Hvor slemt (LDL) kolesterol Bidrager til Atherosclerosis

LDL kolesterol

Det er godt accepteret, at forhøjet LDL-kolesterol spiller en fremtrædende rolle i initiering og progression af aterosklerose. LDL er en klasse af lipoprotein partikler, som er molekyler fremstillet af protein og fedt. LDL-partikler består af en kerne af triglycerider og cholesterol i en skal af phospholipider, fri cholesterol og protein (apoB100). Lipoproteinpartikler transport kolesterol og fedtstoffer gennem blodet. Når LDL-koncentrationer er forhøjede de kan udløse de begivenheder, der fører til udviklingen af ​​atherosklerose. De tidlige trin involverer endotelet, det enkelte lag af celler (endotelceller) foring det indre af arterierne.

LDL fungerer som udløsende faktor

endotel er involveret i en række forskellige funktioner, herunder vasodilation, blodpropper, og rekruttering af inflammatoriske celler i arterievæggene. Det gør den ved at frigive flere molekyler. En af disse molekyler er nitrogenoxid (NO). NO synes at have en beskyttende rolle mod aterosklerose ved at regulere vasodilation, inhibering af blodpladeaggregering (således inhiberer blodstørkning), hvilket reducerer vaskulær glatmuskelcelleproliferation, og blokering af hvide blodlegemer vedhæftning og bevægelse hen over karvæggen. Høje LDL niveauer kan nedsætte NO tilgængelig i beholderen ved at reducere mængden og aktivering af enzymet, der er involveret i produktionen af ​​NO, eller øge NO sammenbrud. Dette fald i NO er ​​den primære årsag til endotel dysfunktion, der betragtes som en af ​​de initierende hændelser i åreforkalkning, og forud for optagelsen af ​​LDL i intima (5).

LDL ophobning og modifikation

LDL indrejse og fastholdelse i intima afhænger især af dens vedvarende blodet. Andre mulige faktorer, der kan påvirke indrejse og fastholdelse af LDL omfatter partikelstørrelse, kolesterol berigelse, endotelpermeabilitet, og endotel syntese af ekstracellulære strukturer og proteiner. Når i intimale rum, proteoglycaner, som er proteiner dekoreret med sukkergrupper findes i den ekstracellulære matrix (ECM), fælde LDL-partikler i arteriel intimal plads. Inden for dette rum, er LDL-partikler modificeres derefter ved hjælp af enzymer, såsom myeloperoxidase eller lipoxygenase frigivet af inflammatoriske celler, eller ved frie radikaler (5, 6). De to hovedtyper af modificeret LDL fundet er aggregeret LDL (agLDL) og oxideret LDL (oxLDL).

LDL påvirker på immunceller

En vigtig begivenhed i løbet af progression af aterosklerose er migreringen af ​​immunceller, monocytter, på tværs af de endotelceller i intima (sjælevandring). LDL-partikler, især de modificerede lipoproteiner, øger ekspressionen og sekretionen af ​​forbindelser, der tiltrækker celler til området (kemotaktiske molekyler, såsom MCP-1, IL8) og at øge ekspressionen af ​​adhæsionsmolekyler, såsom integriner og selectiner fra endotelceller (5) . Disse adhæsionsmolekyler er udtrykt på overfladen af ​​endotelceller og spiller en rolle i rekruttering, adhæsion, og transmigration af hvide blodlegemer (monocytter og T-celler). Cellerne kan komme ind i intima gennem mellemrummene mellem endotelceller, bevæger sig mod områder beriget med modificerede LDL-partikler. Når i intima rummet, monocytterne forvandle makrofager og udtrykker scavenger receptorer, der hjælper med at tage kolesterol molekyler i de modificerede LDL-partikler. Internalisering af cholesterol resulterer i dannelsen af ​​skumceller, et kendetegn for atherosklerotiske læsioner. Disse skumceller udskiller proinflammatoriske molekyler, vækstfaktorer, vævsfaktor (TF) og andre stoffer, der fortsat tiltrække hvide blodlegemer, forøge ekspression af scavenger receptor, forbedre makrofag proliferation og regulere vaskulær glat muskelcelle (VSMC) akkumulering i arterievæggen ( 5).

LDL påvirker på VSMC

VSMC, der normalt findes i det midterste lag af karvæggen (media lag), er ikke-prolifererende celler i raske arterier. I de tidlige stadier af aterosklerose, disse celler transformeres til aktivt prolifererende celler og migrerer ind i intima. Disse celler er tiltrukket af de kemotaktiske molekyler nævnt ovenfor. I indledende læsioner, er VSMC findes i stort antal, men antallet af disse celler aftager i avancerede læsioner, hvilket gør plaques mere sårbare for brud. Det lave antal af VSMC er blevet bekræftet i ustabile plakker, hvor der er en stor lipid kerne, lille collagen, og få VSMC. Det er vigtigt at bestemme mekanismen bag tabet af VSMC på forhånd læsioner til sidst at udvikle strategier til at forhindre tabet af disse celler, og den resulterende forøget modtagelighed af plaque ruptur. LDL kan bidrage til udviklingen af ​​højrisiko plaques. Det har vist sig at reducere bevægelsen af ​​menneskelige VSMC, der kan føre til en reduktion i VSMC ophobning og dermed bidrage til sårbarheden af ​​disse avancerede plaques (5).

LDL og trombose

Undersøgelser viser, at blandt de forskellige komponenter af en aterosklerotisk plak, lipid-rige kerne er mere tilbøjelige til at forårsage en trombe end alle andre komponenter. Stede i denne kerne er TF, et protein involveret i initiering af blodpropper, og spiller derfor en vigtig rolle i trombedannelse. Inhibering af TF er blevet vist at reducere arteriel trombose i læsioner. TF er sandsynligvis afledt fra makrofager og VSMC-afledte skumceller. Skumceller fyldt med LDL er kendt for at frigive TF, hvilket øger en plaque modtagelighed for blodpropdannelse (5). Det er også blevet rapporteret, at LDL aggregater interagerer med LDL-receptor kan inducere VSMC TF ekspression og frigivelse. LDL handler på VSMC kan bidrage til trombose ved at fremme frigivelsen af ​​TF fra disse celler.

Fordele ved at sænke LDL

Det fremgår af det ovenstående, at høje LDL niveauer har mange åreforkalkning -fremme virkninger. Derfor lipidsænkende strategier er afgørende for forebyggelse og behandling af åreforkalkning. Mange undersøgelser har vist, at behandling med statiner, som er lægemidler, lavere kolesterol, reducere risikoen for kardiovaskulære hændelser (såsom død, hjerteanfald, hjertestop, slagtilfælde) (5). Yderligere undersøgelser tyder på, at jo større reduktion i cholesterol, opnås ved højere doser eller mere potente statiner, jo bedre beskyttelse mod kardiovaskulære tilfælde. Endvidere i nogle af disse tilfælde er der endda en betydelig regression af atherosklerose. Men selv med intensiv statinbehandling, er der stadig en betydelig risiko for at få en anden kardiovaskulær hændelse. Således er aktuel forskning med henblik på at reducere denne risiko ved at udvikle yderligere behandlinger, der er forskellige og supplerer statiner (5).

Reference

1. Bui QT, Prempeh M, Wilensky RL. Aterosklerotisk plaque udvikling. International Journal of Biochemistry Cell Biology. 2009; 41 (11): 2109-13

2.. Åreforkalkning 2012 [opdateret august 14 2012]; Ledig fra: https://www.heart.org/HEARTORG/Conditions/Cholesterol/WhyCholesterolMatters/Atherosclerosis_UCM_305564_Article.jsp.

3. Atherosklerose. 2012 [opdateret august 2011]; Ledig fra: https://www.heartandstroke.com/site/c.ikIQLcMWJtE/b.3484059/k.2FED/Heart_disease__Atherosclerosis.htm.

4. Idzenga T, Hansen, H.H.G., de Korte, C.L. (Shear) Strain Imaging Bruges i Non-invasiv Påvisning af sårbare plaques i carotisarterierne Wall I: Suri JS, Kathuria, C., Molinari, F., redaktør. Åreforkalkning Disease Management. New York: Springer; 2011. s. 765-86.

5. Badimon L, Vilahur G. LDL-cholesterol versus HDL-cholesterol i den atherosklerotiske plaque: inflammatorisk opløsning versus trombotisk kaos. Annals of New York Academy of Sciences. 2012; 1254 (1): 18-32

6.. Weber C, Noels H. Åreforkalkning: nuværende patogenese og behandlingsmuligheder. Nat Med. 2011; 17 (11):. 1410-1422