PLoS ONE: Systematisk Review og Meta-analyse af L1-VLP-Based Human papillomavirusvaccine Effekt mod Anogenital Pre-kræft hos kvinder med tegn på forudgående HPV Eksponering

Abstrakt

Baggrund

Det er uklart, om L1-VLP-baserede humane papillomavirus (HPV) vacciner er effektive til at reducere sandsynligheden for anogenital pre-kræft hos kvinder med tegn på forudgående vaccine -typen HPV eksponering. Denne undersøgelse har til formål at afgøre, om de kombinerede resultater af forsøgene vaccine offentliggjort til dato fremlægge dokumentation for effekt sammenlignet med kontrol (hepatitis A vaccine /placebo).

Metoder

En systematisk gennemgang og meta- analyse blev foretaget. Randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) blev identificeret fra MEDLINE, Embase, Web of Science, PubMed, Cochrane Central Register of Controlled Trials og referencer for identificerede studier. Den bivalente vaccine indeholdende HPV-16 og 18 VLP’er fra GlaxoSmithKline Biologicals (Rixenstart, Belgien), quadrivalent vaccine indeholdende HPV-6, 11, 16, og 18 VLP’er fra Merck Co., Inc., (Whitehouse Station, NJ USA), og HPV-16 monovalent vaccine fra Merck Research Laboratories (West Point, PA USA) blev evalueret.

Resultater Salg

Tre RCT rapporter og to post-forsøg kohortestudier var berettiget, bestående af data fra 13,482 kvinder, der indgik i vaccine undersøgelser, men havde tegn på HPV-infektion på studiet. Data om effekten blev syntetiseret ved hjælp af Mantel-Haenszel vægtet fast effekt tilgang, eller hvor der var heterogenitet mellem studier, den DerSimonian og Laird vægtet Random effekt tilgang. Den gennemsnitlige odds ratio (OR) og 95% konfidensinterval (CI) for sammenhængen mellem

Cervarix

,

Gardasil

og HPV-16 monovalent vaccine og HPV-associeret cervikal intraepithelial neoplasi grad 3 eller værre var 0 · 90 (95% CI: 0 · 56, 1 · 44). For sammenhængen mellem

Gardasil

HPV-associeret vulva /vaginal intraepitelialneoplasi kvaliteter 2-3, den overordnede OR og 95% CI var 2,25 (95% CI: 0 · 78, 6.50). Prøvens størrelse og opfølgning var begrænset.

Konklusioner

Der var ingen tegn på, at HPV-vacciner er effektive i forebyggelsen af ​​vaccine-typen HPV associeret pre-cancer hos kvinder med tegn på eksponering forudgående HPV. Små effekter af vaccination kan dog ikke udelukkes, og en langsigtet fordel i at forebygge reinfektion fortsat er muligt

Henvisning:. Miltz A, Pris H, Shahmanesh M, Copas A, Gilson R (2014) Systematisk Review og Meta-analyse af L1-VLP-Based human papillomavirusvaccine Effekt mod Anogenital Pre-Kræft hos kvinder med tegn på forudgående HPV Exposure. PLoS ONE 9 (3): e90348. doi: 10,1371 /journal.pone.0090348

Redaktør: Michael Scheurer, Baylor College of Medicine, USA

Modtaget: 10. september 2013; Accepteret: 30 Jan 2014; Udgivet: 3 marts 2014

Copyright: © 2014 Miltz et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Livmoderhalskræft er den anden hyppigste årsag til kræft-. relaterede dødsfald hos kvinder. [1] Onkogene humant papillomvirus (HPV) spiller en kritisk ætiologisk rolle i anogenitale cancere. Mindst 70% af livmoderhalskræft er associeret med type 16 eller 18. [2] HPV-16 og 18 er også de virustyper, som de fleste af vulva og vaginal pre-cancer er tilknyttet. HPV-16/18 bivalent (

Cervarix

) og HPV-6/11/16/18 quadrivalent (

Gardasil

) vacciner er meget effektive til at forebygge genital præ- vaccine-typen HPV-relaterede kræft i kvinder, der er HPV-negative ved vaccination. [1], [3]

livstidsrisikoen for en kvinde at erhverve enhver HPV-infektion er mere end 80%. Halvdelen af ​​kvinderne erhverver cervikal infektion inden for 3 år fra at indlede seksuel aktivitet [4] -. [7] Omkring 90% af HPV-infektioner er ryddet af immunsystemet inden 6-24 måneder [8] Prævalensen af ​​HPV-infektion i seksuelt aktive. kvinder er 10-20% og endnu højere i unge kvinder. [9], [10] i kvinder, der er gået glip af eller ikke var en del af unge vaccine programmer, og som har tegn på HPV-eksponering (HPV-DNA påvist i en cervikal prøve og /eller seropositive for HPV antistof), er der behov for at fastlægge effekten af ​​profylaktisk L1-VLP-baseret vaccination.

virkningen af ​​vaccination på forekomsten af ​​infektion hos tidligere eksponerede kvinder kan indledningsvis være lille, da vaccination kan ikke øge viral clearance [11] – [13]. Men satser anogenitale læsioner kan falde over tid, hvis vaccination forebygger re-infektion [14] – [18]. Beviser for denne potentielle fordel er begrænset, da den er baseret på små undergrupper af udsatte kvinder indskrevet i randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) af vaccinens effekt. Mere præcise estimater af vaccinens effekt hos kvinder med tegn på tidligere vaccine-typen HPV eksponering er ikke blevet rapporteret.

Der er behov for beviser til at præge politikken om vaccinationsprogrammer i ældre kvinder, der vil have en højere andelen med forudgående eksponering, vil sandsynligvis være af værdi. Nærværende undersøgelse har til formål at afgøre, om de kombinerede resultater af L1-VLP-baserede HPV vaccine effektivitetsforsøg offentliggjort til dato dokumentere, at anogenitale pre-kræft incidensrater er også reduceret i kvinder med tegn på tidligere vaccine-typen HPV eksponering. For at gøre det, vi har foretaget en systematisk gennemgang og udført en metaanalyse af publicerede data vedrørende HPV-eksponerede kvindelige deltagere. Denne anmeldelse var planlagt til at se på vaccinens effekt specifikt mod HPV-16/18 i forbindelse anogenital præ-kræft hos kvinder med tegn på forudgående eksponering for type 16 og /eller 18. Men det var kun muligt at analysere vaccine effekt mod vaccine-typen HPV-associeret anogenital pre-kræft hos kvinder med tegn på forudgående eksponering for vaccine og ikke-vaccine (høj-risiko) HPV-typer kombineres.

Metoder

Identifikation af relevante studier

En systematisk søgning blev foretaget af MEDLINE, Embase, Web of Science, PubMed og Cochrane Central Register of Controlled Trials at identificere RCT af profylaktisk HPV-vaccination offentliggjort op til 30 august 2013.

Inklusionskriterier og eksklusionskriterier ; overlap i patientpopulationer tværs undersøgelser

RCT rapporter og post-RCT opfølgende kohortestudier udgivet på engelsk, der undersøgte L1-VLP vaccine effekt mod vaccine-typen HPV-associeret cervikal intraepithelial neoplasi grad 3 eller værre ( CIN3 +) eller vulva /vaginal intraepitelialneoplasi kvaliteter 2-3 (VIN2-3 /VaIN2-3) blev revideret. Undersøgelser leverer data på sub-gruppe af kvinder med tegn på tidligere vaccine-typen HPV eksponering i den samlede vaccinerede kohorte (TVC), og den samlede vaccineret kohorte-naive (TVC-naive), var berettiget til inklusion. Den TVC består af alle kvinder, der blev randomiseret og fik mindst én vaccinedosis uanset baseline HPV-DNA (herunder dem med fremherskende anogenital sygdom), cytologiske og serologiske status. Den TVC-naive består af alle kvinder, der har fået mindst én vaccinedosis, og var seronegative og HPV-DNA-negative ved baseline. To post-forsøg kohorter blev inkluderet. [15], [19] Tre rapporter blev medtaget som præsenterede resultaterne af en analyse af data fra flere undersøgelser under et. [1], [14], [20] Kombinerede analyser blev medtaget i præference til komponent forsøg [12], [21] – [23] for at reducere små undersøger problemer, såsom nul celler. Undersøgelser offentliggjort udelukkende abstrakt blev udelukket.

Resultater

CIN3 og adenocarcinom

in situ

(AIS) er læsioner med stærke maligne potentiale. Omkring 30% af de store CIN3 læsioner kan udvikle sig til livmoderhalskræft inden for 30 år. [24] Det primære resultat var en ny diagnose af CIN3 + (CIN3, AIS eller invasive karcinom).

VIN3 og VaIN3 er forstadier til HPV-relaterede invasive kræft i vulva og vaginal områder hhv. På grund af rapporteringen i RCTs af sammensatte endpoints, der tilsammen moderat og svær vulva og vaginale læsioner, blev analysen planlagt at bruge det sammensatte endepunkt hændelse og vedvarende forekomst af VIN2-3 eller VaIN2-3.

Virologisk endpoints er tilbøjelige til misklassifikation skævhed hos kvinder med tegn på eksponering forudgående HPV. Det er vanskeligt at skelne en re-infektion i DNA-negative kvinder, uanset serostatus-, fra en »genoplive« tidligere målbart, lavt niveau viral persistens i basale celler. Derudover, hvis serokonversion påvises hos vaccinerede kvinder, som var DNA-positive, men seronegative ved baseline, kunne tilstedeværelsen af ​​antistoffer skyldes en ny infektion, forsinket serokonversion til den oprindelige infektion eller reaktion på vaccinen. Analysen Planen derfor udelukket virologiske endepunkter.

Dataudtræk

To uafhængige korrekturlæsere (AM og HP) udtrukne data om forsøgsdesign, inklusionskriterier, deltager egenskaber, vacciner, der administreres, endpoints, effektivitet befolkninger, og metodisk kvalitet.

Statistisk analyse

HPV-vaccinen forsøg ikke designet til at bestemme effekten hos kvinder med tegn på tidligere HPV eksponering, dem, der var DNA og /eller seropositive ved baseline. Imidlertid blev disse kvinder stadig medtaget, da det ikke var praktisk muligt at teste alle potentielle deltagere ved screening og før randomisering. En offentliggjort analyse, der kombinerede resultaterne af RCTs, der evaluerede vaccine effekt i en undergruppe af udsatte kvinder (seropositive men HPV-DNA-negative) var berettiget til inklusion. [14] De resterende offentliggjorte analyser at kombinere resultaterne af RCTs og post- RCT opfølgende kohortestudier indgår i denne anmeldelse ikke præsentere data specifikt om resultatet i en tidligere udsatte befolkning. [1], [15], [19], [20] det var dog muligt at udlede dette fra den rapporterede data, ved at trække resultaterne for TVC-naive fra TVC. [1], [15], [19], [20]

En post-RCT opfølgende kohorteundersøgelse analyseret en population af kvinder, der er defineret som naive over for de relevante HPV-type (NRT). [15] ligesom TVC-naive, denne population bestod af forsøgspersoner, der fik mindst én dosis af vaccine eller placebo og returneres til opfølgning. Men i stedet for at udelukke kvinder med tegn på udsættelse for alle højrisiko eller vaccinepræparater HPV-typer, den NRT population udelukket kun kvinder, som var DNA og /eller seropositive tilmelding til HPV-type af interesse. Blandt kvinder evalueret for vaccinens effekt mod HPV-16/18 i forbindelse anogenital pre-kræft, var det muligt at udlede en undergruppe af kvinder med tegn på forudgående eksponering (i henhold til vores kriterier) til HPV-typer højrisiko 16 og /eller 18. Det var ikke muligt at gøre det for de resterende studier. Antallet af evaluerbare kvinder i TVC [1], [19], [20] og undergruppen [14], der blev udsat for type 16 og /eller 18 ved baseline og deres tilsvarende udfald data blev ikke rapporteret. Derfor blev analyseret vaccine effekt mod vaccine-typen HPV-associeret anogenital pre-kræft hos kvinder med tegn på forudgående eksponering for en række lav- til HPV-typer højrisiko.

Kvinder fra tre forsøg, som var seropositive for en eller flere af HPV-6/11/16/18, men DNA-negative ved baseline, bidrog data to gange til CIN3 + og VIN2-3 /VaIN2-3 analyse. [12], [21], [23] I begge analyser, den kombinerede analyse, der omfattede kvinder, der var DNA-positive ved baseline rapporterede ingen oplysninger om antallet af evaluerbare kvinder i TVC, som var seropositive og DNA-negative ved baseline og deres tilsvarende outcome data. [1], [20]. Det var derfor ikke muligt at fjerne disse “dobbelt tælles ‘deltagere. I quadrivalent HPV-vaccine kliniske program, 73% af kvinderne var vaccine- typen HPV-naive ved baseline. [12], [21], [23] Af de resterende kvinder, 15% var seropositive og DNA-negative. [14] Vi skønnede, at 109 kvinder og 96 kvinder blev analyseret i to kombineret analyser for CIN3 + [1], [14] og VIN2-3 /VaIN2-3 [14], [20], hhv. Effekten af ​​’dobbelttælling’ patienter var sandsynligvis minimal, og alle tre kombinerede analyser blev medtaget i denne gennemgang.

Effect størrelser blev sammenfattet som odds ratio (OR) med tilhørende 95% konfidensintervaller (CIS). De hændelser i arme vaccine og kontrol vises som en L’Abbé plot.

X

2

homogenitet p-værdier og

I

2

statistik blev anvendt til formelt at vurdere heterogenitet på tværs af yderste periferi ved hjælp af en Mantel-Haenszel vægtet fast effekt model. [25] – [27] Den samlede virkning blev ikke beregnet som potentielt forskellige virkninger blev forventet i forhold til de to udfald og da mange patienter bidrog data for begge udfald. En p-værdi på mindre end 0,1 (i stedet for 0,05) blev anset for at indikere heterogenitet på grund af det lille antal studier undersøgte. Procentdelen af ​​mellem-studie heterogenitet blev anset lavt, hvis 25-50%, moderat, hvis 50-75%, og høj, hvis 75% og større. [25] Med så få publikationer under revision blev det anset for usandsynligt, at en formel undersøgelse af heterogenitet ville frembringe nyttige forklaringer på varierende virkninger vaccine. Muligheden for offentliggørelse og relateret skævhed blev formelt vurderet ved hjælp af en modificeret Galbraith plot for Harbord modificerede test. [28], [29]

Resulterende heterogenitet mellem studier, der præsenteres data på CIN3 + fik lov til ved at indarbejde en DerSimonian og Laird vægtede tilfældige effekter model, da de sande vaccine virkninger sandsynligvis ville være forskellige, men kvalitativt ens på tværs undersøgelser. Denne systematiske gennemgang blev udført i overensstemmelse med de metoder, der er anbefalet af Cochrane Collaboration. [30] Alle analyser blev udført ved hjælp af STATA statistisk software [31] og oplyses efter Prisma retningslinjer (Tjekliste S1). [32]

Resultater

jeg. Identifikation og udvælgelse af RCT rapporter og post-RCT opfølgende kohortestudier

søgestrategi Undersøgelsen er nærmere beskrevet i tabel 1. Af 111 publikationer identificeret ved en søgning af databaser og referencelister, 106 blev ekskluderet af årsager opsummeret i figur 1.

II. Karakteristik af inkluderet RCT rapporter og post-RCT opfølgning på kohorteundersøgelser og forsøg deltagere (tabel 2)

Den metodiske kvalitet var høj for de undersøgelser, bestemmes som støtteberettigede. Hver demonstrerede tilstrækkelige rapportering af tildeling fortielse, blændende og frafald, og tab-til-opfølgning. Den længste opfølgningstid var 4 år. De hændelser i vaccinen og kontrol /placebo arme er vist i figur 2.

Symbol størrelse repræsenterer stikprøvestørrelse. Resultaterne er vist med hensyn til rækken af ​​lighed, hvor begivenhed sats i vaccinegruppen = begivenhed sats i kontrol /placebogruppen

III. Infektion og sygdom karakteristika for kvinder med tegn på forudgående eksponering (tabel 3)

I denne anmeldelse de evaluerede for vaccinens effekt kvinder var en undergruppe af de kvinder indskrevet i TVC.

IV . Heterogenitet

Der var signifikant heterogenitet (p = 0 · 08;

I

2

= 60%) mellem undersøgelser præsenterer data på CIN3 +, og om inspektion af effektmål vi fortolker dette at angive, at virkningen af ​​vaccination sandsynligvis adskiller mellem de kombinerede analyser og post-RCT opfølgende kohortestudium. Eksponering og sygdomsstatus afveg på tværs af de undergrupper af udsatte kvinder i disse studier. I fremtiden forsøg kvinder med HPV-associeret sygdom ved baseline blev inkluderet. [12], [23] Ved ikke at bruge en på forhånd planlagt kohorte af udsatte kvinder, det var muligt, at heterogenitet var til stede på tværs af de puljede kombineret analyser og post-RCT følge -on kohorteundersøgelse som følge af lavere effektivitet fundet i den kombinerede analyse der indarbejdet kvinder med udbredt livmoderhalskræft sygdom ved baseline (tabel 3). [1] Men vi ikke formelt undersøge, i hvilket omfang statistisk heterogenitet mellem resultaterne af undersøgelserne var relateret til inddragelse af kvinder med HPV-associeret sygdom.

V. Små-studie effekter (figur 3 og 4.)

Den modificerede Galbraith plot og Harbord test (CIN3 +, p = 0 · 37 VIN2-3 /VaIN2-3, p = 0,76) indikerede ingen signifikant offentliggørelse og relaterede bias.

Standard normal afviger for eller imod dens præcision.

Standard normal afviger for eller imod dens præcision.

VI. Resultater (tabel S1)

CIN3 + (figur 5)

DerSimonian og Laird vægtet middelværdi ELLER for 10,127 kvinder med tegn på eksponering forudgående HPV var 0 · 90 (95% CI: 0 · 56, 1 · 44) [1], [14], [19] Den tilsvarende poolede effekt var 10% (95% CI:.. -44, 44)

VIN2-3 /VaIN2-3 (figur 6)

Mantel-Haenszel vægtet samlet ELLER for 3355 kvinder med tegn på tidligere vaccine-typen HPV eksponering var 2,25 (95% CI: 0 · 78, . 6,50) [14], [20] Den tilsvarende poolede effekt var -125% (95% CI:. -550, 22)

Vejviser

der var ingen statistisk signifikant reduktion i CIN3 + eller VIN2-3 /VaIN2-3 forekomst for modtagere vaccine sammenlignet med kontrol /placebo modtagere.

diskussion

der var ingen beviser fra denne analyse, at HPV-vacciner gives til kvinder med tegn på tidligere HPV-infektion kan forebygge vaccine-typen HPV-associeret CIN3 + og VIN2-3 eller VaIN2-3. Der er imidlertid flere begrænsninger for denne anmeldelse. Forsøgene omfattede ikke blev udformet eller drevet til at evaluere effekten af ​​vaccination hos kvinder med tegn på tidligere vaccine-typen HPV eksponering. Der har ikke været RCT til dato, der er designet til at undersøge virkningen af ​​vaccination hos tidligere eksponerede kvinder. For eksempel blev PATRICIA undersøgelse designet til at vurdere vaccinens effekt i kvinder, der var HPV-DNA-negative og seronegative ved baseline. [33] Der blev dog tidligere eksponerede kvinder (DNA og /eller seropositive) ikke udelukkes på indskrivningen, og en analyse af denne gruppe har foreslået, at der er beskyttelse mod reinfektion. Castellsagué et al. rapporterede en 66,9% (95% CI: 4,3, 90,6) quadrivalent vaccinens effekt mod vaccine-typen vedvarende infektion (der var ingen tilfælde af CIN eller eksterne læsioner genitale) hos kvinder seropositive og DNA-negative for HPV-6/11/16 /18. [15] Blandt kvinder, som var DNA-negative og seropositive for HPV, 16/18, bivalent vaccine effekt mod vaccine-typen infektion, der var vedholdende i mindst 6 måneder, var 72,3% (95% CI: 53,0, 84,5 ). [16] Men den statistiske styrke af disse undergruppe analyser, er lav. I PATRICIA forsøget, mindre end 20% af kvinder i TVC var berettiget til optagelse i denne analyse.

De undersøgte i denne gennemgang endepunkter var sjældne. Den årlige begivenhed er 0 · 19% for HPV-16 relaterede og 0 · 038% for HPV-18 relaterede livmoderhalskræft præ-kræft. VIN2-3 /VaIN2-3 læsioner var endnu mindre hyppige [34] – [37]. Selv kombinere undergrupper af kvinder (med alle underkategorier af eksponering dvs DNA og /eller seropositive) i denne meta-analyse gav ikke tilstrækkelige begivenheder at være sikker på at identificere en beskeden forskel mellem vaccinen og kontrol /placebo gruppe armene over 3-4 år.

Denne meta-analyse ikke var i stand til at se på effekten af ​​vaccination på virologiske endepunkter i tidligere eksponerede kvinder. Effekten af ​​vaccinen for at forhindre en ny infektion i seropositive og DNA-negative kvinder, eller efter forbigående infektion i DNA-positive kvinder over 3-4 år er et vigtigt spørgsmål. Men for at der ikke findes en pålidelig metode skelne vaccine fra naturlige antistof afskåret os fra at undersøge det i denne meta-analyse.

På grund af udformningen af ​​de inkluderede studier, var det også muligt at analysere CIN grad 2 eller værre (CIN2 +) som endepunkt, hvilket vil øge antallet af begivenheder i 3-4 år (tabel S2). Men CIN2 + er ikke så stærkt forbundet med HPV-typer højrisiko. [1], [19] Analysen viste ingen statistisk signifikant reduktion i CIN2 + forekomst i vaccinemodtagere sammenlignet med kontrol /placebo (Figur 7).

En analyse af kvinder med HPV-associeret anogenital sygdom i TVC har foreslået, at vaccinen beskytter mod tilbagevendende sygdom. Blandt alle kvinder, der gennemgik definitiv cervikal terapi i FREMTIDEN I og II-studier blev quadrivalent vaccination forbundet med en 64,9% (95% CI: 20,1%, 86,3%). Nedsættelse af enhver efterfølgende CIN2 + [18] En nylig undersøgelse undersøgt, om quadrivalent vaccination efter behandling med loop elektrokirurgisk excision for CIN2-3 er effektive til at forebygge tilbagevendende sygdom. Blandt patienter, der havde CIN2-3 forbundet med vaccine HPV-typer, kontrolgruppen havde en signifikant højere recidiv end gruppen vaccination (8,5% og 2,5% henholdsvis); p. 0,05) [17]. Selvom HPV forsøg vaccination ikke omfattede HPV test (DNA eller serologi) eller klinisk undersøgelse før randomisering, blev kvinder med en forhistorie med HPV-relaterede sygdomme er udelukket fra indskrivning. Derfor forsøg udført til dato kan ikke måle effekten af ​​vaccinen i kvinder, der har gennemgået en behandling før vaccination for at undersøge en potentiel reduktion i risikoen for en eventuel senere high-grade sygdom. Der er behov for at designe forsøg at besvare dette spørgsmål

Desuden tager pre-cancer typisk 5-10 år til at udvikle sig fra hændelse infektion, [35] -. [37], mens opfølgningen til rådighed i kombinerede analyser og post-RCT follow-on kohortestudier var 3-4 år. Hvis en anden hændelse infektion med den samme HPV type som kvinderne havde været udsat for ved baseline skete det stadig kunne tage mange år, før kvinderne oplevede forstadier til kræft. Dette tyder på, at varigheden af ​​opfølgningen findes i de kombinerede analyser og post-RCT opfølgende kohortestudier i denne metaanalyse er for kort til at opdage en effekt af HPV-vaccination på sygdom fra re-infektion i HPV-eksponerede kvinder . Om vaccination vil give langsigtede fordele i denne undergruppe ved at beskytte mod re-infektioner og efterfølgende sygdom vil kræve yderligere undersøgelser med længere opfølgning.

Endelig ikke alle kvinder i VIN2-3 /VaIN2 -3 analyse blev evalueret for vaccinens effekt mod VIN2-3 /VaIN2-3 forbundet med en eller flere af de typer, som de blev udsat (HPV-6/11/16/18). Kvinder fra en kombineret analyse, der viste tegn på HPV-6/11 eksponering før vaccination ikke ville have været i risiko for HPV-16/18 i forbindelse VIN2-3 /VaIN2-3. [20] I CIN3 + analyse kvinder i to kombineret analyser, der havde tegn på HPV-6/11 eksponering før vaccination blev inkluderet. [1], [14] Kvinder en af ​​de kombinerede analyser blev evalueret for vaccinens effekt mod CIN3 + associeret med HPV-6/11/16/18. Imidlertid type 6 og 11 ikke forårsager CIN3 +. Desuden kvinder fra den post-RCT opfølgende kohorteundersøgelse der havde tegn på aktuel infektion med højrisiko andre end HPV-typer HPV-16/18 (HPV-31/33/35/39/45/51/52 /56/58/59/66/68) forud for vaccination blev inkluderet. [19] Disse kvinder ville ikke have været i risiko for HPV-16/18 tilknyttet CIN3 +. [1], [14], [19]

Derfor denne anmeldelse var en videreudvikling af TVC i form af udsatte kvinder, men det gjorde ikke endeligt vurdere effekten af ​​L1-VLP-baserede vaccination mod vaccine-typen HPV-associeret anogenital pre-kræft hos kvinder, der havde været med risiko for før vaccination slutpunktet. Endvidere blev nogle patienter (dog forholdsmæssigt ikke mange) dobbelt tælles i meta-analysen. Endelig kan estimering af varians være upræcis i en DerSimonian og Laird model med meget lille antal omfattede publikationer. Resultaterne skal fortolkes med forsigtighed.

Konklusion

Der var ingen beviser fra denne analyse, at HPV-vacciner givet til kvinder med tegn på tidligere vaccine-typen HPV eksponering kan forhindre præmaligne læsioner relateret til disse HPV typer over en 3-4 års tidshorisont. I betragtning af antallet af hændelser, en lille effekt af vaccination kan dog ikke udelukkes, og denne anmeldelse kunne ikke behandle spørgsmålet om effektivitet mod tilbagevendende infektion. Yderligere undersøgelser er berettiget til at undersøge disse spørgsmål.

Støtte oplysninger

tabel S1.

Fordeling af odds i tre støtteberettigede RCT rapporter og to efterfølgende-RCT opfølgning på kohortestudier. * Data for CIN3 og AIS blev rapporteret separat. Antallet af evaluerbare kvinder og tilfælde, hvor kombineret til at beregne yderste periferi til CIN3 +. ** Antallet af evaluerbare kvinder med tegn på forudgående eksponering rapportering mindst én begivenhed. ‡ Antal evaluerbare kvinder med tegn på forudgående eksponering ikke rapportere en begivenhed. ‡‡ En eller mindre end en foreslået beskyttelse vaccine. ¥ Vaccine Effekten blev estimeret som 100x (1-OR) og udtrykt som den procentvise reduktion i odds CIN3 + eller VIN2-3 /VaIN2-3 sammenlignet med kontrolgruppen /placebo

doi:. 10,1371 /journal.pone.0090348. S001

(DOC)

tabel S2.

Fordeling af odds i fire undersøgelser. Resultater vist med hensyn til vaccinens effekt mod CIN2 +. * Antallet af evaluerbare kvinder med tegn på forudgående eksponering rapportering mindst én begivenhed. ‡ Antal evaluerbare kvinder med tegn på forudgående eksponering ikke rapportere en hændelse. ‡‡ En eller mindre end en foreslået beskyttelse vaccine. ¥ Vaccine Effekten blev estimeret som 100x (1-OR) og udtrykt som den procentvise reduktion i odds CIN2 + sammenlignet med kontrolgruppen /placebo

doi:. 10,1371 /journal.pone.0090348.s002

(DOC)

Tjekliste S1.

PRISMA 2009 tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0090348.s003

(DOC)

Tak

Til Catherine Mercer og Fiona Burns til bemærkninger til analyse, der blev gennemført som en del af University College London MSc i seksuelt overførte infektioner og hiv. Vi vil også gerne takke de korrekturlæsere for deres indsigtsfulde kommentarer.