PLoS ONE: Effekten af ​​anæstesimetode på overlevelse i Human Kræft: En metaanalyse af retrospektive og prospektive Studies

Abstrakt

Dyremodeller har vist, at regional anæstesi (kombineret med eller uden generel anæstesi) ville dæmpe den kirurgiske stress-respons ved at bevare immunfunktion og giver bedre resultat på lang sigt. For at teste den hypotese, at cancerpatienter, der havde kirurgi med epidural anæstesi (EA) ville have bedre resultat (enten samlet overlevelse [OS] eller fornyet overlevelse [RFS]) end dem, der var generel anæstesi (GA), udførte vi denne meta-analyse. Ved at søge relevant litteratur, blev i alt 14 studier, der indeholder 18 sub-studier (syv i OS analyse og elleve i RFS analyse) identificeret og meta-analyse. Justeret hazard ratio (timer) med 95% konfidensintervaller (CIS) blev anvendt til at vurdere styrken af ​​foreningen. For OS, blev den tilfældige effekter model, der anvendes til at analysere data og demonstrerede en OS fordel til fordel for EA i forhold til GA alene (HR = 0,84, 95% CI 0,74 til 0,96, P = 0,013). Indflydelsen analyse viste robustheden af ​​resultaterne. Specifikt blev en signifikant positiv sammenhæng mellem EA og forbedret OS observeret i kolorektal cancer (HR = 0,65, 95% CI 0,43-0,99, P = 0,045). For RFS blev tilfældige effekter model, der anvendes til at analysere de data og ingen signifikant sammenhæng mellem RFS gavn og EA (HR = 0,88, 95% CI 0,64-1,22, P = 0,457) blev opdaget. Afslutningsvis vores meta-analyse viser, at epidural anæstesi og /eller analgesi kan være forbundet med forbedret samlet overlevelse hos patienter med operabel cancer undergår kirurgi (især i kolorektal cancer), men det understøtter ikke en sammenhæng mellem epidural anæstesi og kræft kontrol. Prospektive undersøgelser er nødvendige for at afgøre, om sammenhængen mellem epidural brug og overlevelse er sygdomsfremkaldende

Henvisning:. Chen WK, Miao CH (2013) Effekten af ​​anæstesimetode på overlevelse i Human Kræft: En meta-analyse af Retrospective og prospektive studier. PLoS ONE 8 (2): e56540. doi: 10,1371 /journal.pone.0056540

Redaktør: Giovanni Landoni, Università Vita-Salute San Raffaele, Italien

Modtaget: November 14, 2012; Accepteret: 10. januar, 2013; Udgivet: Februar 20, 2013 |

Copyright: © 2013 Chen, Miao. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne forskning er støttet af tilskud fra guide projekt af Shanghai Udvalg for Videnskab og Teknologi (2011-2013, 114119a4400). De finansieringskilder havde ingen rolle i undersøgelsen design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

De fleste kirurgi har behov for en procedure af anæstesi. Tilsætning af epidural anæstesi og analgesi til generel anæstesi (benævnt EA i dette papir) kan være gavnligt i forhold til generel anæstesi (GA), fordi epidural anæstesi kan give bedre postoperativ smertelindring, reducerer forekomsten af ​​bivirkninger, og mindske muligheden for forekomst af immunosuppressive faktorer såsom anæstetika og opioider [1] – [3]. regional anæstesi i høj grad forhindrer neuroendokrine stress respons på kirurgi ved at blokere afferent neural transmission i at nå det centrale nervesystem og aktivering af stress-respons og ved at blokere faldende efferente aktivering af det sympatiske nervesystem, er der behov for så få opioider (hvis nogen). [3] Dyremodeller har vist, at regional anæstesi (kombineret med eller uden generel anæstesi) ville svække den kirurgiske stressrespons ved at bevare immunfunktion og resultere i bedre langsigtet resultat. [4].

Til en stor udvide, de modsatrettede kræfter immun overvågning og en tumor evne til at sprede sig afgøre, om lokalt recidiv eller metastaser opstår, selv, god eller dårlig overlevelse. Ved at reducere den kirurgiske stress respons og signifikant reduktion af eksponeringen for opioider (selvom morfin viser en antiangiogen potentiale [5]), kan de regionale anæstesi-teknikker (under de fleste omstændigheder, kombineret med generel anæstesi) undertrykker immunforsvaret mindre end opioid analgesi. I overensstemmelse med denne hypotese, nogle, men ikke alle, har undersøgelser vist, at der er en sammenhæng mellem forbedrede resultater efter kræft kirurgi og regionale anæstetiske teknikker [2], [3], [6] – [8]. For yderligere at forbedre vores hypotese at epidural anæstesi og /eller smertestillende midler (kombineret med eller uden GA) kan være forbundet med nedsat kræft tilbagefald efter onkologisk kirurgi og efterfølgende forbedre den samlede overlevelse, vi udførte denne meta-analyse.

Metoder

Undersøgelse Identifikation og data Extraction

de relevante undersøgelser blev søgt i PubMed, Medline, og Web of Science-database (opdateret til august-1, 2012) ved hjælp af de følgende søgetermer: ( “regional anæstesi” eller “epidural anæstesi “eller” generel anæstesi “eller” bedøvende teknik “), og (” tilbagefald “eller” metastase “eller” overlevelse “) og (” kræft “eller” karcinom “). Kun de, udgivet på engelsk blev inkluderet; vi ikke definere det minimale antal patienter, der skal indgå i meta-analyse. Enten abstrakt eller fuldtekst papir var støtteberettigede. Ved denne søgning strategi, blev 731 papirer identificeret. Efter anmeldelse deres titler, blev 135 groft identificeret til at være muligvis støtteberettigede. Alle 135 abstracts blev læst; hvis potentielt berettigede, blev den fulde tekst papir hentes og læses. Inklusionskriterierne var: (i) at sammenligne effekten af ​​EA (kombineret med eller uden GA) på overlevelse eller fornyet med den af ​​GA i cancer kirurgi, (ii) uafhængig retrospektiv eller prospektiv undersøgelse, og (iii) med tilstrækkelige tilgængelige data til estimere en hazard ratio (HR) med 95% konfidensintervaller (CIS). Når tilgængelig, vi udvundet HR justeret for andre prognostiske eller forstyrrende faktorer som de fleste andre undersøgelser antydet. [9], [10] De justerede HRs snarere end rå ulige forhold eller relative risici kan være mere pålidelige til at afspejle effekten af ​​bedøvelsesmiddel teknik på overlevelse i humane kræftformer. Efter at have gennemgået fulde tekst for alle de potentielt berettigede papirer, vi identificeret 14 støtteberettigede undersøgelser for denne meta-analyse. Følgende variabler blev udvundet fra hver undersøgelse, hvis tilgængelige: første forfatters efternavn, udgivelsesår, kræft type, konstruktionstype, numre i AE-gruppen, nummer i GA-gruppen, og HR med 95% konfidensintervaller (CIS) af behandlingsresultater. Oplysningerne blev indsamlet uafhængigt af de to forfattere (C.W.K. og M.C.H.), og enhver uoverensstemmelse blev løst ved diskussion. Undersøgelsen kvalitet blev vurderet ved hjælp af 9-stjernede Newcastle-Ottawa Scale (The Newcastle-Ottawa Skala for vurdering af kvaliteten af ​​ikke-randomiseret studier i meta-analyser Ottawa, Canada:. Dept for Epidemiologi og EF Medicin, University of Ottawa http:. //www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.htm. Besøgt 2013 1 Jan). Vi fulgte også PRISMA opgørelse for rapportering systematiske, der evaluerer interventioner på sundhedsområdet. [11].

statistiske metoder

Denne systematisk gennemgang og meta-analyse var planlagt, gennemført og rapporteret i overholdelse af standarder for kvalitet for indberetning meta-analyse. [12] For hver undersøgelse, blev HR med sine 95% CIs hentet fra papir til at estimere sammenhængen mellem EA og overlevelse resultater. Den heterogenitet blandt undersøgelser blev vurderet ved Cochran chi-square Q statistik og I-firkantede statistikker, der var bestemmende for hensigtsmæssig brug af enten faste-effekter (Mantel-Haenszel metode) eller tilfældige-effekter (DerSimonian og Laird metoden) model. Heterogenitet blev betragtet som enten en P-værdi 0,05 eller jeg-square 25%. [13] Den potentielle publikationsbias blev undersøgt visuelt i en tragt afbildning af ln [OR] mod dets standardafvigelse (SE), og graden af ​​asymmetri blev testet ved hjælp af Egger test. Vi viste også meta-analytiske resultater lagdeling af kræft og konstruktionstype. Indflydelse analyse (følsomhedsanalyse) blev udført ved at udelade hver undersøgelse for at finde potentielle outliers. Alle de statistiske analyser blev udført ved hjælp af Stata /SE version 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX).

Resultater

grundlæggende karakteristika

litteratursøgning flowchart vises i figur 1. Vi identificerede 14 støtteberettigede undersøgelser for denne meta-analyse [2], [3], [6] – [8], [14] – [22] (tabel 1), der består af omkring 35.000 tilfælde i GA gruppe og omkring 12.000 tilfælde i AE-gruppen. Der var to studie slutpunkter: den ene var samlet overlevelse (OS), og den anden var en gentagelse overlevelse (RFS). RFS blev beregnet fra operation til den første forekomst af sygdomsprogression eller tilbagefald på grund af den primære cancer; OS blev beregnet ud fra kirurgi til død uanset årsag

EA, epidural anæstesi.; GA, generel anæstesi

Med hensyn til OS, der var syv delstudier involveret, [6], [14] – [17]. Og fire af dem viste signifikant sammenhæng mellem forbedret OS og EA. [6], [14], [15], [17] Fem delstudier var med hensyn til tyktarmen eller endetarmskræft.

Med hensyn til RFS, 11 sub-undersøgelser, herunder mere end fem typer af kræft ( bryst-, prostata-, tyktarms-, livmoderhalskræft, kræft i æggestokkene, hepatocellulært carcinom, etc.) blev inkluderet for meta-analyse [2], [3], [7], [8], [16] -. [22] De oprindelige resultater blev blandet, med fire af dem rapporterede positive associationer mellem EA og forbedret RFS.

associering mellem EA og OS

Der var signifikant mellem-studie heterogenitet (tabel 2) i HRs til OS ( heterogenitet chi-squared = 11,9, P = 0,063, jeg-squared = 49,8%) med cut-off af i-kvadreret på 25%, så den tilfældige effekter model blev brugt til at analysere data og demonstrerede en OS fordel til fordel EA sammenlignet med GA alene (HR = 0,84, 95% CI 0,74-0,96, P = 0,013; Figur 2A). Det tilsvarende resultat blev givet ved udelukkelse af resultaterne fra Cummings undersøgelse (HR = 0,77, 95% CI 0,61-0,97, P = 0,024, figur 2B), som havde den største stikprøvestørrelse og kan dominere meta-analytiske resultater. Den videre indflydelse Analysen viste også robusthed af vores resultater. Fordi fem [6], [14], [17] af de syv undersøgelser vedrørende kolorektal cancer, så udførte vi en meta-analyse specifik for colon eller rektal cancer (tabel 2). Det viste en positiv sammenhæng mellem EA og forbedret OS (HR = 0,65, 95% CI 0,43-0,99, P = 0,045). Når meta-analyse blev udført ved typegodkendelse, den positive association var mere tilbøjelige til at blive observeret i de retrospektive studier (HR = 0,86, 95% CI 0,75 til 0,97, P = 0,019).

I figur 2A ( for samlet overlevelse analyse) og 2C (for tilbagefald overlevelse analyse), er hver undersøgelse fremgår af punkt estimat af hazard ratio (HR) (størrelsen af ​​pladsen er proportional med vægten af ​​hver undersøgelse) og 95% tillid intervaller (CIS) for HR (strækker linjer). Figur 2B og 2D vise indflydelsen af ​​de enkelte undersøgelser af resumé HR. Den lodrette akse angiver den overordnede HR og de to lodrette akser angiver sine 95% kreditinstitutter. Hver hule runde angiver den poolede HR når venstre undersøgelse er udeladt i denne meta-analyse. De to ender af hver stiplede linje repræsenterer de respektive 95% kreditinstitutter.

associering mellem EA og RFS

Der var signifikant mellem-studie heterogenitet i HRs for RFS ( heterogenitet chi-squared = 88,0, P 0,001, jeg-squared = 88,6%), så den tilfældige effekter model blev brugt til at analysere de data og ingen sammenhæng mellem RFS og EA blev observeret (HR = 0,88, 95% CI 0.64- 1,22, P = 0,457, figur 2C). De tilsvarende resultater blev givet ved udelukkelse af resultaterne fra Cummings undersøgelse med den største stikprøvestørrelse, og den indflydelse analysen også viste sammenlignelige resultater (figur 2D). Undergruppe-analyser blev udført i kolorektal cancer (studie nummer = 3 [8], [17], [19]) og prostatakræft (studienummer = 3 [2], [7], [20]). Igen blev ingen signifikant sammenhæng mellem EA og forbedret DFS observeret.

Offentliggørelse Bias

Enten grafisk inspektion for tragt plots eller kvantitative evaluering fra Egger test indikerede fravær af publikationsbias i OS (P = 0,241, figur 3A) og DFS (P = 0,480, figur 3B).

Figur 3A og 3B viser Begg s tragt plots af undersøgelser indgår i meta-analyse for samlet overlevelse og gentagelse overlevelse hhv. Den lodrette akse repræsenterer log [HR] og den vandrette akse betyder standardfejlen af ​​log [HR]. Vandret linje og skrånende linjer i tragten plot repræsenterer resumé HR og forventede 95% CIs for en given standard fejl, hhv. Areal af hver cirkel repræsenterer bidrag af undersøgelsen til den poolede OR.

Diskussion

I den nuværende meta-analyse, vores resultater tyder på en gavnlig effekt af epidural anvendelse på OS efter cancer kirurgi, især for colorektal cancer. Vores resultater fra poolet meta-analyse er i overensstemmelse med de fleste, men ikke alle, resultater fra øjeblikket tilgængelig litteratur. Men epidural brug ikke yderligere mindske tilbagefald begivenheder for kræft.

Vores meta-analyse viser, at epidural anæstesi og /eller smertestillende midler kan være forbundet med forbedret OS hos patienter med operabel cancer (især tyktarmskræft) foretaget en operation . I Surveillance, Epidemiology, og End Resultater (SEER) -baseret studie med den største stikprøvestørrelse, efterforskerne indikerede en signifikant gavnlig effekt af epidural brug på alle dødelighed efter kolorektal cancer resektion. [17] Disse resultater var imidlertid i modsætning til dem af en fremadrettet MASTER retssag, som foreslog ingen forskel i OS mellem undergrupper af patienter, der gennemgår kirurgi for abdominale maligniteter. [16] Ud over rapporter i cancer kirurgi, meta-analyser af randomiserede kliniske forsøg og populationsbaserede kohortestudier af andre operationer har også vist, at neuraksial anæstesi kan reducere dødeligheden samt andre alvorlige komplikationer sammenlignet med generel anæstesi [23]. – [26] signifikant virkning af epidural anvendelse på reduceret dødelighed kan være i overensstemmelse med teorien om, at der er undertrykkelse af immune forsvarsmekanismer under kirurgi og i den postoperative periode. [27] Andre potentiel forklaring omfatter stress respons, hemodynamical faktorer, smerter og respiratoriske opsving. Immun kompromis kunne påvirke den postoperative infektion sats, healing, behandlingsrespons, samt hastigheden og omfanget af formidling tumor under operationen. Endvidere har anæstesi og kirurgiske procedurer blevet rapporteret at undertrykke naturlige dræberceller (NK) og T-celler aktivitet og andre immunfunktioner i et par dage. [28] – [30] Desuden EA er overlegen i forhold til GA i skiftende Th1 /Th2 balance mod Th1, potentielt gavn levercellecancer patienter ved at fremme anti-tumor Th polarisering. [31] Bevaring af immunfunktion er blevet en strategi til at forbedre resultatet og de seneste undersøgelser tyder på, at valget af terapeutiske midler eller metoder, der producerer en vedvarende stigning eller ikke falde i den immunologiske funktion vil resultere i en bedre klinisk resultat.

som nævnt ovenfor, fordi immun overvågning er en primær faktor for kræft progression, er det logisk at hypotesen, at indsatser for at nedbringe eksponeringen for immunosuppressive faktorer ville falde patient tilbagefald efter potentiel kurativ kræft resektion. I vores undersøgelse, men dette har været vanskeligt at påvise. Vores analyse fandt ingen sammenhæng mellem epidural anvendelse og cancer tilbagefald, selv i undergruppe analyse for tyktarmen eller prostatacancer. Det ser ud til, at den reduktion i dødeligheden formentlig ikke stærkt forbundet med kræft kontrol. Hvorvidt negativ fund repræsenterer en sand forening eller en underdimensioneret forhold (på grund af begrænset undersøgelse nummer) er endnu uvist. Tilsammen vores resultater tyder på, at virkningen af ​​epidural analgesi på kræft tilbagefald er mindre i det mindste. Med andre ord, selv om det epidurale anvendelse under kirurgi kan påvirke den endelige dødelighed, bør der være mange faktorer integralt påvirker det endelige resultat og et fald i cancertilbagefald synes ikke at være den vigtigste mekanisme, hvormed EA virker.

Nogle begrænsninger bør erklæres. For det første er vores metaanalyse begrænset af ikke-randomiseret og tilbagevirkende kraft af de inkluderede studier. For det andet bør der være andre prognostiske faktorer ikke er kontrolleret i meta-analyse. Forskelle i forskellige kirurgiske teknikker, varierende patientgrupper, ændringer i fastlæggelsen gentagelse, og besvær med langsigtet opfølgning alle hæmmer sikre konklusioner. Tredje, forskellige cancertyper (mellem og inden cancertyper) har forskellige tumorbiologi, om vores konklusion er egnet til alle typer cancer er ukendt. Der er kun én undersøgelse for nogle kræftformer, såsom brystcancer og hepatocellulært carcinom. Det er endnu for tidligt at drage en konklusion for disse kræftformer. Desuden indgår vi kun undersøgelser offentliggjort i engelsk og vil føre med såkaldt “engelsk skævhed”, der kan reducere præcisionen af ​​kombinerede estimater af behandlingseffekt; dette problem eksisterer dog i de fleste i øjeblikket offentliggjorte meta-analyse og systemisk gennemgang.

Som konklusion, vores meta-analyse viser, at epidural anæstesi og /eller smertestillende midler er forbundet med forbedret samlet overlevelse hos patienter med operabel cancer foretaget en operation. Vores resultater understøtter ikke en sammenhæng mellem epidural anæstesi og kræft tilbagefald. Prospektive undersøgelser er nødvendige for at afgøre, om sammenhængen mellem epidural brug og overlevelse er sygdomsfremkaldende.