Abstrakt
Baggrund og Formål
Lynch syndrom, forårsaget af germlinie mutationer i fejlparringsreparationsgener, er en prædisponerende faktor for kolorektal cancer (CRC). Denne retrospektiv kohorte studie undersøgte risikofaktorer forbundet med udviklingen af CRC hos patienter med
MLH1
og
MSH2
germline mutationer.
Metoder
I alt , 301
MLH1
MSH2
kimlinie mutationsbærere blev identificeret fra Amsterdam kriterierne familien registreringsdatabasen fra Taiwan HNPCC Consortium. En Cox proportional hazard model blev brugt til at beregne hazard ratio (timer) og 95% konfidensintervaller (CIS) til at bestemme sammenhængen mellem risikofaktorer og CRC udvikling. En robust sandwich kovarians estimering model blev brugt til at evaluere familie afhængighed.
Resultater
Blandt den samlede kohorte, emner af Hakka etnicitet udviste en øget CRC risiko (HR = 1,62, 95% CI = 1,09-2,34); Men de, der udførte regelmæssig fysisk aktivitet viste en reduceret CRC risiko (HR = 0,62, 95% CI = 0,41-0,88). CRC risiko blev forbedret i
MLH1
kønscellelinie mutationsbærere, med tilsvarende timers 1,72 (95% CI = 1.16-2.55) og 0,54 (95% CI = 0.34-0.83) blandt emner af Hakka etnicitet og dem der udførte regelmæssig fysisk aktivitet, hhv. Desuden er den samlede kohorte med en manuel besættelse havde en 1,56 gange højere CRC risiko (95% CI = 1,07-2,27) end gjorde det med en dygtig erhverv. Desuden
MSH2
kimcellelinje mutationsbærere med blodtype type B udviste en øget risiko for CRC udvikling (HR = 2,64, 95% CI = 1,06-6,58) sammenlignet med dem med blodtype typen O.
Konklusion
Den foreliggende undersøgelse viste, at Hakka etnicitet, manuel besættelse, og blodtype type B blev forbundet med en øget CRC risiko, mens regelmæssig fysisk aktivitet var forbundet med en reduceret CRC risiko i
MLH1
og
MSH2
kimlinie mutationsbærere
Henvisning:. Kamiza AB, Hsieh LL, Tang R, Chien HT, Lai CH, Chiu LL, et al. (2015) risikofaktorer forbundet med kolorektal cancer i en undergruppe af patienter med mutationer i
MLH1
MSH2
i Taiwan Opfyldelse af Amsterdam II Kriterier for Lynch syndrom. PLoS ONE 10 (6): e0130018. doi: 10,1371 /journal.pone.0130018
Academic Redaktør: Ralf Krahe, University of Texas MD Anderson Cancer Center, UNITED STATES
Modtaget: November 28, 2014 Accepteret: 15. maj 2015; Udgivet: Juni 8, 2015
Copyright: © 2015 Kamiza et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer
Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af National Sciences Rådet, Executive Yuan, Taiwan (give NSC 101-2314-B-038-057). Den bidragyder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser
Introduktion
Lynch syndrom er en arvelig lidelse forårsaget af en mutation i misforhold reparation (MMR) gener, og patienter med dette syndrom er på et højere risiko for at udvikle kolorektal cancer (CRC) tidligt i livet [1-3] . I det sydøstlige Asien, Taiwan har den næsthøjeste forekomst af CRC efter Japan; Desuden er hyppigheden er højere hos mænd (42 /100.000) end hos kvinder (31 /100.000) [4]. Desuden CRC er den anden og tredje hyppigste årsag til kræft dødsfald i Taiwan kvinder og mænd, henholdsvis [5]. Den kumulative forekomst af
MLH1
,
MSH2
, og
MSH6
germline mutationer i Lynch-syndrom er ca 5,6% og 3% af alle CRC’er tilskrives Lynch-syndrom [ ,,,0],6,7]. Ifølge NCBI-databasen,
MLH1
MSH2
germline mutationer bidrager til ca. 90% af alle mutationer forbundet med Lynch-syndrom;
MSH6
bidrager til 7% -10%, og
PMS2
udgør under 5% af disse ændringer [8]. Hertil kommer, deletioner i
EPCAM
gen er også blevet rapporteret hos ca. 1% -3% af Lynch syndrom patienter inden hollandske og tyske befolkningsgrupper [9].
Flere epidemiologiske undersøgelser har konsekvent vist, at modificerbare livsstil og kost faktorer, såsom rygning, alkoholforbrug, kød indtag, og øget BMI, øger CRC risiko hos patienter med Lynch-syndrom [10-13]. Men disse undersøgelser er blevet udført, først i den vestlige befolkning. Desuden asiatiske og vestlige befolkninger er forskellige i kultur, livsstilsfaktorer, og indtagelse af mønstre [14]. er afgørende Identifikation risikofaktorer forbundet med CRC i Lynch syndrom patienter, fordi de er på et højere risiko for at udvikle CRC tidligt i livet.
Til dato kun én case-kontrol undersøgelse har undersøgt denne forening i Taiwan og rapporterede, at nedsat fysisk aktivitet, lavt eller moderat kaffe, rygning og alkohol indtag var forbundet med CRC; men denne case-kontrol undersøgelse udelukkede Lynch syndrom luftfartsselskaber [15]. En anden case-kontrol undersøgelse undersøger et multietnisk studiepopulation rapporteret en signifikant sammenhæng mellem regelmæssig fysisk aktivitet (≥1 time /uge) og en lavere risiko for kolon polypper og adenomer [16]. Undersøgelser har konsekvent vist, at forbruget rygning, alkohol og kød indtag øger risikoen for CRC udvikling [10-12]. Andre undersøgelser har rapporteret, at regelmæssig fysisk aktivitet og grøntsager og frugt forbrug er forbundet med en reduceret CRC risiko [15-18]. Ligeledes har de fleste studier, der undersøger risikofaktorer forbundet med CRC udvikling med fokus kun på sporadisk CRC eller asymptomatiske tilfælde [15,19].
Denne retrospektiv kohorte studie undersøgte mulige risikofaktorer forbundet med CRC udvikling i patienter med
MLH1
MSH2
germline mutationer. Til vores viden, er der ikke studie undersøgte denne forening i patienter med Lynch-syndrom i den kinesiske befolkning.
Materiale og metoder
Deltager rekruttering
Amsterdam II kriterier blev vedtaget for patientrekruttering i Amsterdam kriterierne familien registreringsdatabasen leveres af HNPCC Consortium af de nationale Health Research Institutes i Taiwan. Kliniske data, herunder at der på histologiske karakteristika og molekylær genetisk analyse, blev indsamlet fra alle indeks patienter fra syv hospitaler og medicinske centre rundt Taiwan fra maj 2002 og fremefter. Jagten på germlinie mutationer i
MLH1
MSH2
gener blev udført i hvert indeks patient. De probander blev anmodet om at kontakte deres pårørende til at anmode om tilladelse til deres indskrivning i registreringsdatabasen; oplysninger om de deltagende blev beskrevet tidligere [20].
Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra alle undersøgelsens deltagere, og undersøgelsen protokollen blev godkendt af Institutional Review Board of Taipei Medical University og National Health Research Institutes. Som februar 2012, 135 Amsterdam II kriterier familier, bestående 1.014 familiemedlemmer, var blevet registreret, og deres genetiske analyser gennemført. Patogene mutationer i
MLH1
eller
MSH2
gen blev identificeret i 82 af 135 familier (60,7%). Information af muterede gener, kimcellelinje mutationer, og familie ID er vist i S1 tabel. Vi studerede 303 luftfartsselskaber huser en kimlinie mutation i en af de to MFR gener,
MLH1
eller
MSH2
. Fordi to patienter havde begge mutationer i
MLH1
MSH2
gener, det samlede antal undersøgte luftfartsselskaber var 301. En af patienterne havde både c.1846_1848delAAG og c.2595_2597delCAT mutationer i
MLH1
MSH2
henholdsvis, og en anden havde både c.793C T og c.2516A G mutationer i
MLH1
MSH2
henholdsvis .
Dataindsamling
Professionelle sygeplejersker i kolorektal kirurgi afdeling blev uddannet til at interviewe alle probander og deres pårørende på sygehusene. Sygeplejersker havde ingen forudgående kendskab til undersøgelsens hypoteser om kost, livsstil og CRC, og alle interviews blev administreret ensartet i afdelingerne. Efter at have opnået informeret samtykke blev en standardiseret interview ved hjælp af et struktureret spørgeskema, der omfatter spørgsmål om sociodemografiske karakteristika, livsstilsfaktorer (fysiske aktiviteter, cigaretrygning, alkohol indtag, og te og kaffe indtag), kostfaktorer, og medicinsk historie. Pålideligheden (standardiserede Cronbachs alfa) med dette spørgeskema var 0,92, baseret på livsstil og kost variabler [15].
Oplysninger om den sædvanlige indtagelse af 14 fødevarer fra deltagerne blev opnået for 5 år forud for dato for undersøgelsen registreringsdatabasen. Hyppigheden indtag blev kategoriseret i seks niveauer: aldrig, mindre end en gang om måneden, en til tre gange om måneden, en gang om ugen, to til tre gange om ugen, og næsten dagligt. Fysisk aktivitet i det sidste år blev vurderet på grundlag af energisk fritidsaktiviteter, herunder jogging 16 km /uge, svømning mere end 3,2 km /uge, og deltagelse i ketcher sport, kampsport, og andre sportsgrene mere end 5 timer /uge [21]. Emner der praktiserer en af disse aktiviteter blev defineret som “Ja”, og andre som “Nej” Cigaret rygning og alkohol, te, og forbruget kaffe blev kategoriseret i aldrig, tidligere og nuværende, baseret på status for brugen af deltagerne . Fordi nogle af de emner, var tidligere cigaretrygere eller alkohol, te eller kaffe forbrugere (6,9%, 3%, 0,66% og 1,6%, henholdsvis), vi kombineret de “gamle” og “aktuelle” kategorier til at danne “nogensinde “kategori. Deltagerne blev hvert andet år fulgt op fra maj 2002 til februar 2012 til den få opdateringer om deres sygelighed status. Rapporter om kræft diagnoser og den alder, diagnose blev bekræftet, hvor det er muligt, på baggrund af patologi rapporter, journaler, kræft registreringsdatabasen rapporter og dødsattester.
Kimcellelinje mutation screening
DNA var ekstraheret fra hvide blodlegemer ved at følge standardprocedurer involverer natriumdodecylsulfat proteinase K-RNase-fordøjelse og phenol-chloroform-ekstraktion.
MLH1
MSH2
germline mutationer blev testet i alle probander, der havde en colorektal tumor udviser tegn på nedsat MMR funktion som angivet ved mikrosatellit ustabilitet eller mangel på MMR proteinekspression i immunhistokemisk analyse. Mutationer blev testet ved at udføre denaturering højtryks-væskekromatografi (WAVE DNA fragment Analysis System, Omaha, NE, USA), efterfulgt af bekræftende DNA-sekventering. Store indsættelse og deletionsmutationer blev påvist under anvendelse af multiplex ligering-afhængige probe amplifikation (MLPA) analyse ved anvendelse af SALSA MLPA kit P003 ifølge producentens anvisninger (MRC-Holland, Amsterdam, Holland). Alle deltagere, der donerede blodprøver og som var relateret til de probander med en patogen mutation blev testet for den samme mutation identificeret i probanden.
Immunhistokemi
immunoperoxidasefarvning blev udført på formalinfikserede væv . Sektioner (5 um) fra repræsentative tumorblokke blev afparaffiniseret i xylen og absolut alkohol, hentes med varme, og behandlet med 3% hydrogenperoxid for at eliminere endogen peroxidaseaktivitet. Immunohistokemisk farvning blev udført ved hjælp af specifikke monoklonale antistoffer fra mus til MLH1 (klon ES05, 1: 100; Novocastra, Newcastle Upon Tyne, UK) og MSH2 (klon 25D12, 1:80, Novocastra), henholdsvis og NovoLink Polymer Detection System (Novocastra ). Objektglas blev derefter modfarvet med hematoxylin, monteres med Permount (Fisher Chemical, Pittsburgh, PA, USA), og undersøgt for omfanget og graden af nuklear og cytoplasmatisk farvning i tumorceller og til baggrundsfarvning i stroma. For negative kontroller blev disse primære antistoffer erstattet med phosphatbufret saltvand.
mikrosatelitter ustabilitet analyse
mikrosatelitter analyse blev udført som tidligere [22] beskrevne. Primeren Panelet bestod reference panel af markører (BAT25, BAT26, D2S123, D5S346, og D17S250). Tumorer med en høj frekvens af mikrosatellit ustabilitet blev defineret som tumorer med ustabilitet i to eller flere markører fra henvisningen panel [22]
Statistisk analyse
Fødevarer poster blev kategoriseret i fem hovedgrupper.: hæftning, kød, grøntsager, fisk og skaldyr, og frugt. Forbruget af hver fødevare blev scoret 1 for “spiste næsten dagligt” til 6 for “aldrig spiste.” En gruppe score var summen af scorer for indtagelse hyppighed af de enkelte fødevarer. Disse kostfaktorer blev tertil stratificeret i “lav”, “middel” og “høj”, og den laveste tertil af indtagelsen af de enkelte fødevarer punkt blev sat som reference kategori.
Beskrivende statistik blev anvendt til at beskrive de sociodemografiske karakteristika, livsstilsfaktorer, kostfaktorer, familie historie af kræft, og sygehistorie. Risikoen blev anset for at begynde ved fødslen og slutter ved diagnosticering af CRC, død eller tab til opfølgning. Transportvirksomheder, der ikke blev diagnosticeret for CRC, døde ikke, og ikke gik tabt til opfølgning blev censureret på datoen for deres sidste kendte kontakt eller i februar 2012.
Pearsons chi-square test blev anvendt til sammenligning den tværpolitiske fordelinger af de kliniske karakteristika. En Cox proportional hazard model blev anvendt til at vurdere hazard ratio (timer) og 95% konfidensintervaller (CIS) for sammenhængen mellem risikofaktorer og CRC udvikling. Muterede MMR-gener (
MLH1
eller
MSH2
) og fødselsår ( 1940, 1940-1949, 1950-1959, 1960-1969, 1970-1979, og 1980) blev justeret for som potentielle forstyrrende faktorer. En robust sandwich kovarians estimering model blev brugt til at justere for inden-klynge (data ikke var uafhængige i grupperne, men uafhængigt blandt grupperne) og inden-familie korrelationer af alder debut [23].
følgende variabler blev betragtet som potentielle risikofaktorer forbundet med CRC i patienter med Lynch-syndrom: køn, uddannelse, etnicitet, besættelse, blodtype, fysisk aktivitet, rygning, alkoholindtagelse, te forbrug, forbrug kaffe og indtagelse af kød, grøntsager, frugt, fisk og skaldyr, og basisfødevarer. En trinvis udvælgelsesprocedure med udvælgelseskriterier standard blev anvendt til at bestemme, om kovariater blev medtaget i de multivariate modeller, der begynder med alle potentielle risikofaktorer. Desuden er en stratificeret analyse af mutationer i MMR-gener, nemlig
MLH1
MSH2
, blev udført. En P-værdi på 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant, og alle analyser blev udført ved anvendelse af statistisk programmel Analysis (SAS) pakke (Version 9.4 for Windows; SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA). Alle statistiske tests var to-sidet.
Resultater
Undersøgelsen befolkning bestod 209
MLH1
og 92
MSH2
kimlinie mutation luftfartsselskaber fra 75 familier, der tegner til et samlet personrelaterede cirka 12,529 år. Under opfølgningsperioden, 147 (48,8%) luftfartsselskaber udviklet histologisk bekræftet CRC, og 109 (74,1%) blev diagnosticeret med adenocarcinom. Af disse luftfartsselskaber, 145 (48,2%) var mænd; desuden ca. 33,2% af de luftfartsselskaber gået i skole op til det elementære niveau, 35,2% gået i skole op til high school niveau, og 31,6% gået i skole op til college niveau (tabel 1). Desuden 78,1% af de luftfartsselskaber var taiwanske, 19,6% var Hakka, og de resterende 2,3% var fastlandet kinesisk eller aboriginals. Den mediane alder for CRC diagnose var 42 og 35,5 år for
MLH1
MSH2
kønscellelinie mutationsbærere hhv. Men andelen af
MLH1
kønscellelinie mutation luftfartsselskaber, der var Hakka og udviklet CRC var højere end for
MSH2
kimlinie mutation luftfartsselskaber.
Tabel 2 viser sammenslutning af risikofaktorer med CRC udvikling. De MMR gen kønscellelinie mutation bærere af Hakka etnicitet udstillet en 1,65 gange højere CRC risiko (95% CI = 1,12-2,43) end gjorde deres taiwanesiske modstykker. Desuden bærerne med en manuel besættelse udstillet en 1,75 gange højere CRC risiko (95% CI = 1,20-2,55) end gjorde dem med en dygtig besættelse. Desuden regelmæssig fysisk aktivitet, nogensinde te forbrug og højt niveau indtag af frugt var forbundet med en nedsat CRC risiko (HR = 0,58, 95% CI = 0,40-0,86; HR = 0,68, 95% CI = 0,48 til 0,96, og HR = 0,60, 95% CI = 0,38-0,94, henholdsvis).
Vi undersøgte yderligere sammenhængen mellem risikofaktorer og CRC udvikling i bærerne stratificeret på grundlag af MMR-gen kønscellelinie mutation identificeret. Tabel 3 viser sammenhængen mellem risikofaktorer og CRC udvikling i
MLH1
germlinie mutation luftfartsselskaber. Den Hakka etnicitet og manuelle erhverv blev forbundet med en øget CRC risiko (HR = 1,64, 95% CI = 1,09-2,48 og HR = 1,63, 95% CI = 1,07-2,47, henholdsvis). Men college uddannelse, regelmæssig fysisk aktivitet, nogensinde te forbrug og højt niveau indtag af frugt var forbundet med en nedsat CRC risiko (HR = 0,56, 95% CI = 0,32 til 0,99; HR = 0,55, 95% CI = 0,35-0,86; HR = 0,62, 95% CI = 0,42-0,91, og HR = 0,58, 95% CI = 0,35-0,94, henholdsvis)
Blandt
MSH2
kønscellelinie mutationsbærere dem. med blodgruppe B udviste en ca. 2,64 gange højere CRC risiko (95% CI = 1,06-6,58) end gjorde dem med blodtype O (tabel 4). De, der forbruges alkohol udstillet en ca 2.33 gange højere CRC risiko (95% CI = 1,04-5,21) end gjorde dem, der aldrig drak alkohol. Der blev dog ikke signifikant sammenhæng observeret blandt de andre risikofaktorer og CRC risiko.
Tabel 5 lister resultaterne af den multivariate analyse af sammenhængen mellem risikofaktorer og CRC udvikling. Blandt den samlede kohorte, emner af Hakka etnicitet udviste en markant øget CRC risiko (HR = 1,62, 95% CI = 1,09-2,34); Men de, der udførte regelmæssig fysisk aktivitet udviste en signifikant reduceret CRC risiko (HR = 0,62, 95% CI = 0,41-0,88). Disse væsentlige risici blev udtalt i
MLH1
kønscellelinie mutationsbærere, med tilsvarende timers 1,72 (95% CI = 1.16-2.55) og 0,54 (95% CI = 0.34-0.83) blandt emner af Hakka etnicitet og dem der udførte regelmæssig fysisk aktivitet, hhv. Desuden er den samlede kohorte med en manuel besættelse havde en 1,56 gange højere CRC risiko (95% CI = 1,07-2,27) end gjorde det med en dygtig erhverv. Efter trinvis udvælgelse model i
MSH2
kønscellelinie mutationsbærere, kun blodtype fortsat betydelige og resultaterne er de samme som i tabel 4.
Vi analyseret yderligere data uden probander, ved hjælp af en multivariat Cox proportional hazard model, som afslørede, at Hakka etnicitet var forbundet med en øget CRC risiko i både den samlede kohorte (HR = 2,23, 95% CI = 1,36-3,64) og
MLH1
germline mutationsbærere (HR = 2,50, 95% CI = 1,42-4,39) (S2 tabel).
MSH2
kimlinie mutation luftfartsselskaber med blodtype type B havde en 3,5 gange større risiko for CRC (95% CI = 1,11 til 10,9) end dem med blodtype typen O. blev dog regelmæssig fysisk aktivitet er forbundet med en faldt CRC risiko for
MLH1
kønscellelinie mutation luftfartsselskaber (HR = 0,52, 95% CI = 0,29-0,92). Selvom manuel besættelse ikke var signifikant associeret med CRC risiko, det også udstillet en positiv sammenhæng.
Diskussion
Denne undersøgelse viste, at Hakka etnicitet, manuel besættelse, og blodtype type B var forbundet med en øget CRC risiko, mens regelmæssig fysisk aktivitet var forbundet med en reduceret CRC risiko. Risikofaktorerne menes at være forbundet med CRC i patienter med Lynch-syndrom varierede mellem mennesker med
MLH1
MSH2
germline mutationer. I
MLH1
mutationsbærere, CRC risiko var forbundet med Hakka etnicitet og regelmæssig fysisk aktivitet, mens der i
MSH2
mutationsbærere, det var forbundet med blodtype type B.
den multivariate model viste, at Hakka etnicitet var forbundet med en højere CRC risiko i den samlede kohorte (HR = 1,62, 95% CI = 1,09-2,34) og
MLH1
kimlinie mutation luftfartsselskaber (HR = 1,72, 95% CI = 1,16-2,55) end i deres taiwanesiske modstykker. Ingen undersøgelse har undersøgt denne forening; således, at mekanismen bag den øgede risiko for CRC udvikling i denne etniske gruppe fortsat uklart. Imidlertid Pan et al. undersøgte sammenslutningerne af genetiske polymorfier i glutathion S-transferase gener af Hakka befolkning sydlige Kina med slægtshistorie af visse kroniske sygdomme, og rapporterede, at Hakka befolkning udviser distinkte genetiske strukturer, muligvis på grund af faktorer relateret til langdistance-vandring, der fandt sted århundreder siden [24].
Manuel besættelse var signifikant associeret med en øget risiko for CRC udvikling (HR = 1,56, 95% CI = 1,07-2,27) i den samlede kohorte sammenlignet med dygtige besættelse. Arbejdstagere med en manuel erhverv (blue collar) var fra landbrug, arkitektoniske og arbejdskraft industrier. Disse industrier er tidligere blevet rapporteret at udsætte arbejdstagerne for skadelige kemikalier [25]. Arbejdere i disse brancher er udsat for flere potentielle farlige kemikalier og fysiske faktorer end faglærte arbejdere (hvid krave) i omgivende miljø eller i andre nonoccupational indstillinger såsom pensionister [26].
Sammenhængen mellem blodtype typen og CRC risiko er sjældent blevet undersøgt. Til dato har kun én case-kontrol undersøgelse rapporteret en sammenhæng mellem blodtype typen O og CRC risiko [27]. vores undersøgelse viste imidlertid, at kun
MSH2
kimlinie mutation luftfartsselskaber med blodtype B udviste en øget CRC risiko (HR = 2,64, 95% CI = 1,06-6,58). Endvidere en undersøgelse rapporteret, at folk med blodtype type B udviser en øget risiko for udvikling af kræft; hvilket er i overensstemmelse med vores resultater, selvom det primære resultat af denne undersøgelse var udviklingen af kræft i bugspytkirtlen og ikke CRC [28].
Sammenhængen mellem fysisk aktivitet og CRC i Lynch syndrom patienter er sjældent blevet undersøgt, fordi de fleste undersøgelser fokuserer på sporadiske CRC tilfælde. I denne undersøgelse fandt vi en risikoreduktion på 38% i det samlede kohorte og 46% i
MLH1
kønscellelinie mutationsbærere, hvilket er i overensstemmelse med resultaterne af to tidligere sporadiske CRC undersøgelser [15,19]. Yeh et al. rapporterede en risikoreduktion på ca. 50% hos mænd foretage energiske fritidsaktiviteter [15]. Song et al. rapporterede, at øget fysisk aktivitet reducerer forekomsten af colorektal adenom med 44% i koreanerne [19]. Den beskyttende virkning af regelmæssig fysisk aktivitet mod CRC er tidligere blevet foreslået af flere forskere. Sanchez et al. og Simons et al. rapporterede, at fysisk aktivitet kan reducere vægten [16] og forbedre immunsystemet og insulinfølsomhed [29], som begge er blevet forbundet med en nedsat CRC risiko. En anden undersøgelse foreslået, at regelmæssig fysisk aktivitet kan øge peristaltiske bevægelser og dermed reducere varigheden af slimhinde udsat for kræftfremkaldende stoffer [30].
En stor styrke i vores undersøgelse var, at alle undersøgelsens deltagere blev bekræftet at have arvelig MMR-gen kimcellelinje mutationer. En struktureret baseline spørgeskema muligt for os at udforske flere risikofaktorer, som gjorde det muligt at generalisere vores resultater til mennesker med
MLH1
MSH2
germline mutationer i kliniske omgivelser. Men et stort problem er potentiale konstatering bias. De Amsterdam II kriterier blev anvendt til patient konstatering, dermed nogle familier med MMR germlinie mutationer blev forpasset. Syngal et al. rapporteret følsomhed på 78% og specificitet på 61% for Amsterdam II kriterier. Men Amsterdam II-kriterier er en bedre screening værktøj end Amsterdam eller modificerede Amsterdam kriterier [31]. Den konstatering bias er minimal, da de samme risikofaktorer (Hakka etnicitet, blodtype type B og regelmæssig fysisk aktivitet) af CRC udvikling blev observeret fra vores multivariat Cox regressionsmodeller for data analyseret med og uden probander. Desuden blev denne undersøgelse begrænset af vores manglende evne til at teste for andre MMR gen germline mutationer, der også er forbundet med Lynch-syndrom, såsom
MSH6
,
PMS2
EPCAM
germline mutationer. Vi fandt to patienter med mutationer i både
MLH1
MSH2
. Fordi risikoen for CRC udvikling kunne være højere hos patienter med to forskellige mutationer end i dem med en mutation, blev disse to patienter udelukket fra dette forsøg. Yderligere undersøgelser med flere fag med flere MMR gen germline mutationer er forpligtet til at undersøge dette forhold. Desuden ca. 54% af de mutationsbærere var ikke villige til at blive fulgt op for deres seneste sygelighed status mindst én gang siden rekruttering; derfor, vi sandsynligvis undladt at registrere nogle nyudviklede kræfttilfælde. Men hvis de identificerede risikofaktorer er forbundet med CRC risiko i
MLH1
eller
MSH2
kimlinie mutationsbærere, denne misklassifikation ville skævhed resultaterne mod nulhypotesen og føre til undervurdering af risikoen.
som konklusion, denne undersøgelse viste, at Hakka etnicitet, manuel besættelse, og blodtype type B blev forbundet med en øget CRC risiko, mens regelmæssig fysisk aktivitet var forbundet med en reduceret CRC risiko. Vi foreslår derfor, at alle Lynch syndrom patienter skal opfordres til at tilpasse deres livsstil ved at engagere sig i regelmæssig fysisk aktivitet. Desuden bør tilskyndes regelmæssig koloskopi overvågning blandt disse patienter, især blandt dem af Hakka etnicitet eller med blodtype type B.
Støtte Information
S1 Table. Kimcellelinje
MLH1
MSH2
mutationer i taiwanske familier med Lynch syndrom
doi:. 10,1371 /journal.pone.0130018.s001
(DOCX)
S2 Table. Multivariate Cox proportional hazard model for CRC risiko familiemedlemmer med germline mutationer i fejlparringsreparationsgener
doi:. 10,1371 /journal.pone.0130018.s002
(DOCX)
Tak
Vi oprigtigt værdsætter undersøgelsens deltagere. Vi ønsker også at takke personalet fra Chang Gung University og Chang Gung Memorial Hospital.
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.