PLoS ONE: Menopausal hormonbehandling og Lung Cancer dødelighed Efter Diagnose: The California Teachers Undersøgelse

Abstrakte

Tidligere resultater fra forskning i overgangsalderen hormonbehandling (MHT) og lungekræft overlevelse er blevet blandet, og de fleste har ikke undersøgt kvinder, der brugte østrogenbehandling (ET) udelukkende. Vi undersøgte sammenhængen mellem MHT bruger rapporteret ved baseline og lungekræft dødelighed i den kommende California Lærere Study kohorte. Blandt 727 postmenopausale kvinder diagnosticeret med lungekræft fra 1995 gennem 2007, 441 kvinder døde før den 1. januar, blev 2008. Hazard Nøgletal (HR) og 95% konfidensintervaller (CI) for lunge- kræft dødelighed opnået ved at montere multivariable Cox proportionel risiko regressionsmodeller ved hjælp af alder i dag som tidshorisont. Blandt kvinder, der brugte ET udelukkende fald i dødeligheden lungekræft blev observeret (HR, 0,69; 95% CI, 0,52 til 0,93). Ingen forening blev observeret for brug østrogen plus gestagen terapi. Blandt tidligere brugere, kortere varighed ( 5 år) af eksklusiv ET brug var forbundet med en nedsat risiko for lungekræft dødelighed (HR, 0,56; 95% CI, 0,35-0,89), mens blandt de seneste brugere, længere varighed ( 15 år) var forbundet med en nedsat risiko (HR, 0,60; 95% CI, 0,38 til 0,95). Rygning status ændret foreningerne med deceases i dødelighed lungekræft observeret kun blandt rygere. Eksklusiv ET brug blev forbundet med nedsat dødelighed lungekræft

Henvisning:. Clague J, Reynolds P, Henderson KD, Sullivan-Halley J, Ma H, Lacey JV Jr, et al. (2014) menopausal hormonbehandling og Lung Cancer dødelighed Efter Diagnose: The California Teachers Study. PLoS ONE 9 (7): e103735. doi: 10,1371 /journal.pone.0103735

Redaktør: John D. Minna, Univesity of Texas Southwestern Medical Center på Dallas, USA

Modtaget: August 5, 2013; Accepteret: 7 jul 2014; Udgivet: 31 juli 2014

Copyright: © 2014 Clague et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Arbejdet rapporteret her blev støttet af National Cancer Institute giver R01 CA77398, K05 CA 136.967 og R25T CA57730. Indsamlingen af ​​kræfttilfælde data, der anvendes i denne undersøgelse blev støttet af California Department of Health Services som en del af Statewide kræft rapportering program mandat fra Californien Health and Safety Code afsnit 103.885; National Cancer Institute Surveillance, Epidemiologi og End Results Program under kontrakt N01-PC-35136 tildelt den nordlige Californien Cancer Center (nu kendt som Institute of California Cancer Prevention), kontrakt N01-PC-35139 tildelt University of Southern California og kontrakt N02-PC-15105 tildelt folkesundhedsprogrammet Institute; og Centers for Disease Control og Forebyggelse Nationale Program for Kræftregistre, under aftale # U55 /CCR921930-02 tildelt den Folkesundhed Institute. De ideer og meninger udtrykt heri er dem af forfatterne. Påtegning af staten Californien, Department of Health Services, National Cancer Institute, og Centers for Disease Control og Forebyggelse eller deres leverandører og underleverandører er ikke beregnet eller skal udledes. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Selvom antallet af lungekræft dødelighed kræft har været faldende blandt mænd i USA, har det været stabilt blandt kvinder [1]. Blandt aldrig rygere, kvinder er mere tilbøjelige end mænd til at udvikle lungekræft [2], [3] og har øget risiko for lungekræft ved lavere niveauer af cigaret eksponering end mænd [4], [5]. Ikke desto mindre, kvinder diagnosticeret med lungekræft har bedre overlevelse og kliniske resultater end mænd, selv inden for samme lag af scenen og histologi [6], [7]. Ekspressionen af ​​østrogenreceptorer i både normal og malign lungevæv, og foreslog kønsrelaterede forskelle i ekspressionen mønsterdannelse, kan betragtes som bevis for, at hormonelle mekanismer kan drive lungekræft ætiologi og progression hos kvinder [8], [9].

Tidligere rapporter om overgangsalderen hormonbehandling (MHT) og risikoen for lungekræft har ydet inkonsistente resultater og få studier har undersøgt sammenhængen mellem MHT og lungekræft dødelighed. Tre studier undersøgte nogensinde MHT bruge [3], [10], [11] og fire opdeles efter type MHT [12] – [15]. Af disse to rapporterede statistisk signifikante fald i lungekræft overlevelse forbundet med nogensinde MHT bruge [10], [12]. Senest Kvindernes Health Initiative (WHI) viste, at en kombineret østrogen plus gestagen (E + P) regime faldt betydeligt lungekræft overlevelse (hazard ratio (HR), 1,71, 95% konfidensinterval (CI), 1,16-2,52) [ ,,,0],15]. Ingen sammenhæng blev observeret for brug af østrogen alene (ET); Men disse kvinder var ikke nødvendigvis eksklusiv brugere af ET og kan have været brugere af E + P før studere tilmelding. Tre studier, hvor analyser blev stratificeret ved at ryge status, foreslået, at en positiv sammenhæng mellem MHT bruger og lungekræft dødelighed var begrænset til stadigt rygning kvinder [3], [10], [12].

Opsamling en bedre forståelse af de underliggende mekanismer for lungekræft progression og overlevelse blandt kvinder kan forbedre metoder til behandling og give indsigt, der kan forbedre langsigtede prognose. Den California Lærere Study (CTS), en stort set ikke-ryger kohorte af kvinder, har givet en unik mulighed for at studere i detaljer, sammenhængen mellem MHT brug, specielt eksklusiv ET brug, og lungekræft-specifik overlevelse blandt patienter med lungecancer diagnosticeret siden undersøgelsens begyndelse.

Materialer og metoder

Etik Statement

CTS er blevet godkendt af de Institutional Review Boards i staten Californien, den nordlige Californien Cancer center, Public Health Institute, University of California, Irvine, University of Southern California, og City of Hope National Medical center [16]. Efter en komplet beskrivelse af undersøgelsen til de emner, der blev opnået skriftlig, informeret samtykke.

Undersøgelse Befolkning og dataindsamling

CTS kohorten blev rekrutteret i 1995-1996 og består af 133.479 derefter aktiv og pensionerede kvindelige lærere og administratorer identificeret via California State Teachers Pensionering System [17]. CTS-kohorten årligt forbundet med California Cancerregisteret (CCR) for at identificere hændelse kræftformer. Ændringer af adresse opnås gennem årlige forsendelser, svar fra deltagere, og optage forbindelser med US Postal Service National Adresseændring database. Statslige og national dødelighed filer bruges til at fastslå dato og dødsårsag for kohorte medlemmer.

Hver CTS deltager returnerede en 16-siders, mailet, optisk scannes spørgeskema ved baseline, som dækkede en bred vifte af demografi og risikofaktorer relateret til kræft og kvinders sundhed, herunder nuværende MHT brug ved baseline (nylig brug) og tidligere MHT brug, menopausal status, og cigaret rygevaner. Data blev indsamlet separat for østrogener (ET) og gestagener (PT), og omfattede alderen første og sidste brug, og varigheden af ​​brugen samt tilstanden af ​​E administration (pille, plaster, injektion, eller vaginal creme).

menopausal status (præmenopausale, perimenopausale, postmenopausal, eller ukendt overgangsalderen status) blev afledt ved baseline fra svar på spørgsmål om menstruation, varighed og timing af østrogen og gestagen terapi, alder respondent, og aldre på æggestokkene og livmoderen operationer, hvis det er relevant. Deltagerne blev spurgt, om de nogensinde havde røget 100 eller flere cigaretter i løbet af deres levetid, og hvis ja, hvad aldre gjorde de starte og stoppe med at ryge. Baseret på deres svar, blev respondenterne kategoriseret som aldrig eller nogensinde (tidligere og nuværende) rygere. En fem-kategori rygning variabel blev skabt på grundlag af rygning status og median pack-år; 1) aldrig rygere, 2) tidligere lys rygere (pack-år 31,5, median pack-år for alle tidligere rygere), 3) tidligere storrygere (pack-års ≥31.5 pakke-år), 4) nuværende lys rygere (pakke-år 45,6, median pakke-år for alle nuværende rygere), og 5) nuværende storrygere (pack-års ≥45.6 pakke-år). Deltagerne blev også spurgt, om deres forældre røget i det hus, hvor de boede som børn, og som voksen, hvis personer i deres husstande røget. Baseret på disse reaktioner, blev respondenterne kategoriseret som værende passiv røg eksponering, barndom passiv røg eksponering kun, voksne passiv røg eksponering alene eller både børn og voksne passiv røg eksponering.

Berettigelse for den aktuelle analyse, der kræves bopæl i Californien ved baseline for at sikre dækning af CCR, og diagnosticering af lungecancer under opfølgning. Kun kvinder uden forudgående historie af kræft, og hvis første kræftdiagnose var lunge blev inkluderet (n = 906). Endvidere blev kvinder udelukket, i rækkefølge, hvis de var præmenopausale (n = 63), havde ingen oplysninger om rygning (n = 42), eller ikke giver fuldstændige oplysninger om MHT (n = 74). I alt 727 støtteberettigede postmenopausale kvinder (herunder 184 aldrig rygere) blev diagnosticeret med lungekræft mellem 1995 og 2007 og blev fulgt i dødelighed; 441 af disse kvinder døde af lungekræft under opfølgning gennem 31. december 2007.

Patologisk bekræftelse af lungekræft diagnoser og tumor stadium på diagnosetidspunktet (lokaliseret, regional udvidelse kun, regionale lymfeknuder kun, regional udvidelse og lymfeknuder eller fjerntliggende metastaser) blev opnået fra CCR optegnelser. Lungekræft histologi blev kategoriseret som småcellet lungekræft (SCLC, International Classification of Diseases for Oncology 3, ICD-O-3 morfologi kode 8041-8045) og ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).

Statistisk analyser.

Beskrivende analyser blev udført for at karakterisere undersøgelsespopulationen. HRs og 95% CIs for lunge- kræft dødelighed forbundet med MHT brug blev opnået ved at montere Cox proportionel risiko regressionsmodeller ved hjælp af alder i dag som den tidshorisont (fx hvor emner indtastet risikoen sat til diagnose og kom ud ved død /censurering Based på deres alder på disse tidspunkter) med justering for konfoundere observeret at være betydelige under model udvælgelse og /eller biologisk relevant herunder race /etnicitet, rygning status, og tumor stadium på diagnosetidspunktet. Kvinder blev fulgt fra datoen for lungekræft diagnose til den første af følgende datoer: død, flyttede ud af USA, eller 31. december 2007. Kvinder, der flyttede ud i USA (n = 1), som døde fra en anden end lungekræft (n = 85) årsag, eller var i live den 31. december 2007 (n = 200) blev censureret (på et passende tidspunkt). Kaplan-Meier overlevelseskurver og log-rank test blev beregnet til at undersøge forskellene i lunge-cancer-dødelighed ved MHT brug. Stratificerede analyser blev udført for at vurdere potentielle effekt modifikatorer, herunder rygning status, type hormonbehandling anvendt, scenen på diagnose og histologi. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af SAS-software version 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) og statistiske test var tosidet med en type I fejl på 5%.

Resultater

af de 727 postmenopausale kvinder med lungekræft, 70,3% rapporterede, der har anvendt MHT (n = 507); af dem, 20,2% var tidligere MHT brugere (n = 147) og 50,1% var nylige MHT brugere (n = 364; tabel 1). Nylige MHT brugere var lidt yngre ved diagnose end aldrig eller tidligere brugere. De fleste af kvinderne var White (89,3%); dog havde MHT brug ikke adskiller sig væsentligt fra race /etnicitet. Tre fjerdedele af kvinderne var nogensinde rygere (n = 543). Blandt de stadigt rygning kvinder, rapporterede kvinder uden MHT brug et gennemsnit på 39,8 cigaret pakke-år, sammenlignet med 42,5 pakke-år blandt tidligere MHT brugere og 38,5 pakke-år blandt de seneste MHT brugere. De fleste af kvinderne var diagnosticeret med NSCLC (91,6%) og halvdelen havde fjernmetastaser på diagnosetidspunktet (54,1%).

Efter justering for alder, race, rygning og tumor stadie, nogensinde MHT bruge ( vs ingen brug) var forbundet med et fald på 23% i dødeligheden lungekræft (HR, 0,77; 95% CI, 0,60 til 0,99; tabel 2). Den mediane overlevelsestid (MST) for nogensinde brugere af MHT var 21,4 måneder versus 15,6 måneder for aldrig brugere (log-rank

P

= 0,002; figur 1). Om MHT brug var tidligere eller nylig (strøm ved baseline) ikke ændre foreningen (HR, 0,68, 95% CI, 0,49-0,95 og HR, 0,82, 95% CI, 0,63-1,08, henholdsvis). Endvidere blev længere varighed af MHT (ET eller E + P) forbundet med nedsat dødelighed ( 5 år: HR, 0,78, 95% CI, 0,57-1,08; 5-15 år: HR, 0,82, 95% CI, 0,59 -1.14; 15 år: HR, 0,68, 95% CI, 0,48-0,94;

P for trend

= 0,034). Tidligere brugere af MHT der rapporterede deres sidste brug af MHT at være ≤ 5 år før baseline var på en 53% nedsat risiko for lungekræft i forbindelse død sammenlignet med aldrig brugere (95% CI, 0.24-0.89). Denne forening blev ikke observeret blandt dem, der ophørte MHT 5 år før indskrive i CTS

Lige MHT bruge:. N = 297 dødsfald /511 tilfælde; Aldrig MHT bruge: 144 dødsfald /216 sager. MST = median overlevelsestid

Fald i lunge dødelighed af kræft blev set til ET brug i forhold til aldrig brugere blandt undergruppen af ​​patienter, der udelukkende anvendes ET (HR, 0,69;. 95% CI, 0,52-0,93) (tabel 3). MST for eksklusive brugere af ET var 20,2 måneder versus 15,6 måneder for aldrig brugere (

log-rank P

= 0,008). Blandt tidligere brugere, kortere varighed ( 5 år) af eksklusiv ET brug var forbundet med en nedsat risiko for lungekræft dødelighed (HR, 0,56; 95% CI, 0,35-0,89), mens blandt de seneste brugere, længere varighed ( 15 år) var forbundet med en nedsat risiko (HR, 0,60; 95% CI, 0,38 til 0,95). Blandt tidligere brugere, en 63% (95% CI, 0,16-0,87) fald i risikoen for dødelighed lungekræft blev observeret, når ET udelukkende blev anvendt inden for 5 år efter afsluttet baseline spørgeskema; eksklusiv ET brug, der endte mere end 5 år før baseline ikke var associeret med dødelighed lungekræft. Ingen statistisk signifikante associationer blev observeret blandt kvinder, der udelukkende anvendes E + P, selv om, med undtagelse af meget nylige MHT brug, punkt estimater for denne meget mindre gruppe af patienterne var i en lignende retning som dem, for eksklusive ET brugere.

Rygning ændret sammenhængen mellem MHT brug og lungekræft dødelighed blandt kvinder diagnosticeret med lungekræft; specifikt falder i dødeligheden lungekræft blev observeret blandt rygere (rapporteret i øjeblikket rygning ved baseline), men ikke blandt aldrig eller tidligere rygere (tabel 4). Blandt baseline nuværende rygere, blev enhver MHT brug forbundet med et fald i risikoen for lungekræft dødsfald (95% CI, 0,26-0,75) 66% sammenlignet med aldrig MHT brug. Lignende foreninger blev observeret for tidligere versus nylig brug og E-kun versus E + P brug. Længere varighed af MHT brug var forbundet med nedsat lungekræft dødelighed ( 5 år: HR, 0,50, 95% CI, 0,26-0,95; 5-15 år: HR, 0,43, 95% CI, 0,21-0,88; 15 år: HR, 0,39, 95% CI, 0,19-0,81;

P for trend

= 0,034). Antallet af dødsfald blandt kvinder, der var eksklusive brugere af E-only eller eksklusive brugere af E + P var utilstrækkelig for lille til meningsfulde analyser stratificeret af rygning status.

Diskussion

Foreninger mellem MHT og lungekræft tidligere rapporteret i litteraturen har været usammenhængende og få undersøgelser har været i stand til at rapportere resultater til eksklusiv ET og eksklusive E + P separat. Den nuværende undersøgelse viste, at ET brug var forbundet med en statistisk signifikant fald i lunge-cancer-dødelighed. Blandt tidligere eksklusive ET brugere, falder i dødeligheden lungekræft var forbundet med kortere varighed ( 5 år), mens blandt de seneste eksklusive ET brugere, falder i dødeligheden lungekræft var forbundet med længere varighed ( 15 år). Desuden blandt tidligere brugere, blev et fald i dødeligheden lungekræft observeret for eksklusiv ET brug inden for 5 år forud for baseline, men ikke til ET brug, der sluttede tidligere.

To andre undersøgelser hidtil offentliggjorte undersøgt sammenhængen mellem ET brug og lungekræft dødelighed. Ettinger et al. [13] undersøgte langvarig postmenopausal ET brug og dødelighed (samlet og lungekræft specifik) sammenligner 232 ET-brugere, der begyndte brug inden for 3 år i overgangsalderen og brugte ET i mindst 5 år til 222 aldersmatchede ikke-brugere. Langsigtet ET brug var ikke forbundet med lungekræft dødelighed (HR, 0,22, 95% CI, 0,04-1,15) [13]; dog har undersøgelsen ikke undersøge kortvarig brug eller timingen af ​​brug (nyere eller tidligere), muligvis fordi nogle dødsfald i denne lille undersøgelse. For nylig Chlebowski et al. [15] rapporterede om østrogen-alone resultater af WHI klinisk afprøvning, hvor 10,739 postmenopausale kvinder blev randomiseret og fulgt i gennemsnitligt 7,9 år. Brugen af ​​konjugeret equin østrogen (CEE) alene ikke faldt lungekræft dødelighed; imidlertid ET brugerne i WHI-studiet [15] var ikke nødvendigvis eksklusiv brugere af ET forud for indtræden i studiet, og kan have brugt E + P tidligere.

Forskning har vist, at efter en traumatisk skade, ældre befolkninger har generelt en dårligere prognose end yngre befolkning [18]. Det er blevet antaget, at denne aldersafhængig tendens påvirkes af en hyper-inflammatorisk tilstand opfandt som “Inflamm-aldring,” som er karakteriseret ved overproduktion af proinflammatoriske cytokiner og dermed immunsuppression [18]. De seneste oplysninger har foreslået, at ved fysiologiske niveauer, kan østrogen bidrage til at styrke immunsystemet og dæmper afvigende produktion af pro-inflammatoriske cytokiner [18]; og resultaterne af den foreliggende undersøgelse kan afspejle dette fænomen. Inflammation er blevet identificeret som en vigtig aktør i lunge carcinogenese med den seneste rapportering forskning centrale betændelse gener forbundet med lungekræft overlevelse blandt patienter, der har stråling-induceret vævsskade [19]. Hvis østrogen tjener som en anti-inflammatorisk middel, kan det være, at lungekræftpatienter i en kronisk inflammatorisk tilstand, der bruger MHT i form af ET alene formildende de inflammatoriske reaktioner dermed øge deres immunforsvar og efterfølgende øge deres overlevelse [19]. Det ville følge, da, at denne forening kun ville blive observeret blandt de seneste brugere af ET eller tidligere brugere af ET der stoppede brug inden for 5 år fra baseline, da timingen af ​​østrogen forbrug var tættest på kronisk inflammatorisk tilstand; mens den anti-inflammatoriske effekt af østrogen kan have mistet sin effektivitet blandt tidligere brugere.

Den aktuelle undersøgelse ikke observere en statistisk signifikant sammenhæng mellem eksklusiv E + P brug og lungekræft dødelighed, selv, med undtagelse af meget nylige MHT brug, punkt estimater for denne meget mindre gruppe af patienterne var i en lignende retning som dem, for eksklusive eT brugere. Ligeledes har hjerte og østrogen /gestagen Replacement Study (hendes) ikke observere en forening [14]. WHI klinisk forsøg med CEE plus MPA bemærkede dog, at kvinder, der bruger CEE plus MPA som udviklede lungekræft efter randomisering havde en højere risiko for lungekræft dødelighed (HR, 1,71, 95% CI, 1,16-2,52) end kvinder diagnosticeret med lungekræft i placebogruppen [12].

Rygning ændret sammenhængen mellem MHT brug og lungekræft dødelighed. Fald i dødeligheden lungekræft blev observeret blandt nuværende, men ikke blandt aldrig eller tidligere rygere. Blandt diagnosticeret med lungekræft kvinder, der havde en historie af rygning, Ganti et al. [10] observeret en MST på 73 måneder for aldrig brugere af MHT forhold til 39 måneder for nogensinde brugere af MHT (log-rank p-værdi = 0,03). Blandt aldrig rygere, har MST ikke afvige med MHT status [10]. Omvendt Huang et al. [3] observeret den modsatte forening blandt nogensinde rygere diagnosen lungekræft; dvs. nogensinde brugere af MHT havde en MST på 16,2 måneder sammenlignet med 10,4 måneder blandt aldrig brugere (log-rank p-værdi = 0,04) [3]. Chlebowski et al. [12] yderligere lagdelt rygning status af tidligere og nuværende brug. Blandt tidligere rygere, blev E + P (CEE plus MPA gruppe) forbundet med en stigning 89% i dødeligheden lungekræft (95% CI, 1,04-3,45) [12] .Den Foreningen blev ikke observeret blandt nuværende Ryge kvinder.

Flere biologiske mekanismer kan forklare de observerede forskelle ved at ryge status. Svarende til ovenfor, kan det være, at østrogen modvirke de proinflammatoriske virkninger af cigaretrygning, der ellers ville have nedsat overlevelse for kvinder, der var rygere ved baseline. Udsættelse for cigaretrøg er veletableret som en tumor initiator [19] og på det seneste er det blevet observeret som en tumor promotor efter malign transformation [19]. Endvidere er det blevet vist, at tumorpromotion drives af inflammation virker gennem signalveje stigende produktion af proinflammatoriske stoffer [20]. Takahashi et al. [19] bemærkede, at hvis betændelsesmarkører kan identificeres i human lungecancer, kan anvendelsen af ​​anti-inflammatoriske lægemidler forbedre prognosen for patienter med lungecancer, specielt dem diagnosticeret på tidligere trin. Som tidligere angivet kan østrogen være et af disse midler. Endelig er østrogenreceptorer udtrykt i både normale og maligne lungevæv [8], [9], [21], og det er kendt, at østrogen har evnen til at binde sig til andre end dem, der er angivet for østrogen [22] substrater, [23] . Det er blevet antaget, at kræftfremkaldende stoffer i cigaretrøg fortrinsvis kan binde til østrogenreceptorer, hvilket forhindrer deres aktivering og carcinogent potentiale [11]. Derudover har nylige studier identificeret østrogen metabolisme-relateret genekspression ændringer stede i lungevæv af mus, når de udsættes for tobaksrøg [24]. Fremtidige undersøgelser bør undersøge disse veje i mennesker, specielt stadigt ryge wome, da de direkte kan påvirke effekten af ​​MHT. En begrænsning af den aktuelle undersøgelse er, at trods omhyggelig overvejelse af rygning status, kan resterende confounding fra rygning eksistere og den lavere risiko for lungekræft dødelighed kræft kan afspejle umaalte forskelle i rygevaner såsom forskelle i rygning intensitet. Den aktuelle undersøgelse brugte en fem kategori ryge variabel baseret på rygning status og median pack-år inden for hver rygning gruppe (aldrig; tidligere: let, tung, strøm, lys, tung) i multivariabel analyser at kontrollere ikke kun for at ryge status, men også for at ryge intensitet. En anden begrænsning er, at den aktuelle undersøgelse indsamlede MHT bruge oplysninger op til indskrivning i kohorten (fra under 1 år til 10 år, før lungekræft diagnose) og ikke indarbejde MHT anvendes efter rekruttering til vores eksponering variabler. For det tredje, det lille antal dødsfald i flere undergrupper begrænset mulighed for at undersøge foreninger i fint stratificeret analyser. For eksempel lungekræft tilfælde, der var seneste MHT Brugerne blev diagnosticeret på et lavere stadie end dem, der aldrig var brugere af MHT, som til dels kan forklare de observerede forskelle i overlevelse; 5-års efterladte til patienter diagnosticeret med stadie 1 sygdom er 58-73% mod 9-24% for patienter diagnosticeret med stadium 3 sygdom. Det er muligt, at kvinder, der får MHT var mere tilbøjelige til at være under aktiv medicinsk behandling og dermed mere tilbøjelige til at have nogen symptomer på lungekræft modtage medicinsk arbejde op og diagnose. En større undersøgelse med tilstrækkelig magt til at studere disse grupper uafhængigt er berettiget. En yderligere begrænsning er den manglende detaljerede data behandling; men da lungekræft behandling er baseret væsentligt på tumor scenen, tumor stadium på diagnosetidspunktet var en proxy for behandling i vores statistiske modeller og korrigeret for i overensstemmelse hermed.

Resultaterne fra den aktuelle undersøgelse tyder eksklusiv ET brug nedsætter lungekræft dødelighed. I betragtning af den betydelige kliniske betydning, at østrogen kan have som en anti-inflammatorisk behandling eller indgreb i patienter med lungecancer, specielt blandt dem med tidlig fase sygdom, er der behov for validering af disse resultater og detaljeret undersøgelse af de kausale mekanismer driver foreningerne, herunder undersøgelser, udforske de potentielle anti-inflammatoriske virkninger af østrogen og samspillet mellem rygning og disse engagementer.