PLoS ONE: Lestaurtinib inhiberer histon Phosphorylering og androgenafhængige genekspression i prostatacancerceller

Abstrakt

Baggrund

Epigenetik defineres som arvelige ændringer i genekspression, som ikke er baseret på ændringer i DNA-sekvensen. Posttranslationel modifikation af histon proteiner er en vigtig mekanisme epigenetisk regulering. Den kinase PRK1 (protein kinase C relaterede kinase 1, også kendt som PKN1) phosphorylerer histon H3 på threonin 11 og er involveret i reguleringen af ​​androgen receptor signalering. Således er det blevet identificeret som et nyt lægemiddel mål, men lidt er kendt om PRK1 hæmmere og konsekvenserne af dets hæmning.

Metode /Principal Finde

Brug en fokuseret bibliotek screening tilgang, vi identificerede kliniske kandidater lestaurtinib (også kendt som CEP-701) som ny inhibitor af PRK1. Baseret på en genereret 3D-model af PRK1 kinase ved hjælp af homolog PKC-theta (protein kinase C theta) protein som skabelon, blev nøglen interaktion lestaurtinib med PRK1 analyseret ved hjælp af molekylær docking studier. Endvidere blev virkningerne på histon H3 threoninphosphorylering og androgen-afhængige genekspression evalueret i prostata kræftceller.

Konklusioner /Betydning

Lestaurtinib hæmmer PRK1 meget potent in vitro og in vivo. Anvendt på cellekultur det hæmmer histon H3 threoninphosphorylering og androgen-afhængig genekspression, en funktion, der ikke vides endnu. Således vores resultater har konsekvenser både for forståelsen af ​​den kliniske aktivitet lestaurtinib samt for fremtidige PRK1 hæmmere

Henvisning:. Köhler J, Erlenkamp G, Eberlin A, Rumpf T, Slynko I, Metzger E, et al . (2012) Lestaurtinib inhiberer histon Phosphorylering og Androgen-afhængig genekspression i prostatacancerceller. PLoS ONE 7 (4): e34973. doi: 10,1371 /journal.pone.0034973

Redaktør: Irina Agoulnik, Florida International University, USA

Modtaget: 9. februar 2012; Accepteret: 10 marts 2012; Udgivet: 20. april, 2012