskyttende effekt af statiner i OvCa. Konkret har der været to rapporter indikerer, at statiner inducere apoptose i OvCa celler [26], [27] og en rapport af nedsat spredning af kræft i en musemodel behandlet med statiner [22]. Mens disse første rapporter er lovende, er det fortsat uvist, om brugen af ​​statiner forbedrer OvCa overlevelse.

I betragtning af den stigende epidemiologiske beviser for en beskyttende effekt af statiner i forskellige kræftformer og en sund biologisk mekanisme understøttes af offentliggjorte prækliniske data, vi hypotese, at hos patienter med OvCa, ville anvendelse af statiner være forbundet med øget overlevelse cancer. For at teste denne hypotese, vi analyserede en enkelt institution retrospektiv kohorte af OvCa patienter, og sammenlignet overlevelse mellem patienter, der brugte statiner og dem, der ikke bruger statiner.

Materialer og metoder

Patient Database

Dette er en retrospektiv kohorte undersøgelse af patienter konsekutivt behandlet for epitelial OvCa på University of Chicago fra 1992 til 2013. Alle kvinder, der havde behandling for Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique (FIGO) fase i-IV epitelial æggestokkene, fallopian eller peritoneal cancer blev udvalgt til undersøgelsen. Eksklusionskriterier inkluderet invasiv patologi eller ikke-epiteliale maligniteter. Gynækologiske onkologer passet alle patienterne og en sub-speciale uddannet gynækologisk patolog bekræftede alle patologiske diagnoser. For hver patient blev OvCa klinisk-patologiske parametre, behandling og resultater registreres og lagres i en Microsoft Access database, som tidligere rapporteret [28], [29]. Klinisk oplysninger i databasen blev opdateret hver tredje måned med februar 2013. Opfølgende data blev indhentet fra patienternes diagrammer på University of Chicago hospital og ambulatorium, Illinois Cancerregisteret, USA Social Security Index, og ved at kommunikere med de involverede i patientens pleje læger. Løbet registrerede var selvrapporterede løb opført i patientens journal. En data manager og en behandlende gynækologisk onkolog (EL) revideret alle patientoplysninger. Ud over de OvCa variabler, blev data om diagnoser af hyperlipidæmi og hyperlipidæmi medicin indvindes (MH) fra ambulant og stationær optegnelser. Den person abstrahere disse data var uvidende om fagets OvCa overlevelse status og en tredjedel af de optegnelser blev igen revideret af en anden blindet investigator (IR).

Etik Statement

Institutional Review Board ved University of Chicago (IRB # 13248A) godkendte undersøgelsen. Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra patienter tillader anvendelse af data fra deres kliniske journaler til at analysere OvCa overlevelse. Denne undersøgelse har ikke bruge nogen upublicerede

de novo

cellelinjer. Alle cellelinjer rapporteret her har en tidligere publiceret henvisning inkluderet.

Statistisk analyse

De primære eksponering af interesse for denne undersøgelse var en historie af hyperlipidæmi og brug af et statin. For at undgå en potentiel udødelig tid skævhed [30], [31], statin brug blev defineret som at tage et statin på tidspunktet for, eller op til et år efter, at diagnosen OvCa, og fortsatte brug på dødstidspunktet eller slutningen af undersøgelsen. De resultatmål omfattede både progressionsfri overlevelse (PFS) og sygdomsspecifikke overlevelse (DSS). Gentagelse blev defineret ved hjælp af tidligere offentliggjorte kliniske kriterier [32] og omfattede nogen beviser for genkomsten af ​​kræft ved klinisk eksamen (f.eks tumor, ascites), nye tumorfund på CT-scanning eller ultralyd, eller en stigning i CA-125 større end eller lig til to gange den øvre normalgrænse. PFS blev beregnet fra datoen for starten af ​​behandlingen til datoen for tilbagefald eller død. Patienter uden tilbagefald eller død blev censureret omsider opfølgning. DSS blev beregnet fra datoen for starten af ​​behandlingen til datoen for død fra OvCa. De stadig i live på deres sidste opfølgning blev censureret på det tidspunkt. De 23 patienter, der døde af andre end OvCa årsager eller havde en ukendt dødsårsag blev censureret på dødstidspunktet.

Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af Stata version 13 (StataCorp., College Station, TX). Til sammenligning blev kohorten stratificeret i tre grupper: hyperlipidæmiske hjælp statiner, hyperlipidæmiske ikke bruger statiner og ikke-hyperlipidæmiske. Demografiske og klinisk-patologisk variabler blev sammenlignet blandt de grupper, der bruger variansanalyse (ANOVA) for kontinuerlige variable og Fishers eksakte test for kategoriske variable. Kaplan-Meier-overlevelseskurver blev afbildet for de tre grupper og sammenlignes med log-rank test. En Cox proportionel risiko model blev anvendt til at estimere hazard ratio for PFS og DSS mens justering for potentielle konfoundere såsom alder, race, BMI, rygning status, co-morbiditet, ASA klasse, kirurgi egenskaber, histologiske undertype, FIGO stadie, tumor og lønklasse. Metformin brug blev også justeret for i modellerne, da det er blevet forbundet med forbedret OvCa overlevelse [33], [34]. Ninety-fem procent konfidensintervaller (95% CIS) for HR blev beregnet. For model udvælgelse, blev univariate Cox regression køres med hver af de potentielle konfoundere og dem, der findes at være betydelig forudsige PFS eller DSS blev medtaget i den endelige model. For Cox regressionsmodeller sammenligner de tre grupper, patienter uden hyperlipidæmi var referencegruppen. Vi undersøgte også hyperlipidæmiske hjælp statiner forhold til hyperlipidæmiske ikke bruger statiner. Statistisk signifikans blev defineret som

s

. 0,05

In vitro

proliferationsassays

Lovastatin blev kemisk modificeret fra pro-drug til den aktive form af lægemidlet som beskrevet tidligere [35]. Kort fortalt blev 50 mg lovastatin solubiliseret i 970 pi 100% ethanol, fortyndes med 782 pi 1 M NaOH og inkuberet ved 50 ° C i 30 minutter. Opløsningen blev bragt op til et endeligt volumen på 13 ml for at gøre en 10 mM stamopløsning.

Virkningerne af lovastatin på cancercelleproliferation blev testet under anvendelse MTT (3- (4,5-dimethylthiazol-2- yl) -2,5-diphenyltetrazoliumbromid) proliferationsassays. OvCa celler blev behandlet med varierende koncentrationer af lovastatin (10 uM, 20 uM og 40 uM) i 24 timer, og hastigheden af ​​cellulær proliferation blev målt som tidligere beskrevet [36]. Lovastatin blev indkøbt fra Cayman Chemical (Ann Arbor, MI). De anvendte cellelinier omfattede: SKOV3ip1 [37] (opnået fra Gordon B. Mills på MD Anderson Cancer Center), OVCAR-5 [38] (indkøbt fra American Type Culture Collection), ES-2 [39] (opnået fra University of California-San Francisco), EG [40] (fås fra Anil Sood på MD Anderson Cancer center), RMUG-S [41] og TYK-nu [42] (fås fra Kenjiro Sawada på Osaka University Graduate School of Medicine). Den histologiske subtype af cellerne blev antaget baseret på en offentliggjort resumé af OvCa cellelinier [43] og den originale publikation, bortset fra TYK-nu cellelinie. Seneste genetiske profiler indikerer en høj sandsynlighed for, at TYK-nu cellelinie er serøs-papillær subtype [44]. Cellelinjer blev valideret af kort tandem repeat (STR) DNA fingeraftryk ved hjælp af AMPF’STR Identifier kit (Applied Biosystems) og sammenlignet med ATCC og University of Texas MD Anderson Cancer Center fingeraftryk.

Resultater

af de 442 kvinder med OvCa inkluderet i analysen, 68 (15%) havde hyperlipidæmi og brugte statiner, 28 (6%) havde hyperlipidæmi og ikke bruge statiner, og 346 (78%) havde ikke hyperlipidæmi. De tre grupper var ens med hensyn til race, BMI og rygning status (tabel 1). I gennemsnit kvinder med hyperlipidæmi bruger statiner var ældre, havde værre generelle sundhed på tidspunktet for OvCa diagnose (dvs. højere American Society of Anesthesiologists (ASA) fysiske status scores) og havde en højere forekomst af diabetes og hjertekarsygdomme. Da patienter med værre generelle sundhed kan modtage mindre aggressiv behandling for OvCa, vi først afgøres, om dem med hyperlipidæmi modtaget tilsvarende behandling for OvCa som dem uden hyperlipidæmi. OvCa behandling var ens blandt grupperne (tabel 1). Konkret antallet af resterende tumor 1 cm efter cytoreduktive kirurgi, type kemoterapi, og antallet af kemoterapi cyklusser modtagne var ikke signifikant forskellig mellem de tre grupper. Den ikke-hyperlipidæmiske gruppe var noget mere tilbøjelige til at have primær cytoreduktive kirurgi snarere end neoadjuverende kemoterapi (

s

= 0,07). Evaluering af patologiske karakteristika afslørede lignende tumor stadie, grad, og histologiske undertyper blandt grupperne. Men patienter med hyperlipidæmi hjælp statiner var mere tilbøjelige til at have æggeleder som tumor stedet (tabel 2).

PFS var ens blandt grupperne. Median PFS var 21,7 måneder (95% CI: 12.8-29.9 måneder) for hyperlipidæmiske bruger statiner, 13,6 måneder (95% CI: 9,9-19,5) for hyperlipidæmiske ikke bruger statiner, og 14,7 måneder (95% CI: 13.2-18.6 måneder) for ikke-hyperlipidæmiske (log-rank test, der sammenligner de tre grupper

s

= 0,69, fig 1A). For DSS, fandt vi, at de patienter med hyperlipidæmi ikke bruger statiner havde en længere OvCa overlevelse, men dette var ikke statistisk signifikant. Medianen DSS var 44,2 måneder (95% CI: 27.8-104.9 måneder) for patienter med hyperlipidæmi anvendelse af statiner, 75,7 måneder (95% CI: 20,2-non agtværdig) til patienter med hyperlipidæmi ikke bruger statiner, og 41,5 måneder (95% CI : 35.3-48.5 måneder) for patienter uden hyperlipidæmi (log-rank test, der sammenligner de tre grupper

s

= 0,43, fig 1B). For at justere for potentielle konfoundere i overlevelsesanalyse, Cox proportionel risiko modeller var fit. I den justerede analyse, faren for recidiv (PFS) eller sygdomsspecifikke død (DSS) var ikke signifikant lavere hos patienter med hyperlipidæmi tager statiner sammenlignet med patienter uden hyperlipidæmi eller til de hyperlipidæmiske der ikke bruger statiner (tabel 3) . I et to gruppe direkte sammenligning af hyperlipidæmiske ved hjælp statiner vs. hyperlipidæmiske ikke bruger statiner, faren for PFS og DSS var ens (tabel 3).

De tre grupper er ovariecancer patienter med hyperlipidæmi ved hjælp statiner (rød lange stiplet linie, n = 68), med hyperlipidæmi ikke bruger statiner (orange kort stiplet linie, n = 28), og patienter uden hyperlipidæmi (blå optrukken linje, n = 346).

s

værdier er fra log-rank test. (A) Progressionsfri overlevelse; (B) Sygdom-specifik overlevelse.

Klinisk OvCa er en heterogen sygdom med fire forskellige histologiske undertyper, hver med en unik klinisk, genetisk og molekylær profil [45], [46] . Baseret på dette, vi hypotese, at svar på statin brug kan variere fra histologisk undertype. Derfor blev kohorten opdelt i to grupper: papillær serøs (n = 334, 76%) og ikke-papillær serøs (n = 106, 24%). En tendens i retning af øget PFS og DSS blev bemærket blandt statin brugere med ikke-papillære serøse histologiske undertyper (Fig 2A), men ikke blandt dem med papillære serøse histologiske undertyper (Fig 2B). Efter justering for konfoundere hjælp Cox proportional farer modeller, statin brugere med ikke-papillær serøs OvCa, versus ikke-hyperlipidæmiske, havde signifikant forbedret PFS (HR = 0,23, 95% CI: 0,07-0,79,

s

= 0,02 ) og DSS (HR = 0,23, 95% CI: 0,05-0,96,

s

= 0,04) (tabel 4; histologisk undertype af hyperlipidæmi kohorte interaktion

s

= 0,06 for PFS og

s

= 0,09 for DSS). For at sikre, at ændringer i æggestokkene kræftbehandling eller statin brug over tid ikke var at påvirke resultaterne blev to yderligere analyser udført. Først blev kohorte begrænset til en tidsramme, når statin brug var mere udbredt, patienter behandlet 2000-2013. Her resultaterne var de samme som dem fra analysen bruge hele kohorte. Konkret forbedret PFS og DSS blev bemærket blandt statin brugere med ikke-papillære serøse histologiske undertyper, men ikke blandt dem med papillære serøse histologiske undertyper. I en anden analyse, vi testede, om der var en forskel i DSS eller PFS baseret på behandling år og fandt ingen association (

s

0,80 for både DSS og PFS).

De tre grupper er ovariecancer patienter med hyperlipidæmi ved hjælp statiner (rød længe stiplet linje), med hyperlipidæmi ikke bruger statiner (orange kort stiplet linie), og patienter uden hyperlipidæmi (blå optrukket linje).

P

værdier er fra log-rank test. (A) Patienter med ikke-serøs-papillær OvCa. Progressionsfri og sygdomsspecifikke overlevelse. (B) Patienter med serøs-papillær OvCa. Progressionsfri og sygdomsspecifikke overlevelse.

For at udforske,

in vitro

, konstateringen af ​​en differentieret effekt af statiner baseret på histologiske undertype cellelinjer af forskellige histologiske undertyper blev behandlet med lovastatin og cellulær proliferation blev målt. Lovastatin havde en varierende effekt i de forskellige cellelinier. I to cellelinier (SKOV3ip1 og RMUG-S), lovastatin hæmmet vækst, og i de resterende cellelinjer lægemidlet induceret celledød (figur 3). Men

in vitro

, den papillære serøs cellelinje (TYK-nu) viste den største vækst hæmning med statin behandling, et resultat i modstrid med resultaterne fra patientens datasæt,.

Vi brugte forskellige OvCa cellelinjer, som svarer til forskellige histologiske undertyper af OvCa: SKOV3ip1 (adeno-carcinom), OVCAR5 (adeno-carcinom), EG (endometrioide), ES-2 (klar celle), RMUG-S (mucinøs) og TYK-nu (serøs-papillær). Celler blev udpladet i fem eksemplarer i 96-brønds plader og behandlet med varierende doser af lovastatin (10 uM, 20 uM og 40 uM) i 24 timer. MTT proliferationsassay blev derefter udført. Eksperimenter blev udført tre gange. Y-aksen repræsenterer procent af levende celler sammenlignet med ubehandlede kontrolgruppe. X-aksen repræsenterer dosis af lovastatin i uM.

For en mere detaljeret forhør af statiner ‘effekt i OvCa, to yderligere områder blev undersøgt. Først da det primære tumorsted var anderledes i de tre grupper (tabel 2), vi spurgte, om statin brug var mere tilbøjelige til at blive forbundet med forbedret overlevelse hos patienter med en bestemt tumor site. Vi fandt, at i en analyse stratificeret med tumorstedet (ovarie vs. ikke-ovarie), blev statin anvendelse ikke forbundet med forbedret OvCa overlevelse i enten tumorstedet gruppe. I et andet område af undersøgelsen evaluerede vi statin formulering. Prækliniske studier viser, lipofile (simvastatin, atorvastatin, lovastatin, fluvastatin, pitavastatin), men ikke hydrofile statiner (rosuvastatin og pravastatin), har anti-cancer egenskaber [47]. Derfor gentog vi analyse sammenligner patienter, der bruger lipofile statiner (n = 59) til patienter, der bruger hydrofile statiner (n = 37) og patienter uden hyperlipidæmi (n = 346). I modsætning til resultaterne er offentliggjort i prækliniske studier blev lipofile statin brug ikke forbundet med forbedrede PFS eller DSS. De mediane PFS for patienter ved hjælp af et lipofilt statin var 21,8 måneder (95% CI: 13,0-33,0) sammenlignet med 14,6 måneder (95% CI: 13,2-17,5) for ikke-brugere af lipofile statiner (

s

= 0,42). Medianen DSS var 41,3 måneder (95% CI: 27,8-83,1) for lipofile statin brugere og 41,9 (95% CI: 35.4-48.9) måneder for ikke-brugere (

s

= 0,69). Multivariat analyse heller ikke vise signifikant forbedret PFS (HR = 0,94; 95% CI: 0,62-1,44;

s

= 0,78) eller DSS (HR = 0,88, 95% CI: 0,54-1,43;

p

= 0,60) blandt brugere af lipofile statiner.

diskussion

Der er stigende epidemiologiske og laboratorium baseret beviser tyder på, at statiner, en klasse af medicin almindeligt anvendt til behandling af forhøjet kolesterol, kan have anti-cancer effekt. I denne undersøgelse, viser vi, at der i en enkelt institution retrospektiv kohorte er statin brug forbundet med forbedret OvCa overlevelse med hazard ratio svarende til 0,23 for både progressionsfri overlevelse og sygdomsspecifikke overlevelse (PFS,

s

= 0,02, DSS,

s

= 0,04). Notatet blev den beskyttende virkning af statiner begrænset til patienter med ikke-serøs-papillære undertyper af OvCa (tabel 4).

Denne undersøgelse øger vores viden om statin brug og OvCa i to nye og vigtige måder. Først vores analyse var OvCa histologisk subtype-specifikke og indikerer, at den beskyttende virkning af statiner kan begrænses til patienter med ikke-serøs-papillære undertyper af OvCa. For det andet, undersøgelsen taget hensyn til muligheden for, at effekten af ​​statiner i kræft kan primært henføres til tilstedeværelsen af ​​hyperlipidæmi [48], [49] ved at dividere kohorte i tre grupper: patienter uden hyperlipidæmi, patienter med hyperlipidæmi ikke bruger statiner, og patienter med hyperlipidæmi hjælp statiner. Tidligere udgivelser har kun sammenlignet statin brugere til ikke-brugere [25], [50].

Samlet set resultaterne rapporteret her indikerer en beskyttende effekt af statiner i OvCa føje til dem fra Elmore

et. al.

i 2008 [25], og en nyere rapport af en forening mellem statin brug og forbedrede resultater i flere gynækologiske maligniteter, herunder æggestokkene [50]. Dog findes en tilsyneladende uoverensstemmelse mellem vores resultater og de Elmore

et. al

. [25]. Vi fandt ingen signifikant sammenhæng mellem statin brug og forbedret overlevelse blandt patienter med papillær serøs undertype af OvCa. I modsætning hertil 90% af kohorten i Elmore

et. al

. Undersøgelsen havde papillære serøs undertype og statin brug var forbundet med forbedret overlevelse. Disse inkongruente fund kan skyldes det faktum, at vores kohorte havde en højere stadie IV sygdom (22% vs. 12%) og en højere procent af patienter med 1 cm residual sygdom efter cytoreduktive kirurgi (31% vs. 17%). Måske, i fastsættelsen af ​​den meget aggressive serøs-papillære histologiske subtype, fremskredent stadium, og residual sygdom 1 cm, blev den beskyttende virkning af statiner tabt. I analysen rapporterede her, ville det have været informativt at kende de specifikke histologiske undertyper for hvilke statiner var mest beskyttende. Desværre, på grund at prøve størrelse begrænsninger vi ikke var i stand til at udføre overlevelse analyse for de enkelte histologiske undertyper og måtte begrænse vores analyse til papillære serøs versus ikke-papillære serøse kræftformer.

Mens der er stigende epidemiologiske beviser for en beskyttende effekt af statiner i kræft i almindelighed [6] – [8], og denne rapport føjer til resultaterne i OvCa, anti-cancer mekanisme (r) virkningsmekanisme statiner forbliver stort set ukendt. findes mindst to muligheder. Den første og mest godt undersøgt mulighed er, at statiner beskytter mod OvCa ved at nedsætte isoprenoid produktion og efterfølgende inhibering kræft signalveje [21] – [23]. Den anden mulighed er, at statiner kan beskytte mod OvCa ved at reducere serum LDL. Dette er biologisk plausibelt, da det er blevet rapporteret, at patienter med forhøjet LDL har værre OvCa overlevelse [49]. Den molekylære virkningsmekanisme af statiner i OvCa er en løbende del af efterforskning i vores laboratorium og andre.

Det kan konkluderes, at udnytte de anti-cancer effekter af lægemidler, der anvendes til ikke-kræftindikationer kunne udgøre en provokerende ny tilgang til udvikling af kræft narkotika. En præcedens for dette paradigme er allerede indstillet med diabetisk medicin, metformin. I øjeblikket er mængde litteratur støtter anti-cancer effekter af metformin er større end dem, der støtter anti-cancer effekter af statiner. Talrige undersøgelser har vist, at metformin har en anti-cancer effekt i flere kræftformer, herunder ovarie [33], [34], og som af april 2014 at diabetes medicin bliver testet fremadrettet i 17 randomiserede kliniske forsøg som en kræftbehandling i patienter uden diabetes [51]. Om en lignende bane kan indstilles til statiner er endnu ikke fastslået. Vores resultater, der viser forbedret OvCa overlevelse blandt statin brugere, understøtte en voksende mængde af beviser for en anti-cancer effekt af statiner. Men større epidemiologiske studier og yderligere præklinisk afprøvning kræves for at identificere de molekylære virkningsmekanismer medierende anti-cancer effekter af statiner, før en prospektiv undersøgelse kan overvejes.