PLoS ONE: Cadmium Eksponering og Forekomsten af ​​diabetes mellitus – Resultater fra Malmø Kost og kræft Undersøgelse

Abstrakt

Baggrund

Cadmium er et forurenende stof med flere sundhedsskadelige virkninger: nyresvigt, knogleskørhed og knoglebrud, kræft og sandsynligvis hjertekarsygdomme. Nogle undersøgelser har rapporteret associationer mellem cadmium og forringet fastende glukose og diabetes. Men dette forhold er kontroversiel, og der er mangel på langsgående studier.

Mål

For at undersøge fremadrettet, om cadmium i blodet er forbundet med forekomsten af ​​diabetes mellitus.

Metoder

undersøgelsen befolkning består af 4585 personer uden historie af diabetes (i alderen 46 til 67 år, 60% kvinder), som deltog i Malmö Kost og kræft undersøgelse i løbet af 1991-1994. Blood cadmium niveauer blev estimeret ud fra hæmatokrit og cadmium koncentrationer i erytrocytter. Incident tilfælde af diabetes blev identificeret fra nationale og lokale diabetes registre.

Resultater

Cadmium koncentrationer i blodet var ikke forbundet med blodsukker- og insulinniveau ved baseline undersøgelse. Men cadmium var positivt associeret med HbA1c i tidligere rygere og nuværende rygere. Under en gennemsnitlig opfølgning på 15,2 ± 4,2 år, blev 622 (299 mænd og 323 kvinder) diagnosticeret med nye-debut af diabetes. Forekomsten af ​​diabetes var ikke signifikant associeret med blod cadmium niveau ved baseline, hverken hos mænd eller kvinder. Den hazard ratio (4

th vs 1

st kvartil) blev 1,11 (95% konfidensinterval 0,82-1,49), når der korrigeres for potentielle konfoundere.

Konklusioner

Forhøjet blod cadmium niveauer er ikke forbundet med øget forekomst af diabetes. Den positive sammenhæng mellem HbA1c og blod cadmium niveauer har en sandsynlig forklaring på mekanismer relateret til erythrocyt omsætning og rygning

Henvisning:. Borne Y, Fagerberg B, Persson M, Sallsten G, Forsgård N, Hedblad B, et al . (2014) Cadmium Eksponering og Forekomsten af ​​diabetes mellitus – Resultater fra Malmø Kost og Cancer Study. PLoS ONE 9 (11): e112277. doi: 10,1371 /journal.pone.0112277

Redaktør: Victor Sanchez-Margalet, Virgen Macarena Universitetshospital, School of Medicine, University of Sevilla, Spanien

Modtaget: Juni 26, 2014, Accepteret: 5 okt 2014; Udgivet: November 13, 2014

Copyright: © 2014 Borne et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at for godkendte årsager, nogle adgangsbegrænsninger anvendelse på de data, der ligger til grund for resultaterne. De data, der ligger til grund resultaterne af denne undersøgelse er tilgængelige efter ansøgning til styregruppen for Malmö Kost og kræft undersøgelse. https://snd.gu.se/en/catalogue/study/610. Email: [email protected]

Finansiering: Denne undersøgelse blev støttet af Forskningsrådet svensk (2011-3891), den svenske Heart-Lung Foundation (20130249, 20120364); Svenske Råd for Arbejdsliv og Social Research (FAS), og den regionale aftale om medicinsk uddannelse og klinisk forskning (ALF) mellem Region Västra Götaland og Sahlgrenska Universitetshospital og ALF mellem Region Skåne og Lunds Universitet. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Cadmium er en ikke-essentiel giftige metal forekommer i miljøet naturligt og som en industriel og landbrug forurenende stof. Cadmium absorberes gennem de respiratoriske og fordøjelseskanalen via rygning, kost og erhvervsmæssig eksponering i visse brancher [1]. Rygning er forbundet med flere gange stigninger af blod cadmium [1]. Tidligere meget høje koncentrationer er blevet forårsaget af forskellige erhvervsmæssig eksponering, men denne årsag til høj eksponering er nu sjælden i Sverige [2] .Whole blod og urin koncentrationen af ​​cadmium er gyldige biomarkører for eksponering, uanset kilde. Meste af kroppen byrden af ​​cadmium har en meget lang biologisk halveringstid (10-30 år). Blood cadmium er påvirket af kroppen byrde samt seneste eksponering [1]. Cadmium eksponering er blevet forbundet med flere sundhedsskadelige effekter, herunder renal dysfunktion [3], [4], [5], osteoporose og frakturer [6], [7], [8], [9], kræft [1], [ ,,,0],10], [11], [12], [13], udvikling af aterosklerotiske plaques [14] og hjerte-kar-sygdom (CVD) [15], [16].

Eksperimentelle undersøgelser har indikeret, at cadmium kan har diabetogene virkninger på pancreas, lever, fedtvæv og binyrerne modeller [17]. Imidlertid eksperimentelle data er modstridende, og det er blevet påvist, også kan forøge forholdet mellem glucose-stimuleret insulinfrigivelse [18]. Den tredje nationale sundhed og ernæring Undersøgelse Survey (NHANES 1988-1994) i USA observeret en sammenhæng mellem cadmium eksponering og kræft i bugspytkirtlen og fundet støtte til en hypotese om, at cadmium kan være forbundet med øget risiko for diabetes [19]. Forfatterne fandt, at urin cadmium niveau var forbundet med nedsat fastende glucose (IFG) og diabetes i et tværsnit undersøgelse [19]. En tankevækkende mekanisme var, at cadmium kan skade bugspytkirtlen produktion af insulin. Forholdet mellem cadmium og diabetes i NHANES undersøgelsen [19] er ikke blevet gentaget i tre populationsbaserede tværsnitsundersøgelser fra Korea [20], Thailand [21] og Sverige [22]. Men til dato har der ikke været nogen repræsentant, tilstrækkelig stor population-baserede undersøgelse, som har undersøgt prospektivt hvis cadmium eksponering er ledsaget af øget risiko for diabetes. Da diabetes betragtes som et stort problem for folkesundheden, er det vigtigt at identificere mulige risikofaktorer. Derfor er formålet med denne undersøgelse var at undersøge, om forhøjede blod cadmium niveauer er forbundet med øget forekomst af diabetes hos midaldrende mænd og kvinder fra den almindelige befolkning.

Metoder

Study befolkning

Malmø kost og kræft (MDC) er et prospektivt kohorte studie fra byen Malmø i Sydsverige [23], [24], [25]. I løbet af marts 1991 til september 1996 28 449 mænd (N = 11 246, født 1923-1945) og kvinder (N = 17 203, født 1923-1950) deltog i en baseline undersøgelse. Deltagerne gennemgik fysisk undersøgelse, prøvetagning af perifert veneblod, og udfyldte et spørgeskema. En stikprøve af MDC-kohorten, MDC kardiovaskulære kohorte (MDC-CV) (N = 6 103), blev undersøgt mellem oktober 1991 og februar 1994 med det formål at studere epidemiologi halspulsåren sygdom [26]. Af de 6 103 deltagere i MDC-CV, 5 533 donorblod efter faste natten over, herunder måling af fastende blodglukose, plasma insulin og hæmoglobin A1c (HbA1c). Cadmium i blodet kunne analyseres i 4 952 forsøgspersoner (i alderen 46-67 år, 60% kvinder). Efter udelukkelse af individer med historie af diabetes (n = 204) og manglende værdier på taljemålet, rygning status, HbA1c eller glucose, undersøgelsespopulationen omfattede 4 585 emner. Oplysninger om Homeostasis Model Assessment (HOMA) indeks og insulin var til rådighed i 4 435 af deltagerne. Mulig erhvervsmæssig eksponering blev evalueret fra forsøgspersonernes job historier.

Undersøgelsen overensstemmelse med Helsinki-deklarationen. Alle deltagere forudsat skriftligt informeret samtykke, og undersøgelsen blev godkendt af Lunds Universitet Udvalg etisk vurdering.

Målinger og definitioner

Oplysninger om historien af ​​anti-diabetisk medicin og rygevaner blev indhentet fra en selvadministrerede spørgeskema [23]. Taljemålet (i cm) blev målt midtvejs mellem laveste ribben margen og hoftebenskammen. Forsøgspersonerne blev kategoriseret i nuværende rygere, tidligere rygere eller aldrig rygere

Laboratoriemålinger

Cadmium blev analyseret i erytrocytter.; hele blod cadmium koncentrationer blev beregnet ved hjælp af erythrocyt koncentrationer korrigeret for hæmatokrit. Erythrocyt koncentrationer af cadmium blev analyseret ved hjælp af induktivt koblet plasma massespektrometri med et oktopoler reaktion-system (Agilent 7700x ICP-MS, Agilent Technologies). Alle prøver blev analyseret i tre forskellige runder med to ekstern kvalitetskontrol (QC) prøver inkluderet. Resultaterne fra alle runder versus anbefalede grænser var 0,34 ± 0,02 ug /l (N = 70) versus 0,32-0,40 ug /L og 5,7 ± 0,18 ug /l (N = 70) versus 5,4-6,2 ug /L. Resultaterne var ens for de tre forskellige runder. En sammenligning med 20 erythrocyt prøver (interval 0,2 til 0,96 ug /L) blev foretaget med et andet laboratorium (Occupational and Environmental Medicine, Lund, Sverige). Resultaterne viste god overensstemmelse med en Pearson korrelationskoefficient på 0,99 og en hældning på 1,04 (standardafvigelse 0,04).

HbA1c og hele blodsukker blev målt i henhold til standardprocedurer ved Institut for Klinisk Kemi, Malmö Universitetshospital . HbA1c blev målt ved ionbytningskromatografi; referenceværdier var 3,9-5,3% i ikke-diabetiske individer. Insulin blev målt ved radioimmunassay i mIU /L og den HOMA-indekset blev beregnet som fastende insulin x glucose /22.5 [26]. Diabetes mellitus ved baseline blev defineret som selvrapporteret diabetes (i henhold til spørgeskemaet), fastende blodglukose ≥6.1 mmol /l [27], brug af anti-diabetisk medicin eller alle optagelser i registre diabetes før baseline undersøgelse .

Forekomsten af ​​diabetes

Alle forsøgspersoner blev fulgt fra baseline undersøgelse indtil første diagnose af diabetes, død, emigration fra Sverige eller december 31

st, 2009, alt efter hvad der kom først. Nyudbrud tilfælde af diabetes i MDC kohorten blev hentet fra flere kilder og er blevet beskrevet i detaljer tidligere. Kort sagt, blev hændelse diabetes identificeret i Malmö HbA1c register (MHR), den svenske National Diabetes Register (NDR), den svenske stationær register, den svenske ambulante register, den landsdækkende svenske stof recept register og regionale Diabetes 2000 register over Skåne region [28], [29]. Den diabetes diagnose i NDR og Diabetes 2000 register var baseret på etablerede diagnostiske kriterier (fastende plasmaglukose koncentration af ≥7.0 mmol /l, målt på 2 forskellige lejligheder). Incident diabetes tilfælde i MHR blev defineret som personer, der havde mindst to HbA1c optagelser 6.0% med den svenske Mono-S standardiseringssystem (svarende til 7,0% i henhold til det amerikanske National glycohæmoglobin Standardisering Program) efter baseline undersøgelse.

Statistisk analyse

Blood cadmium, insulin, og HOMA indeks viste højre skæve fordelinger og blev logaritmisk transformeret. Cadmium blev kategoriseret i kønsrelaterede kvartiler for at justere for forskellen mellem mænd og kvinder. Tværsnitsundersøgelser relationer cadmium kvartiler at risikere faktorer vurderet ved hjælp af en-vejs ANOVA for kontinuerlige variable og logistisk regression for dikotome variabler. Multipel lineær regression blev anvendt til at vurdere forholdet mellem cadmium og HbA1c (afhængig variabel). Cox proportional hazards regression blev anvendt til at undersøge sammenhængen mellem cadmium (i kønsrelaterede kvartiler) og forekomsten af ​​diabetes. Potentielle confoundere omfattede alder, taljemål og rygning status. Hazard ratio (HR), med 95% konfidensintervaller (CI) blev beregnet. Pasformen af ​​Cox proportional hazards model blev kontrolleret visuelt ved at plotte incidensrater over tid og ved at indtaste tidsafhængige variable i modellen. En undergruppe analyse blev udført for personer med nedsat fastende glukose (IFG) ved baseline undersøgelse (dvs. faste hele blodsukker 5,6-6,1 mmol L

-1). Alle analyser blev udført ved hjælp af IBM SPSS-version 20 (IBM Corp.).

Resultater

Baseline karakteristika

Baseline karakteristika i forhold til de kønsrelaterede kvartiler af cadmium præsenteres i tabel 1. HbA1c og nuværende rygning var forbundet med blodets indhold af cadmium i mænd og kvinder. Kun to forsøgspersoner rapporterede erhverv med mulig eksponering for cadmium. Begge havde blod cadmium niveauer i den anden kvartil.

Cadmium og baseline HbA1c

Baseline HbA1c var positivt associeret med cadmium (4,7% vs. 4,9% for mænd og 4,7% vs. 5,0% for kvinder i 1. sammenlignet med 4. kvartil, s 0,001), tabel 1. de væsentlige resultater (p 0,001) forblev efter justering for alder, taljemål og rygning status, både hos mænd (p = 0,033) og kvinder (p 0,001). Og tidligere rygere (p = 0,001), men ikke i aldrig rygere (p = 0,953)

Forekomsten af ​​diabetes i forhold til cadmium

i alt 622 personer (299 mænd og 323 kvinder) haft diabetes i løbet af en gennemsnitlig opfølgning på 15,2 ± 4,2 år (spændvidde 0-18.2 år). Forekomsten af ​​diabetes var 11,2 per 1000 personår hos mænd og 7,6 pr 1000 i kvinder. I dem, der udviklede diabetes under opfølgningen, den gennemsnitlige tid mellem baseline undersøgelse og diabetes diagnose var 9,5 ± 5,5 år. Forekomst af diabetes var ikke signifikant højere hos forsøgspersoner i 4

th sammenlignet med 1

st kvartil af cadmium (HR: 1,14, 95% CI: 0,91-1,41) i det rå model. Resultaterne var ens i separate analyser af mænd og kvinder. Resultaterne fortsatte efter yderligere justeringer for alder, taljemål og rygning status, tabel 2. I den justerede model, alder (HR per år: 1,02; CI: 1,01-1,04, p = 0,003) og taljemål (HR pr cm 1,06; . CI: 1,05-1,06 p 0,001) var signifikant associeret med hændelsen diabetes

Underkategori analyser af aldrig-rygere, tidligere rygere og nuværende rygere blev udført.. I aldrig-rygere, HR for diabetes var 1,05 (CI: 0,55-2,01) for 4

th vs 1

st kvartil af cadmium i den justerede model. I tidligere rygere, den tilsvarende HR var 1,24 (CI: 0,75-2,04), og HR var 0,71 (CI: 0,36-1,39). I løbende rygere

Nedsat fastende glukose og cadmium

i alt 390 personer havde IFG ved baseline. Mean cadmium var 0,51 mg /l hos forsøgspersoner med IFG og 0,46 mg /l i dem med normal blodsukker (p = 0,09). I alt 154 (39,5%) personer med IFG udviklede diabetes under opfølgningen. HR af diabetes i IFG fag i 4

th (vs 1

st) kvartil af cadmium var 0,80 (CI: 0,51-1,24). Efter justering for alder, taljemål og rygning status

Discussion

i denne prospektive undersøgelse vi observeret nogen signifikant sammenhæng mellem cadmium eksponering og hændelser diabetes, hverken hos mænd eller kvinder. Cadmium var også relateret til forekomsten af ​​diabetes i separate analyser af strøm-, former- og aldrig-rygere. Desuden blev cadmium niveauer i blodet ikke er forbundet med insulin, HOMA eller glucose. Resultaterne forblev ikke-signifikant efter justeringer for forstyrrende faktorer, og vi konkluderer, at forhøjede blod cadmium niveauer ikke forbundet med øget forekomst af diabetes. Resultaterne er i overensstemmelse med dem, der fra to tidligere små prospektive studier, en fra Sverige udført i 64-årige kvinder [22], og en fra Thailand gennemført i forsøgspersoner, der havde været udsat for højere niveauer af cadmium [30]. Resultaterne er også i overensstemmelse med tidligere resultater fra flere tværsnitsundersøgelser undersøgelser [15], [18], [20], [21], [22].

Koncentrationerne af blod cadmium var lave i denne studere; median var 0,24 mg /l for mænd og 0,27 mg /l for kvinder. Forsigtigt de cadmium niveauer i denne undersøgelse kunne have været for lav til at forårsage nogen diabetogene effekter. Dette tilbagevises af resultaterne fra tidligere undersøgelser i lande høje eksponering viser, at cadmium niveauer, der er 3-26 gange højere [18], [20], [21], [30] end en typisk svensk eksponeringsniveau [22] er ikke forbundet med forekomsten eller forekomsten af ​​diabetes. På den anden side, eksponeringsniveauet cadmium i Sverige er tilstrækkelig høj til at være forbundet med knogleskader [7], [8], cancer [12], [13], og udviklingen af ​​aterosklerotiske plaques [14]. Vi mener derfor ikke, de moderate niveauer af cadmium niveauer i nærværende undersøgelse at være en forklaring af vores negative resultater.

Blod cadmium var forbundet med HbA1c men der var ingen signifikant sammenhæng mellem cadmium og niveauer af blodsukker, seruminsulin og HOMA. Vi og andre har tidligere rapporteret, at cadmium koncentrationer i blod eller urin er forbundet med HbA1c, men ikke med plasmainsulin, blodglucose, mål for insulinresistens og pancreatisk insulinproduktion [20], [22]. Der er derfor uoverensstemmelse mellem den manglende sammenhæng mellem de cadmium niveauer og direkte foranstaltninger af glukose og insulin stofskifte og den stærke sammenhæng mellem cadmium og HbAlc. De underliggende mekanismer blev ikke undersøgt i den foreliggende undersøgelse. Men foreliggende data viser, at forholdet mellem HbA1c og cadmium er relateret til det faktum, at både cadmium og HbA1c ophobes i røde blodlegemer, snarere end til glucose metabolisme og diabetes, og at rygning er også involveret i denne proces. For det første, halveringstiden af ​​cadmium i erytrocytter er hovedsageligt relateret til deres levetid [31], og HbA1c-niveau stiger med erythrocyt levetid [32]. For det andet, selv om den gennemsnitlige levetid for erytrocytter er omkring 120 dage, er der betydelig variation mellem individer [33]. Den iagttagelse, at blod cadmium og HbA1c kun var forbundet i tidligere og nuværende rygere i nærværende undersøgelse kan forklares ved de højere middelværdier af cadmium og meget bredere fordeling af koncentrationer cadmium i nogensinde rygere end hos ikke-rygere. Samtidig rygning er

per s

e forbundet med øget HbA1c [34], som også hypotetisk kunne relateres til røde blodlegemer levetid [35]. Derfor er det rimeligt at konkludere, at forholdet mellem cadmium og HbA1c har en sandsynlig forklaring på mekanismer relateret til erythrocyt omsætning og rygning, og at dette ikke kan forklares med øget forekomst af diabetes.

Begrænsning

En begrænsning af den foreliggende undersøgelse er den manglende information om type diabetes. Fordi emnerne for undersøgelsen var over 46 år, kan det antages, at hovedparten af ​​de indfaldende tilfælde udviklede type 2-diabetes, eftersom type 1 diabetes sædvanligvis har tidlig indtræden [36]. Et andet spørgsmål er, om undersøgelsen kohorte var repræsentativ for den almindelige befolkning. En tidligere undersøgelse fra byen Malmø viste ingen væsentlig forskel i baseline karakteristika, såsom rygning og fedme, mellem deltagerne i MDC og sundhed undersøgelse fra samme by med 75% deltagelse [37].

med hensyn validering af endepunkter blev nye tilfælde af diabetes identificeret fra flere uafhængige datakilder. Hospitalet registre out-og in-patienter dækker hospitalsbesøg i hele landet. Det stof recept register dækker alle fyldt recepter fra alle apoteker i Sverige siden 2005. HbA1c registret dækker befolkningen i byen Malmø. blev påvist Mange tilfælde under gentagne undersøgelser af MDC kohorte. Dog kan diabetes ofte gå uopdaget i lang tid, og sager, der ikke søge lægehjælp kunne have været savnet.

Ændringer i eksponeringen er et iboende problem i de lange kohortestudier. Det er muligt, at cadmium niveauer ændret i løbet af 14 år opfølgning. Men kroppen byrden af ​​cadmium har meget lang biologisk halveringstid (fx 10-30 år) [1], [3], [6], [31]. Hvis noget, ændringer over tid skævhed estimaterne mod nul.

Konklusioner

Forhøjede blod cadmium niveauer er ikke forbundet med øget forekomst af diabetes. Den positive sammenhæng mellem HbA1c og blod cadmium niveauer har en sandsynlig forklaring på mekanismer relateret til erythrocyt omsætning og rygning.