PLoS ONE: Serotonin Transporter Gene (SLC6A4) variationer forbundet med dårlig overlevelse i tyktarmskræft patienter

Abstrakt

Prognose i kolorektal cancer patienter er ganske variabel, selv efter justering for kliniske parametre såsom sygdom scenen og mikrosatellit ustabilitet status. Det er muligt, at den psykiske lidelser opleves af patienter, herunder angst og depression, kan korreleres med dårlig prognose. I den foreliggende undersøgelse, vi hypotesen, at genetiske variationer inden tre gener biologisk forbundet med stress respons, nemlig serotonin transporter (

SLC6A4

), hjerneafledt neurotrofisk faktor (

BDNF

) og arginin vasopressin receptor (

AVPR1B

) gener er forbundet med prognosen i patienter med tarmkræft. Vi brugte en populationsbaseret kohorte på 280 patienter, der blev fulgt i op til 12,5 år efter diagnosen. Vores multivariat analyse viste, at en tagSNP i

SLC6A4

gen (rs12150214) var en prædiktor for kortere samlet overlevelse (HR: 1,572, 95% CI: 1,142-2,164, p = 0,005) uafhængig af scenen, alder, klasse og MSI-status. Derudover en multivariat analyse under anvendelse af de kombinerede genotyper af tre polymorfier i dette gen viste, at tilstedeværelsen af ​​en hvilken som helst af de mindre alleler i disse polymorfe loci var en uafhængig forudsiger af både kortere samlet overlevelse (HR: 1,631, 95% CI: 1,190-2,236 , p = 0,002) og kortere sygdomsspecifikke overlevelse (HR: 1,691, 95% CI: 1,138-2,512, p = 0,009). 5-HTT-protein kodet af

SLC6A4

genet har også været impliceret i inflammation. Mens vores resultater mangler at blive gentaget i andre patientkohorter, foreslår vi, at de genetiske variationer i

SLC6A4

gen bidrager til dårlig overlevelse i kolorektal kræftpatienter

Henvisning:. Savas S, Hyde A , Stuckless SN, Parfrey P, Younghusband HB, Green R (2012) Serotonin Transporter Gene (

SLC6A4

) variationer forbundet med dårlig overlevelse i tyktarmskræft patienter. PLoS ONE 7 (7): e38953. doi: 10,1371 /journal.pone.0038953

Redaktør: Henrik Einwaechter, Klinikum Rechts der Isar der TU München, Tyskland

Modtaget: Januar 18, 2012; Accepteret: 14 maj 2012; Udgivet: 24 juli 2012

Copyright: © 2012 Savas et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af den canadiske Institute of Health Research Institute for Genetik og den canadiske Gene Cure Foundation, Memorial University of Newfoundland, Forskning og Udvikling Corporation (RDC) i Newfoundland, Tværfaglig Team i kolorektal cancer finansieret af CIHR, og Tværfaglig Team i human Genetics finansieret af fonden Atlantic Innovation. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

kolorektal cancer er en almindelig sygdom med millioner af nye tilfælde verden over hvert år. Selvom resultaterne i patienter har forbedret i de seneste årtier, på grund af tidligere afsløring, forbedring i diagnostiske procedurer, og udvikling af bedre behandlingsmuligheder, nuværende 5-års overlevelsesrater for patienterne er ganske skuffende: ~60-65% i Nordamerika [ ,,,0],1] og meget lavere i udviklingslandene [2]. Derfor ligner andre kræftformer, er der et behov for at udvikle bedre strategier til klinisk styre denne sygdom.

De kliniske resultater er forbundet med sygdom stadium, alder og følgesygdomme [3]. Men, kan patient resultat modificeres af andre faktorer, såsom følelsesmæssige sundhed og livskvalitet. En vigtig faktor for den følelsesmæssige sundhed og livskvalitet hos kræftpatienter er patienternes effektiviteten af ​​at håndtere den psykiske lidelse forårsaget af kræft diagnose og de uønskede konsekvenser af behandling. Hos patienter med fremskredent stadium, især i palliativ pleje, klare udsigten til døden er også en alvorlig følelsesmæssig belastning. Disse udfordringer ofte overflade som depression eller angst hos cancerpatienter, som er observeret i op til 50% af kræftpatienter [4]. Nogle undersøgelser har antydet en sammenhæng mellem nød coping effektivitet og overlevelse i kræftpatienter [5], [6], selvom modstridende resultater er også blevet rapporteret [7].

Modtagelighed for depression eller angst har været knyttet til flere gener, herunder,

SLC6A4

, som koder for serotonintransporteren proteinet (også kendt som 5-HTT og SERT). Serotonin er en neurotransmitter, mangel på hvilket fører til klinisk depression hos modtagelige individer [8]. Ved at regulere serotonin-optagelse og dens synaptisk tilgængelighed, 5-HTT har en vigtig rolle i serotonin metabolisme. Forskellige observationelle og eksperimentelle undersøgelser har vist, at

SLC6A4

og dens variationer er involveret i følsomhed over for adskillige psykiatriske tilstande hos mennesker og mus, herunder depression og angst [8] – [10].

BDNF

gen koder for et protein (hjerne neurotrofisk faktor) er involveret i overlevelse, vækst og differentiering af neuroner [11], og, ligesom

SLC6A4

, er involveret i svaret at stresse. Flere undersøgelser, herunder i

BDNF

-mutant mus, har antydet, at ændringer i ekspression eller funktion af dette gen er knyttet til angst, depression og post-traumatisk lidelse [12], [13]. Et andet gen involveret i stress-respons er

AVPR1B

genet kodende for arginin-vasopressin-receptor [14]. Funktionelle og epidemiologiske undersøgelser har vist, at dette gen og dets ligand vasopressin også er knyttet til angst og depression i mennesker og i modelarter [15], [16].

I denne undersøgelse har vi den hypotese, at genetiske varianter placeret inden for

SLC6A4

,

BDNF

, og

AVPR1B

gener er forbundet med prognosen i patienter med tarmkræft. Derfor testede vi sammenslutning af fem sådanne variationer fra disse gener med overlevelse i en kolorektal cancer kohorte fra Newfoundland, Canada.

Materialer og metoder

Etik Statement

Denne undersøgelse blev godkendt af human Investigation Udvalg Memorial University of Newfoundland samt de regionale Health Boards. Informeret samtykke var ikke kræves af de lokale etiske bord som undersøgelsen blev betragtet som en anonym diagram gennemgang. Patient data blev analyseret anonymt.

Patient Kohorte

Dette er en population baseret og retrospektiv undersøgelse. Fra Avalon halvøen Newfoundland blev nye sager (diagnosticeret ved Health Sciences Centre, Grace General Hospital, St. Clare Mercy Hospital (alle i St. Johns), og Carbonear General Hospital) konstateret i løbet af en periode på to år fra den 1. januar , 1997 og 31. december, 1998. Kirurgiske prøver var tilgængelige for 280 af de 292 patienter identificeret. DNA blev ekstraheret fra formalin-fikserede paraffin-indlejrede ikke-tumor tyktarm og endetarm væv. Resultaterne blev konstateret ved hjælp af medicinske journaler indtil juli 2009.

Valg og genotypebestemmes Polymorphisms

De tre gener (

SLC6A4

,

BDNF

AVPR1B)

blev prioriteret og undersøgt i dette studie på grund af deres biologiske roller i depression eller angst. Vi identificerede tagSNPs med en mindre allelfrekvenserne 10% i disse gener ved hjælp af oplysninger genotype for kaukasiere udstationeret i HapMap databasen, fase I II (https://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/) og anvender den parvise tagger funktion implementeret i Haploview programmet [17]. Efter denne tilgang, vi oprindeligt udvalgt fem tagSNPs i

SLC6A4

(rs11080121, rs12150214, rs2066713, rs4251417, og rs140700) og to tagSNPs i

BDNF

(rs7124442 og rs6265). For

AVPR1B

vi analyserede en tidligere rapporteret polymorfi (rs35369693) [18], da der ikke var nogen HapMap data tilgængelige. De genotyper blev opnået ved en udliciteret genotype facilitet (Center for Applied Genomics Facility, Toronto, Canada) ved hjælp af Sequenom MassArray® teknologi. Af de udvalgte, rs11080121 og rs2066713 i

SLC6A4

samt rs7124442 i

BDNF

kunne ikke genotype med denne metode SNPs. Som et resultat, er data fra fem SNPs inkluderet i denne undersøgelse. Mindst 5% af prøverne blev genotype to gange, og alle duplikerede genotyper var overensstemmende. DNA-prøver af 8 patienter havde undladt skal genotypebestemmes for alle fem undersøgte polymorfier. Samlet mindst 94% af patienterne blev genotype for hver polymorfi. Disse polymorfier, deres mindreårige allelfrekvenserne (MAFs), og de succesfulde genotypebestemmelse satser er opsummeret i tabel 1.

koblingsuligevægt (LD) Kort

LD kort over

SLC6A4

gen (figur S1) blev konstrueret ved hjælp af HapMap (fase i II) genotype data fra de kaukasiske prøver (https://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/) ved hjælp af Haploview programmet [17].

Resultater undersøgt

det primære effektmål analyseret var samlet overlevelse (OS) defineret som tiden fra datoen for diagnose frem til datoen for død uanset årsag. Vores sekundære endepunkter var sygdomsfri overlevelse (DFS) og sygdomsspecifikke overlevelse (DSS). DFS er tiden fra diagnosen, indtil forekomsten af ​​første gentagelse, metastaser eller død uanset årsag. DSS er defineret som tiden fra diagnosen til døden på grund af kolorektal cancer (eller på grund af postoperative komplikationer i de 30 dage efter kirurgi, n = 17). Patienter, som ikke oplevede tilfælde af interesse blev censureret på datoen for sidste opfølgning. Antal arrangementer for OS, DFS, og DSS er 162, 171, og 107, henholdsvis.

Demografiske og klinisk-patologisk variabler

Sygdom fase, bedømmelse (dårligt differentieret eller udifferentieret vs godt eller moderat differentieret ), placering (rektum vs colon), alder, køn (mand vs k), histologi (mucinøs vs ikke-mucinous), og mikrosatellit stabilitet status (mikrosatellit stabil eller mikrosatellit instabilitet-lav (MSS /MSI-L) vs mikrosatellit-ustabilitet høj (MSI-H)) blev undersøgt.

Statistisk analyse

Alle genotyper blev først manuelt analyseres for at identificere de store og de mindre alleler og derefter blev samlet under forudsætning af dominerende arv model (aa + AA vs AA, hvor a er den mindre allel og a er den vigtigste allel). Afvigelse af de opnåede genotype data fra Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) blev testet ved hjælp af et online-værktøj, der er beskrevet af Rodriguez og kolleger [19]. Alder blev analyseret som en kontinuert variabel, hvor de resterende variabler blev kategoriseret. Vi skønnede overlevelseskurverne hjælp af Kaplan-Meier-metoden, som også forudsat af log-rank p-værdier. Forskelle mellem overlevelse tider med forskellige patientgrupper blev undersøgt ved hjælp af Cox regression metode, som beregnet p-værdier, hazard ratio (timer), og 95% konfidensintervaller. Disse variabler, der havde p-værdier mindre end 0,05 i univariate Cox regressionsanalyse blev indgået en multivariat analyse ved hjælp af samme metode. I genotype kombination analyse for det

SLC6A4

SNPs, vi kombineret patienter med mindst én mindre allel (AG + AA genotyper i

SLC6A4

-rs4251417, CG + CC genotyper i

SLC6A4

-rs12150214 eller AG + AA genotyper i

SLC6A4

-rs140700) og sammenlignet dem med de patienter homozygote for de store alleler af disse polymorfier.

for at teste, om inklusion af

SLC6A4

genotyper som en variabel forbedret den prædiktive nøjagtighed multivariate modeller, vi beregnet og sammenlignet den Akaike Information Criterion (AIC) [20] i tre OS og DSS-modeller. For både OS og DSS, model 1 omfattede alder, stadie, grad, og MSI-status; Model 2 omfattede

SLC6A4

-rs12150214 genotype ud over variablerne i model 1, og Model 3 omfattede de kombinerede

SLC6A4

genotyper ud over de variable i Model 1. For hver model, AIC blev beregnet ved følgende formel: -2 log sandsynlighed + 2K, hvor -2 log sandsynlighed er sandsynligheden for, at Cox regressionsmodellen og K er antallet af parametre i en model, der en HR blev beregnet. Modellen med den mindste AIC repræsenterer det bedste informative model montering af data.

Sammenhæng mellem

SLC6A4

-Kombineret genotyper og patient demografiske og kliniske parametre blev testet ved hjælp af Chi-square test. Statistisk signifikans blev sat til p 0,05, alle statistiske tests var to-sidet og blev udført ved hjælp af IBM-SPSS softwarepakke (version 19). På grund af den hypotese frembringende natur af denne undersøgelse blev korrektion for multiple test ikke gjort.

Power Beregninger

Power beregninger for tilfældigt udvalgte hazard ratio på 2 og 1,5 blev udført for hver polymorfi hjælp Power og Sample Size program [21] under forudsætning af en opfølgningstid på 11 år, periodisering på 2 år, og en type i-fejl sandsynlighed (α) på 0,05. Som et resultat blev et minimum 80% studie effekt opnået for hver SNP at detektere en hazard ratio på 2, men ikke 1,5. Som forventet, utilstrækkelig undersøgelse magt var mere dybtgående i mindre hyppige polymorfier (rs4251417 og rs140700 i

SLC6A4

rs35369693 i

AVPR1B

gener) sammenlignet med andre to almindelige polymorfier (rs12150214 i

SLC6A4

rs6265 i

BDNF

).

a) OS (p = 0,030, log-rank test), b) DFS (p = 0,225, log-rank test), og c) DSS (p = 0,159, log-rank test). Tiden er vist i år.

Resultater

baseline karakteristika ved denne patient kohorte er sammenfattet i tabel 2. Som forventet, de fleste af tilfældene havde godt eller moderat differentieret (dvs. lav kvalitet, 83,6%), ikke-mucinøs (84,6%), kolon (79,6%), og MSS /MSI-L (87,9%) tumorer. Den mediane alder ved diagnose var 68,4 år. De femårige og ti år samlet overlevelse for dette kohorte var 50% og 40%, hhv. Næsten to tredjedele af patienterne var døde (61,4%) eller oplevet sygdomsprogression (dvs. tilbagefald, metastaser, eller død; 65,7%) ved den sidste opfølgning date. Desuden havde 40,4% af tilfældene døde af kolorektal cancer (tabel 2).

mindre allelhyppigheder (MAFs) af polymorfier er vist i tabel 1. Alle polymorfier var i Hardy-Weinberg ligevægt. De univariate Cox regression analyseresultater for OS, DFS, og DSS er opsummeret i tabel S1, S2, S3. For

SLC6A4

-rs12150214 polymorfi, patienter der bærer varianten C allel (CG eller CC genotyper) var en øget risiko for død uanset årsag (HR: 1,399, 95% CI: 1,031-1,897, p = 0,031 ) sammenlignet med patienter homozygote for størstedelen allel (GG genotype) (figur 1). Imidlertid blev en signifikant association af denne SNP observeres ikke i hverken DFS eller DSS analyser (figur 1). Stigende alder, sygdom fase, høj tumor bedømmelse (dårligt differentieret eller udifferentieret), og MSS /MSI-L fænotype blev også forbundet med dårligere OS, DFS, og DSS. Væsentlige sammenslutninger af de resterende fire polymorfier i

SLC6A4

,

BDNF

, og

AVPR1B

med OS, blev DFS, eller DSS ikke opdaget.

a) OS (p = 0,005, log-rank test), b) DFS (p = 0,104, log-rank test), og c) DSS (p = 0,008, log-rank test) . Tiden er vist i år.

Resultatet af den multivariate analyse til OS er vist i tabel 3. I lighed med den univariate analyse, for

SLC6A4

-rs12150214 polymorfi, sammenlignet til patienter med større homozygot genotype (GG), patienter, der bærer varianten C allel (CG eller CC genotyper) var en øget risiko for død uanset årsag (HR: 1,572, 95% CI: 1,142-2,164, p = 0,005), efter justering for køn, alder, klasse, scene og MSI-status. Stigende alder, klasse, scene, og MSI-status var også uafhængige prædiktorer for OS i denne kohorte (tabel 3). Yderligere multivariate analyser også viste den uafhængige sammenslutning af alder, klasse, scene, og MSI-status med både DFS og DSS (

data ikke vist

).

Vi udførte også en genotype kombination analyse for det tre SNPs fra

SLC6A4

gen. Patienter med genotyper med mindst én mindre allel i nogen af ​​de tre SNP’er blev sammenlignet med patienter, som var homozygote for større alleler. Univariate analyse viste, at tilstedeværelsen af ​​mindst én mindre allel var associeret med dårligere OS og DSS, men ikke med DFS i vores kohorte (tabel 4, figur 2). Mere interessant, når der korrigeres for andre variabler, tilstedeværelsen af ​​mindst én mindre allel blev uafhængigt associeret med både værre OS (HR: 1,631, 95% CI: 1,190-2,236, p = 0,002) og værre DSS (HR: 1,691, 95 % CI: 1,138-2,512, p = 0,009) (tabel 5 og 6). Disse foreninger var stærkere end de opdages, når

SLC6A4

-rs12150214 blev analyseret alene (tabel 3; figur 1 og 2). AIC beregninger viste, at tilsætning af

SLC6A4

-rs12150214 genotype i multivariate modeller (både til OS og DSS) også indeholder alder, stadie, grad, og MSI status variabler forbedret modellens forudsigelser (tabel 7) . den bedste forbedring blev imidlertid detekteret, når modellen indeholdt de kombinerede

SLC6A4

genotyper ud over de kliniske variable (tabel 7). Hertil kommer, når sammenlignet med DSS model, modellen forbedring var mere udtalt i operativsystemet model.

Der var ingen sammenhæng mellem den kombinerede genotype status og baseline demografiske og kliniske karakteristika er anført i tabel 2 (

data ikke vist

).

de direkte forbindelser mellem den ændrede 5-HTT aktivitet samt depression og prognosen i patienter med tyktarmskræft (pile med brudte linjer) endnu ikke fastlagt af yderligere undersøgelser.

diskussion

Mens veletablerede prognostiske markører såsom sygdom stadie anvendes i prognosticering, en inter-patient prognostiske variabilitet rester [3]. Bedre prognostiske ydeevne kan komme fra identifikation af endnu-til-være anerkendte prognostiske indikatorer. For eksempel har flere epidemiologiske studier antydet en effekt af livsstilsfaktorer (såsom fysisk aktivitet) på prognose [22], [23]. Selvom det ikke er godt undersøgt i kolorektal cancer, følelsesmæssig nød og psykologiske interventioner efter diagnosen har været impliceret i ændring af udfaldet [24] – [27]. Derfor i nærværende undersøgelse har vi til formål at teste de sammenslutninger af fem genetiske variationer i stress respons gener (

SLC6A4, BDNF,

AVPR1B

) med kliniske resultater i en population-baserede kohorte af 280 kolorektal kræftpatienter fra Newfoundland og Labrador (NL). NL er en af ​​de 13 provinser /territorier i Canada og har den højeste forekomst af kolorektal cancer samt en af ​​de højeste kræft dødelighed i Canada [1], [28]. Denne population er også kendetegnet ved en høj forekomst af familiær kolorektal cancer [29], [30]. En styrken i vores studie er den lange tid, at patienter er blevet fulgt (op til 12,5 år efter kræft diagnose). Som en konsekvens, vi har dokumenteret mange begivenheder, der steg vores undersøgelse magt. En svaghed ved vores undersøgelse er, at de opnåede resultater mangler at blive gentaget i andre årgange. Desuden blev serum biomarkører med prognostiske potentialer, såsom interleukin-6 (IL-6), carcinoembryonisk antigen (CEA), og carbohydratantigen 19-9 (CA 19-9) ikke evalueret i vores undersøgelse.

vores resultater viste, at polymorfier i hverken det

BDNF

eller

AVPR1B

gener blev korreleret med resultatet i vores patient kohorte, om vi ikke kan udelukke de falske negative resultater på grund af manglende passende analyse magt, især i tilfælde af relativt sjældne

AVPR1B-

rs35369693 polymorfi. Vi fandt imidlertid, at rs12150214 SNP, som er en forholdsvis almindelig G C substitution i den ikke-kodende region af

SLC6A4

genet, blev forbundet med dårlig OS i en univariate såvel som i en multivariat analyse . Konkret korrigeret for køn, stadie, grad, alder og MSI-status, de patienter, der bærer varianten C allel (både CC homozygote og CG heterozygoter) var på 57% øget risiko for død (95% CI: 1,142-2,164; Tabel 3 ) sammenlignet med patienter med GG genotype. Når genotyper indeholdende de mindre alleler blev kombineret for de tre

SLC6A4

SNPs, vi registreret en signifikant sammenhæng med ikke kun OS, men også med DSS (tabel 5 og 6). Disse foreninger var uafhængige af andre klinisk vigtige variabler, herunder alder, stadie, grad, og MSI-status. Selvom vores tilgang ikke omfattede alle variationer i

SLC6A4

gen, disse resultater tyder sammenslutningen af ​​flere

SLC6A4

variationer med prognose i patienter med tarmkræft. Derudover vores resultater viser, at inddragelsen af ​​

SLC6A4

genotyper, især de kombinerede genotyper, som en variabel forbedrer den prædiktive nøjagtighed både OS og DSS multivariate modeller (tabel 7). Figur 1 og 2 viser også, at de kombinerede

SLC6A4

genotyper, sammenlignet med rs12150214 genotyper alene, resulterer i en bedre separation af patientens overlevelseskurver.

bindingsuligevægt (LD) kort over

SLC6A4

genet og de relative positioner af de tre undersøgte i den foreliggende undersøgelse (rs4251417, rs12150214, og rs140700) SNP’er er vist i figur S1. Disse tre SNP’er er alle ikke-kodende polymorfier og er placeret i ikke-forbundne regioner af

SLC6A4

gen (dvs. de ikke er korreleret med hinanden, r

2 0,8). Konkret rs4251417 og rs12150214 er placeret i 5′-enden af ​​genet (i intron 1) og rs140700 ligger i intron 6. På nuværende tidspunkt, er det ikke klart, hvordan disse polymorfier kan påvirke

SLC6A4

genekspression eller -funktion; men det er også sandsynligt, at andre funktionelle polymorfier, der er stærkt korreleret med dem i virkeligheden kan være varianter biologisk relateret til ændrede gen funktion og dermed prognose (Figur S1).

Så vidt vi ved, er der ingen rapport forbinder rs4251417 at understrege respons eller anden sygdom hos mennesker. Men tidligere, den rs12150214 polymorfi (placeret i LD blok-2 i figur S1) blev rapporteret at være grænsetilfælde forbundet med Beck Depression Inventory scorer i en undersøgelse, der undersøger 360 mandlige tvillinger [31]. Disse forfattere udførte også en haplotype analyse med polymorfier knyttet til rs12150214 og fundet, at denne region af

SLC6A4

genet blev forbundet med ikke blot depression, men også forhøjede IL-6-niveauer i forsøgspersonerne. Interessant, IL-6 er et pro-inflammatorisk cytokin (

se nedenfor

). I en anden undersøgelse med 567 forsøgspersoner, Lazary

et al

. [32] foreslog, at rs140700 polymorfi (eller andre variationer forbundet hermed) virker som en modifikator af depressive symptomer (denne polymorfi er placeret i LD blok-1 i figur S1). Disse tidligere rapporterede fund tyder på, at flere variationer inden for

SLC6A4

gen vil sandsynligvis blive involveret i at ændre gen funktion med negative konsekvenser for stress respons og depression. Dette kan også forklare, hvorfor vi har opdaget en stærkere tilknytning til både OS og DSS i vores patient kohorte når genotype data for tre

SLC6A4

SNPs blev kombineret og analyseret i multivariate analyser. Men i mangel af i vores kohorte de psykologiske sundhedsdata, vi kan ikke afgøre, om den observerede association af

SLC6A4

gen med kortere overlevelsestid er på grund af sin rolle i psykisk lidelse eller på grund af andre biologiske roller

SLC6A4

.

i virkeligheden, ud over sin rolle i psykologisk stress reaktion, den 5-HTT protein kodet af

SLC6A4

gen samt dens ligand ( serotonin) funktion i immunresponset og inflammation, herunder i tarmen. For eksempel serotonin signalering regulerer afføring overgang i tarmen og serotonin-niveauet i dette organ kan ændres (enten ved ændrede satser af serotonin sekretion eller funktion af 5-HTT-protein) som et resultat af lokal infektion og inflammation [33]. Interessant en nylig undersøgelse under anvendelse af en musemodel for colitis viste, at tabet af 5-HTT-aktivitet forøger sværhedsgraden af ​​inflammation i tyktarmen [34]. Disse resultater antyder tilstedeværelsen af ​​en to-vejs interaktion mellem 5-HTT og inflammation. Et lignende mønster ses også i inflammation og depression, hvor den ene synes at inducere eller forværre den anden [35], [36]. Øget eller vedvarende inflammation er også knyttet til tumor progression, herunder kolorektal kræft [37], [38]. Interessant IL-6 er tidligere rapporteret at være forbundet med variationer i

SLC6A4

gen [31] (

se det foregående afsnit

), som også synes at være en formidler af tumor progression i kolorektal kræft [37], [39], [40]. foreslår derfor, vi, at følelsesmæssig eller fysiologisk stress (dvs. inflammation), og deres tilhørende neurologiske og immunresponser kan ændres ved aktiviteten af ​​5-HTT-protein (enten af ​​miljømæssige faktorer eller af de genetiske variationer i

SLC6A4

gen), som kan forklare den ringe overlevelse observeret i vores kohorte af patienter med tyktarmskræft (figur 3). Yderligere undersøgelser af de mulige roller

SLC6A4

gen variationer og depressionen i overlevelsen af ​​patienter med tyktarmskræft er derfor berettiget.

Støtte Information

Figur S1.

tre

SLC6A4

SNPs undersøgt i dette studie (rs4251417, rs12150214, og rs140700) er cirklede. De sorte trekanter udpege LD blokke. De røde firkanter er hvor korrelationen mellem markørerne er den stærkeste. Bemærk venligst, at genet er vist i en 3 ’til 5′ orientering i denne figur. Ifølge Haploview (parvis tagger) [17] resultater, rs12150214 er stærkt korreleret med følgende polymorfier langs

SLC6A4

gen med en korrelationskoefficient (r

2) af 0,85: rs8076005, rs11080122 , rs6354, rs25528, rs2020936, og rs8071667 (kommenteret med stjerner på Figur S1)

doi:. 10,1371 /journal.pone.0038953.s001

(TIFF)

tabel S1.

Væsentlige resultater er vist med fed skrift. CI: konfidensinterval, diff: differentieret, HR: hazard ratio, MSI-H: mikrosatellit instabilitet-høj, MSI-L: mikrosatellit instabilitet-lav, MSS: mikrosatellit stabil, n: antal prøver inkluderet i analysen, vs: versus .

doi: 10,1371 /journal.pone.0038953.s002

(DOC)

tabel S2.

Væsentlige resultater er vist med fed skrift. CI: konfidensinterval, diff: differentieret, HR: hazard ratio, MSI-H: mikrosatellit instabilitet-høj, MSI-L: mikrosatellit instabilitet-lav, MSS: mikrosatellit stabil, n: antal prøver inkluderet i analysen, vs: versus .

doi: 10,1371 /journal.pone.0038953.s003

(DOC)

tabel S3.

Væsentlige resultater er vist med fed skrift. CI: konfidensinterval, diff: differentieret, HR: hazard ratio, MSI-H: mikrosatellit instabilitet-høj, MSI-L: mikrosatellit instabilitet-lav, MSS: mikrosatellit stabil, n: antal prøver inkluderet i analysen, vs: versus .

doi: 10,1371 /journal.pone.0038953.s004

(DOC)

anerkendelser

forfatterne takker Payal Sipahimalani for teknisk bistand og Dr. Veeresh Gadag for hans hjælp med AIC beregninger.