PLoS ONE: Tilsyneladende Diffusion Coefficient Forudsiger Patologi Complete Response af Rektal kræft behandlet med Neoadjuverende Chemoradiotherapy

Abstrakt

Målsætning

For at evaluere den prædiktive værdi af den tilsyneladende diffusionskoefficienten (ADC) for patologisk komplet respons (pCR) til neoadjuverende kemostråleterapi (NCRT) i lokalt fremskreden endetarmskræft.

Metoder

i alt 265 patienter med rektal adenocarcinom, hel Diffusion-Weighted MR (DWI-MR) billeder, klinisk fase II til III (cT3-4 og /eller cN +) og behandlet med NCRT efterfulgt af TME blev screenet. Halvtreds patienter med PCR og en anden 50 patienter uden PCR med lignende kliniske charcacters og behandlingsregimer blev udvalgt til statistisk analyse. Alle patienternes pre-CRT og post-CRT gennemsnitlige ADC-værdier blev beregnet ud fra koefficienten maps skabt af DWI-MRI og registreres selvstændigt. Forskellen i ADC værdier mellem PCR og ikke-PCR blev analyseret ved Mann-Whitney U test. Cut-off ADC værdi på modtageren opererer karakteristik (ROC) kurve med PCR blev derefter etableret.

Resultater

De gennemsnitlige før og efter ADC værdier i alle patienter, og i PCR patienter og ikke-pCR patienter var 0,879 ± 0,06 og 1,383 ± 0,11, 0,859 ± 0,04 og 1,440 ± 0,10, 0,899 ± 0,07 og 1,325 ± 0,09 (× 10

-3mm

2 /s), hhv. Forskellen mellem før og efter ADC værdier hos alle patienter, pCR patienter, og ikke-PCR patienter blev anset for at være statistisk signifikant. Den præ-ADC værdien var signifikant lavere i PCR patienter end i de ikke-PCR patienter (

s

= 0,003), mens post-ADC værdier var signifikant højere i PCR patienter end i den ikke-PCR patienter. Den procentvise stigning af ADC-værdi (ΔADC%) i PCR og ikke-PCR patienter var 68% og 48% henholdsvis (

s

0,001). ROC kurver afskæringsværdi af præ-CRT patient ADC værdi var 0,866 × 10

-3mm

2 /s. AUC, følsomhed, specificitet, PPV, NPV, og nøjagtigheden af ​​diagnosticering pCR var 0.670 (95% CI 0,563 til 0,777), 0,600, 0,640, 60%, 60% og 60%, hhv. Cut-off værdi på ΔADC% var 58%. Den tilsvarende AUC, følsomhed, specificitet, PPV, NPV, og nøjagtigheden af ​​diagnosticering pCR var 0,856 (95% CI 0,783-0,930), 0.800, 0.760, 76,9%, 79,2%, og 78%, hhv.

konklusioner

DWI-MR-teknologi kan være effektive til at forudsige pCR for LARC efter NCRT. Selvom den gennemsnitlige pre-CRT ADC værdi og ΔADC% er moderat prædiktorer for PCR, vil sidstnævnte være mere præcis

Henvisning:. Chen YG, Chen MQ, Guo YY, Li SC, Wu JX, Xu BH (2016) Tilsyneladende Diffusion Coefficient Forudsiger Patologi Complete Response af endetarmskræft behandlet med Neoadjuverende kemostråleterapi. PLoS ONE 11 (4): e0153944. doi: 10,1371 /journal.pone.0153944

Redaktør: Daniele Generali, Instituti Ospitalieri di Cremona, Italien

Modtaget: September 18, 2015; Accepteret: April 6, 2016; Udgivet: 21 April, 2016

Copyright: © 2016 Chen et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

endetarmskræft er den tiende mest almindelige kræftform i Kina [1], og de fleste af patienterne er på et lokalt fremskreden ved første diagnosticering. Neoadjuverende kemostråleterapi (NCRT) kombineret med total mesorectal excision (TME) er blevet standard behandling for lokalt fremskreden endetarmskræft (LARC) [2,3].

I forhold til postoperativ strålebehandling (CRT), NCRT anses for at har mindre akut toksicitet, bedre lokal kontrol, og højere sphincter konservering [4]. Derudover vil patienter, der opnår en patologisk komplet respons (PCR) efter NCRT gavn af bedre langsigtede overlevelse end ikke-PCR patienter, og dette kan ændre behandlingen strategi [5,6]. Faktisk er det kun nogle af patienterne (11-27% rapporterede) oplevede en PCR efter NCRT [7]. Hvordan til at forudsige PCR i rektal kræftpatienter behandlet med NCRT af nemme kliniske merthods er ikke blevet fastlagt.

Magnetic Resonance Imaging (MRI) har bedre blødt diskrimination væv end Computed Tomography Imaging (CT), det giver mere information om de pelvus end endorectal Ultralyd (EUS) hos patienter behandlet med strålebehandling [8] og blev anbefalet som en vigtig undersøgelse for klinisk iscenesættelse i endetarmskræft [9]. Med hurtige teknologiske udvikling af MRI, den Diffusion-Weighted MRI (DW-MRI), som afhænger af den mikroskopiske mobilitet vand, kan give makromolekylære og mikrostrukturelle inden du anatomiske ændringer [10]. Disse er givet i form af den tilsyneladende diffusionskoefficient (ADC), og DW-MRI anbefales som en klinisk fremgangsmåde til cancer billeddannelse af biomarkører i mange typer af tumorer [11]. Flere undersøgelser har vist, at det er muligt at anvende ADC værdi til at forudsige responset på NCRT i rektale cancerpatienter [12-14]. Men undersøgelser af ADC værdi forudsige pCR som et slutpunkt efter NCRT er få og resultaterne er stadig kontroversiel og kræver yderligere undersøgelser [15].

I den foreliggende undersøgelse, de kliniske data for Larc patienter behandlet med NCRT fulgte med TME i vores hospital blev indsamlet og efterfølgende revideret. ADC værdier af patienter med pCR efter NCRT blev evalueret og analyseret med ikke-PCR patienter til at give en reference for præcist at forudsige prognosen.

Materialer og metoder

Patient valg

Denne retrospektiv analyse blev godkendt af Fujian Medical University Union Hospital Institutional Review Board (nr 2013KY012). Alle patienter afsluttede informeret samtykke før behandling og alle oplysninger var blevet anonymiseret og anonymiseres forud for analysen.

Fra januar 2011 til juli 2013 i alt 265 patienter med patologisk bekræftet rektal adenocarcinom, hel DWI- MRI forestiller, klinisk fase II til III-sygdom (cT3-4 og /eller regionale lymfe-knude positive), og behandles med NCRT efterfulgt af TME blev screenet. Af disse 50 patienter opnåede pCR efter NCRT. Yderligere 50 patienter uden PCR (non-PCR patienter) blev udvalgt fra de resterende 215 patienter til komparativ statistisk analyse i den aktuelle undersøgelse. De ikke-PCR patienter tilsvarende til PCR-patienter i køn, alder, forbehandling T stadium forbehandling Clinical N, forbehandling tumor maksimal tykkelse, forbehandling tumor lang akse diameter, interval mellem CRT og kirurgi, stråling dosis af grov tumorvolumen, og kemoterapi, herunder de samtidige og intensive kemoterapi, regimer og cykler. Forbehandlingen CEA niveauer var en af ​​de stærke prædiktorer for et svar på NCRT rapporteret i vores tidligere undersøgelse [16], og forbehandling CEA-niveau var den eneste signifikante forskel mellem PCR og ikke-PCR-grupper i den aktuelle undersøgelse. De kliniske karakteristika er sammenfattet i tabel 1.

Behandling

Alle patienter blev simuleret på en computertomografi (CT) simulator. Definitionen af ​​det kliniske target volumen (CTV) og brutto tumor volumen (GTV) er tidligere blevet udgivet. [17] Planlægningen target volumen (PTV) blev defineret som en ekstra 1.0cm uden for rammerne af CTV og GTV.

Fifty-fire patienter fik tre felter (to stikledninger med 15MV og en bageste med 6mV) konform strålebehandling med en dosis ordination af 45Gy i 25 fraktioner til CTV og 5.4Gy i tre fraktioner boostet til GTV. De øvrige 46 patienter fik fem felter (6mV) IMRT med dosis 45Gy til CTV og 50Gy til GTV i 25 fraktioner [17].

Alle patienter fik samtidig kemoterapi med en 5-FU-baserede regime. Heraf blev 84 patienter administreres med CAPOX regime. Efter afslutningen af ​​NCRT blev en eller to kurser intensiv neoadjuverende kemoterapi med et regime af FOLFOX4 eller CAPOX gennemført i 67 patienter i løbet af intervallet til TME.

TME blev udført på ca. 6-12 uger efter færdiggørelse af NCRT og mindst to uger efter afslutningen af ​​intens neoadjuverende kemoterapi.

Diffusion-Weighted MRI

Alle patienter fik MRI scanning med en 3.0T superledende MRI (Magnetom Trio Tim, SIEMENS Medical systemer, Tyskland), en uge før starten af ​​NCRT og inden for en uge inden operation.

En 32-kanals fasede kropsspole blev anvendt som modtagerspolen. Alle scanninger blev udført med patienter i rygleje på en flad bordplade uden tarm forberedelse eller tage antispasmodiske lægemidler. MRI-protokollen bestod af tværgående T1-vægtet, T2-vægtede billeder, 3D-VIBE samt tværgående diffusion-vægtet MRI. Axial DWI billeder blev opnået ved hjælp af den single-shot ekko-plane billeddannelse teknik [TR3900ms, TE40.3ms (b = 50s /mm

2), TE53.8ms (b = 400s /mm

2), TE76. 7ms (b = 800s /mm

2)]. Billeder blev rekonstrueret med en 144 x 192 matrix, et udsnit tykkelse på 5 mm, og et udsnit forskel på 1 mm. Den samlede erhvervelse tid for DWI var ca. 4-5 minutter.

ADC kort blev genereret fra diffusion-vægtede MR-billeder med b-værdier på 800s /mm

2. ADC billeder blev analyseret og målt på en Leonado arbejdsstation. Med henvisning til placering og morfologiske karakteristika af læsion på høj opløsning T2WI, DWI, og 3D-VIBE scanning, tumoren blev demonstreret på et relativt lavt signal intensitet (SI) i forhold til normal tarm på ADC-billeder (b = 800s /mm

2). Ved at udelukke nekrotiske eller cystisk dele inde i tumoren, blev tumorområdet ved det lag, hvor det havde den maksimale tykkelse afgrænset som et område af interesse (ROI). For at gøre den tættere på ADC værdi af hele tumoren, blev ADC værdi på både over og under lagene også målt. Efter CRT, investeringsafkastet af samme anatomiske placering på ADC billederne var kurvede. Hvis tumor helt forsvundet efter NCRT og ingen unormale signal kunne findes på ADC billedet, den normale tarm i det samme sted på det andet billede, med henvisning til ROI pre-CRT, bliver en måling område (figur 1)

a. Afgrænsning af tumoren på en ADC billede før NCRT. b. Ingen tumor kunne findes på T2WI efter NCRT. c. Tag den normale tarm på den samme placering som en måling område på grund af den forsvundne tumor i ADC billede efter NCRT

Den procentvise stigning af ADC-værdi (ΔADC%) defineret som;. Blev beregnet. Værdien af ​​den procentvise stigning var en indikator der anvendes til at vurdere virkningen af ​​CRT om ændringen af ​​ADC-værdier. Den statistiske indikation nøjagtigheden af ​​de procentvise stigning værdier blev kvantitativt evalueret ved brug af den positive prædiktive værdi (PPV), negativ prædiktiv værdi (NPV), og intelligent nøjagtighed.

Patologi

Alle tumorresektion prøver blev vurderet af to erfarne patologer efter 7. udgave af AJCC Cancer Staging Manual [18]. En PCR blev defineret som fuldstændig tumorregression med kun fibrotiske væv tilbage. Ellers blev de tilfælde identificeret som ikke-PCR.

Statistisk analyse

Data blev analyseret med SPSS-software version 18.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA). Forskellene i ADC værdi mellem før og efter NCRT (pre-ADC og post-ADC) og ΔADC% blev testet ved Mann-Whitney U test. Diagnostisk ydeevne til forudsigelse PCR blev vurderet ved anvendelse af modtager-operating characteristic (ROC) kurve analyse. Under forudsætning af cut-off-værdi foreslået af ROC kurve analyse, følsomhed, specificitet, nøjagtighed, positiv prædiktiv værdi (PPV), og negativ prædiktiv værdi (NPV) blev beregnet med McNemar test. En to-tailed P-værdi på mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.

Resultater

De gennemsnitlige før og efter ADC værdier i alle patienter, i PCR patienter, og i ikke- pCR patienter var 0,879 ± 0,06 og 1,383 ± 0,11, 0,859 ± 0,04 and1.440 ± 0,10, 0,899 ± 0,07 og 1,325 ± 0,09 (× 10

-3mm

2 /s), hhv. Forskellen mellem før og efter ADC værdier hos alle patienter PCR-patienter og ikke-PCR patienter var statistisk signifikante (tabel 2).

pre-ADC værdien var signifikant lavere i pCR patienter end i den ikke-pCR gruppe (

s

= 0,003, figur 2), mens post-ADC-værdi var væsentligt højere i pCR, end i de ikke-pCR patienter (

p

0,001, figur 3). Den ΔADC% i PCR og ikke-PCR grupper var henholdsvis 68% og 48% henholdsvis med betydelig heterogenitet (

s

0,001)

Den gennemsnitlige pre-CRT ADC værdi i. pCR-gruppen var signifikant lavere end i ikke-pCR-gruppen (0,859 ± 0,04 × 10

-3mm

2 /s vs 0,899 ± 0,07 × 10

-3mm

2 /s, p = 0,003).

den gennemsnitlige post-CRT ADC værdi i pCR-gruppen var signifikant højere end i ikke-pCR-gruppen (1,440 ± 0,10 × 10

-3mm

2 /s vs 1,325 ± 0,09 × 10

-3mm

2 /s, p. 0,001)

ROC kurver blev også afbildet ved hjælp af pre-CRT ADC værdi og ΔADC. ROC kurver viste, at afskæringsværdien af ​​før-CRT ADC værdien var 0,866 × 10

-3mm

2 /s (Fig 4). Til diagnosticering af en PCR blev AUC 0.670 (95% CI 0,563-0,777), følsomhed var 0,600, specificitet 0.640, PPV 60%, NPV 60%, og nøjagtighed 60%. Cut-off værdi på ΔADC% var 58% (figur 5). Den tilsvarende AUC var 0,856 (95% CI 0,783-0,930), følsomhed 0.800, specificitet 0.760, PPV 76,9%, NPV 79,2%, og nøjagtigheden af ​​diagnosticering pCR 78%. Der var en højere nøjagtighed, når vi tager ΔADC% som forudsigende indikator (

s

0,001), detaljeret i tabel 3.

ROC kurver viste, at cut-off værdi på pre-CRT ADC værdi på det nærmeste punkt på den øverste venstre hjørne var 0,866 × 10

-3mm

2 /s. Følsomheden og specificiteten af ​​diagnosticering pCR var 0.600 og 0.640, hhv. Og AUC værdi svarede 0.670 (95% CI 0,563 til 0,777).

Cut-off værdien af ​​ADC procentvise stigning værdier på det nærmeste punkt på den øverste venstre hjørne var 58%. Den tilsvarende følsomhed og specificitet til diagnosticering pCR var 0.800 og 0.760, henholdsvis. Og AUC værdi var 0,856 (95% CI 0,783-0,930).

Diskussion

Dzik-Jurasz havde først rapporteret, at DW-MR kunne udnyttes som en billeddannelse biomarkør forudsige responset på kemoterapi eller strålebehandling i rektale cancerpatienter [19]. I sin undersøgelse, den gennemsnitlige pre-ADC værdi før kemoterapi eller kemostråleterapi var mindre end den gennemsnitlige post-ADC-værdi. Den nuværende undersøgelse viste, at en forøgelse af ADC værdi efter NCRT hos alle patienter, pCR patienter, og ikke-pCR patienter og forskellen mellem før og efter behandling var statistisk signifikante.

I tidligere undersøgelser, den lavere pre-CRT ADC værdi, der bruges som en indikator for pCR er ikke afgørende. Kim [20] og Genovesi [21] havde rapporteret, at den før-ADC værdi i pCR gruppe ikke adskilte sig signifikant sammenlignet med den ikke-PCR-gruppe. Jung [22] viste, at præ-CRT ADC af de histopatologiske respondenter var signifikant lavere end for de histopatologiske bortfald (

s

= 0,034). Sun et al. [23] viste, at den lave pre-ADC værdi i rektal carcinom korreleret med en god respons på CRT (

s

= 0,013). I vores undersøgelse, før CRT ADC værdi i pCR var signifikant lavere end ikke-PCR (0,859 ± 0,04 vs. 0,899 ± 0,07,

s =

0,003). Den præ-CRT ADC værdi kan være en potentiel indikator for PCR reaktion på NCRT.

Der var en signifikant forskel mellem pCR gruppe og den ikke-PCR-gruppe i den post-CRT ADC i vores undersøgelse. Men DWI øjeblikket anvendes i klinikken begrænset billeddannende opløsning, som kan forårsage vanskeligheder med præcist at tegne en ROI for en svandt lille tumor, især i pCR-gruppen. Der kan være en begrænsning for at opnå en fremragende diagnostisk præstation til at forudsige pCR ved analyse af post-CRT ADC alene [15]. Selv om resultaterne af den aktuelle undersøgelse viser, at den post-CRT ADC værdien var signifikant højere, kunne det ikke anvendes som en potentiel indikator for PCR, svarer til, hvad Intven et al. rapporteret [24].

Målingen af ​​ADC værdi kan påvirkes af den billedkvalitet, den rumlige opløsning af DWI billeder, og selv en lille forskel i størrelse og placering af ROI (figur 6), og den relative værdi kan være bedre til evaluering end den absolutte værdi. Genovesi et al [21]. også rapporteret, at ΔADC% synes at være en pålidelig metode til at differentiere CR fra ikke-CR patienter efter CRT hos patienter med LARC. I den aktuelle undersøgelse, den ΔADC% i pCR-gruppen var signifikant større end i den ikke-PCR-gruppen (0,68 vs. 0,48,

s Restaurant 0,001), hvilket viser ΔADC% kan være en prædiktor for pCR.

den gennemsnitlige ADC værdi af den røde ROI og den grønne ROI var 0,801 × 10

-3mm

2 /s og 0,911 × 10

-3mm

2 /s , henholdsvis. Forskellen på absolut værdi var kun 0,11 × 10

-3mm

2 /s, men forskellen i relative værdi opnået 13,7%.

Udover den absolutte pre-ADC værdi, post-ADC værdi, og ΔADC% havde flere undersøgelser rapporteret cutoff værdi og intelligent nøjagtighed af ROC kurver. Kim et al. [20] havde rapporteret, at de post-CRT ADC værdier i pCR gruppen var væsentligt højere end i den ikke-PCR-gruppe, hvilket giver en følsomhed på 100% og specificitet på 84,6% for at forudsige PCR. Mens den præ-CRT ADC ikke signifikant forskellig mellem pCR og de ikke-PCR-patienter. Lambrecht et al. [25] blev det bekræftet, at den før-CRT ADC værdi og ΔADC% var signifikant forskellige hos patienter med en PCR sammenlignet med patienter med en ikke-PCR. Men den post-CRT ADC værdi kunne ikke pålideligt skelne pCR fra ikke-PCR-patienter. I en nylig metaanalyse, Xie et al. [26] rapporterede, at den procentuelle stigning af ADC værdi havde den højeste diagnostiske ydeevne til at forudsige en pCR sammenlignet med før-ADC og post-ADC.

kontrast til de tidligere undersøgelser, den aktuelle undersøgelse har 50 pCR patienter. Vi konstruerede ROC-kurverne for pCR forudsigelse ifølge den før-CRT ADC værdi og ΔADC%; cut-off-værdier var 0,866 × 10

-3mm

2 /s og 58%, hhv. Kurven viste, at AUC, sensitivitet, specificitet og prædiktiv nøjagtighed før CRT ADC værdi var 0.670, 0.600, 0.640, og 60%, hhv. For ΔADC%, de var 0,856, 0,800, 0,760, og 78%, hhv. Det analytisk vist, at en præ-CRT ADC værdi, der er lavere end 0,866 × 10

-3mm

2 /s og /eller ΔADC%, som er over 58% synes at være en vigtig indikator for forekomst af PCR. Vi sammenlignede yderligere forudsige effekten og fandt, at ΔADC% er en mere pålidelig prædiktiv indikator end den før-CRT ADC-værdi (

s

0,001).

Magnetisk resonans imaging (MRI), positronemissionstomografi-computertomografi (PET-CT), serum carcinoembryogenic antigen (CEA) niveauer, molekylære biomarkører undersøgt ved immunhistokemi, og genekspression profilering er de mest nyttige og effektive diagnostiske metoder til overvågning lokalt avanceret endetarmskræft. Diffusion-vægtet MR kan være de bedste til at afsløre de dynamiske ændringer i endetarmskræft og til estimering af respons på et tidligt tidspunkt. Genekspression profilering og enkelt nukleotid polymorfier anses for at være lovende til at afsløre de underliggende komplekse genetik af respons på CRT. På grund af de fordele og ulemper ved hver, forventes de mange teknologier, der skal kombineres i fremtiden at mere præcist og mere kraftfuldt vurdere respons på NCRT [27,28].

Den aktuelle undersøgelse har flere begrænsninger. Det første er antallet af patienter i undersøgelsen kohorte er lille og designet er en retrospektiv analyse. For det andet, denne undersøgelse matchede kontrolpatienter med lignende betingelser for analyse, hvilket kan reducere den eksperimentelle effektivitet. For det tredje, vi observerede og evalueres kun to værdier, før og efter NCRT og vi ikke overvåget alle kliniske komponenter: Derfor er der en vis ensidighed til undersøgelsen. I fremtiden vil vi bruge en model med en tilfældig stor stikprøve og dynamiske observationer for at kompensere for disse mangler i undersøgelsen.

Konklusion

DWI-MR-teknologi kan være effekt at forudsige PCR for LARC efter NCRT. Selvom den gennemsnitlige pre-CRT ADC værdi og ΔADC% er moderat prædiktorer for PCR, vil sidstnævnte man være mere præcis.

Støtte Information

S1 Table. Primære data for ADC til PlosOne

doi:. 10,1371 /journal.pone.0153944.s001

(XLS)