PLoS ONE: Fælles Variation på 1q24.1 (ALDH9A1) er en potentiel risikofaktor for Renal Cancer

Abstrakt

Indtil videre seks modtagelighed loci for renalcellecarcinom (RCC) er blevet opdaget af genom-dækkende forening undersøgelser (GWAS). For at identificere yderligere RCC fælles risiko loci, vi foretaget en meta-analyse af offentliggjorte GWAS (i ​​alt 2.215 tilfælde og 8,566 kontrol af vestligt europæisk baggrund) med imputering hjælp 1000 genomer Projekt og UK10K Project data som referencetal paneler og fulgt op den mest signifikant sammenhæng signaler [22 single nukleotid polymorfier (SNP) og 3 indels i otte genomiske regioner] i 383 tilfælde og 2.189 kontroller fra The Cancer Genome Atlas (TCGA). En kombineret analyse identificeret en lovende modtagelighed locus mapping til 1q24.1 præget af de imputerede SNP rs3845536 (

P

kombineret = 2.30×10

-8). Konkret at signalet kort intron 4 i

ALDH9A1

gen (aldehyd dehydrogenase 9 familie, medlem A1). Vi evalueres yderligere denne potentielle signal i 2.461 tilfælde og 5.081 kontroller fra den internationale agentur for kræftforskning (IARC) GWAS af RCC sager og kontroller fra flere europæiske regioner. I modsætning til tidligere resultater blev ingen sammenhæng vist i IARC-serien (

P

= 0,94;

P

kombineret = 2.73×10

-5). Mens variation på 1q24.1 udgør en potentiel risiko locus for RCC er fremtidige replikering analyser kræves for at underbygge vores observation

Henvisning:. Henrion MYR, Purdue MP, Scelo G, Broderick P, Frampton M, Ritchie A, et al. (2015) Fælles Variation ved 1q24.1 (

ALDH9A1

) er en potentiel risikofaktor for nyrekræft. PLoS ONE 10 (3): e0122589. doi: 10,1371 /journal.pone.0122589

Academic Redaktør: Paolo Peterlongo, IFOM, Fondazione Istituto FIRC di Oncologia Molecolare, ITALIEN

Modtaget: November 26, 2014 Accepteret: 11 februar 2015; Udgivet: Marts 31, 2015

Dette er en åben adgang artiklen, fri for alle ophavsrettigheder, og kan frit gengives, distribueres, overføres, ændres, bygget på, eller på anden måde bruges af alle til ethvert lovligt formål. Værket gøres tilgængeligt under Creative Commons CC0 public domain dedikation

Data Tilgængelighed: Komplet meta-analyse af data (herunder SNP-id’er, odds ratio og P-værdier for de britiske og NIC studier) er tilgængelige i Støtte sektion for denne artikel om PLoS ONE webside (S1 datasæt) oplysninger

Finansiering:. sorce koordineres af Medical Research Council (MRC) Clinical Trials Unit (CTU) på UCL og finansieres primært ved MRC CTU på UCL og Cancer Research UK med en pædagogisk bevilling fra Bayer. Yderligere finansiering blev leveret af Cancer Research UK (C1298 /A8362 støttet af Bobby Moore Fund). MYRH blev støttet af leukæmi lymfom Research. JL er finansieret af RMH /ICR Biomedical Research Center for Cancer. National Health Service (NHS) støtte til Royal Marsden Biomedical Research Center og Cambridge University HealthPartners anerkendes. Finansiering af SØG holdet blev leveret af Cancer Research UK (C490 /A10124). Den NCI nyre GWAS blev finansieret af Intramural Research Program af National Cancer Institute, National Institutes of Health (NIH). De finansieringskilder, undtagen MRC CTU, havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Zhaoming Wang er ansat af Leidos Biomedical Research Inc., en amerikanske regering entreprenør. Timothy Eisen er Chief Investigator af sorce og har modtaget forskningsstøtte formular Bayer, GlaxoSmithKline, Pfizer og AstraZeneca, har deltaget og været kompenseret for advisory boards for GlaxoSmithKline, Aveo og Astellas og er i øjeblikket på orlov fra University of Cambridge til at arbejde som Chief Behandleren Scientist hos AstraZeneca. Sorce, selvom koordineres af Medical Research Council (MRC) Clinical Trials Unit (CTU) på UCL og finansieres primært ved MRC CTU på UCL og Cancer Research UK, er blevet delvist finansieret af en pædagogisk bevilling fra en kommerciel kilde, Bayer. Dette ændrer ikke forfatternes overholdelse PLoS ONE politikker på datadeling og materialer.

Introduktion

Worldwide nyre cancer udgør omkring 2% af alle maligne sygdomme sygdommen rammer 270.000 personer og forårsager 116.000 kræftrelaterede dødsfald hvert år [1]. Hos voksne 90% af nyre kræft er nyrecellecancere (RCC) [2].

Udover de godt anerkendte modificerbare risikofaktorer for RCC-rygning og fedme-relaterede træk, samt det omvendte forhold mellem risiko og alkoholforbrug, der er stærke beviser for en nedarvet genetisk disposition [3]. Sjælden germlinie mutationer i

VHL

(von Hippel-Lindau syndrom),

MET Hotel (arvelig papillær renal karcinom),

BHD

(Birt-Hogg-Dube syndrom) og

FH

(arvelig leiomyomatosis og RCC syndrom) dramatisk øge risikoen for RCC [4], men bidrager lidt til den samlede to-fold familiær [5] risiko. Beviser for polygenisk modtagelighed for RCC er for nylig blevet retfærdiggjort af genom-dækkende forening undersøgelser (GWAS), der har identificeret risikofaktorer SNPs (single-polymorfier) ​​ved 2p21, 2q22.3, 8q24.21, 11q13.3, 12p11.33 og 12q24. 31 [2,6-9].

for at identificere yderligere RCC risikoområder SNPs, vi imputerede mere end 10 millioner SNPs i to offentliggjorte GWAS datasæt, ved hjælp af data fra 1000 genomer Project [10] og UK10K projekter som reference ( se Materialer Metoder for detaljer). Dette tillod os at komme sig typebestemt genotyper og dermed øge mulighederne for at identificere nye risici varianter for RCC. Vi derefter gennemført en genom-dækkende meta-analyse af de to imputerede undersøgelser

Resultater

For metaanalysen vi gjort brug af data fra to tidligere offentliggjorte GWAS af RCC:. (I) . UK-GWAS, 1.045 RCC sager genotypede på Illumina Omni Express BeadChips med 2.699 personer fra Wellcome Trust Case Kontrol Consortium 2 (WTCCC2) 1958 fødselskohorte og 2501 UK Blood service, som var blevet genotype genotypede på Hap1.2M-Duo arrays, der tjener som kontrol [2]; (Ii) National Cancer Institute (NCI) GWAS (NCI-GWAS), der består af fire europæiske case-kontrol-serien, i alt 1.311 tilfælde og 3,424 kontrol, genotype på HumanHap HapMap 500, 610 eller 660W BeadChips [7].

Anbring kvalitetskontrol disse GWAS leveret data på i alt 2.215 tilfælde og 8,566 kontroller. For at maksimere identifikation af risikofaktorer varianter roman, vi imputerede mere end 10 millioner SNPs bruger 1000 genomer Project og UK10K data som reference. Fraktil-fraktil (QQ) grunde til alle SNP’er post-imputering viste ikke væsentlig over-spredning (

λ

= 1,02 og 1,01 for UK-GWAS og NCI-GWAS henholdsvis;. S1 figur).

Vi samles data fra disse to GWAS og brugte en omvendt-varians vægtet faste effekter metaanalyse model til at beregne odds ratio (OR), konfidensintervaller (CI) og

P

-værdier for hver SNP . Resultaterne fra denne meta-analyse, kommenteret med kendt risiko loci, vises på fig. 1. Vi udelukkede SNPs, at (i) direkte knyttet til tidligere offentliggjorte risiko loci (2p21, 2q22.3, 8q24.21, 11q13.3, 12p11.33 og 12q24.31, S1 Table), (ii) var i koblingsuligevægt (LD, ved en tærskel på

r

2 0,8) med SNPs fra disse loci eller (iii) havde

P

0,01 i enten Storbritannien eller NIC datasæt . Efter anvendelse af disse filtre, vi betragtede 22 SNPs og 3 indels i otte regioner i LD, der viste evidens for association med RCC risiko på

P

1,0 × 10

-6 (S2 tabel). For at validere disse potentielle foreninger, vi gennemførte replikation i tilfælde og kontroller opnået ved at kombinere The Cancer Genome Atlas (TCGA) Nyre Renal Clear celle karcinom (KIRC) og Cancer genetiske markører af følsomhed (CGEMS) datasæt (383 tilfælde og 2.189 kontroller; S3 Table ).

den vandrette linje repræsenterer betydningen tærskelværdien (

P

= 1,0×10

-6), der kræves for varianter, der skal tages frem til replikation scenen. RCC risiko loci rapporteret i tidligere undersøgelser er mærket

I en analyse at kombinere disse tre datasæt, rs3845536, kortlægning til kromosom 1q24.1. (165,650,787 bps; NCBI bygge 37), opnåede genom-dækkende betydning (

P

= 2,30 × 10

-8;

P

het = 0,24,

jeg

2 = 29%, tabel 1) for association med RCC risiko. Denne forening var drevet af NCI (

P

= 9.40×10

-7) og UK (

P

= 4.61×10

-3) undersøgelser og var ikke nominelt signifikant i den TCGA undersøgelsen (

P

= 0,16). Men i sidstnævnte, mindre, undersøge effekten er af samme størrelse og i samme retning som i de britiske og NIC studier og dermed øge foreningen signal i metaanalysen.

rs3845536 lokaliserer at intron 4 i

ALDH9A1

gen (aldehyd dehydrogenase, familie 9, underfamilie et, medlem 1, MIM 602.733;. figur 2), inden for en 64 kb blok af LD. Vi bekræftede high fidelity af imputering ved direkte genotypebestemmelse rs3845536 i en tilfældig delmængde af det britiske-GWAS (516 sager, r

2 = 0,99 og 402 kontroller, r

2 = 0,98, materialer og metoder). Den RCC risiko forbundet med rs3845536 genotype er kompatibel med en log-additiv model, OR for allele homozygoter risikerer at blive 1,51 (95% CI: 1,29-1,77).

Figuren viser -log

10

P

værdier (y-akse) versus kromosomale positioner (x-aksen; NCBI bygge 37). Genotypede SNP’er vises som trekanter, med imputerede SNP’er som cirkler. rs3845536 er blevet fremhævet ved hjælp af et større symbol. Farve intensitet er proportional med LD med rs3845536: fra hvid (

r

2 = 0) til rød (

r

2 = 1,0). Den lyseblå linje angiver genetisk rekombination satser (anslået fra 1000 genomer Fase 1 CEU data). Nærliggende gener og udskrifter vises også.

Vi fandt ikke beviser for interaktioner mellem 1q24.1 og nogen af ​​de tidligere offentliggjorte risiko loci-specifikt vi evaluerede interaktion virkninger på RCC risiko for rs3845536 med SNPs på 2p21 (rs7579899 og rs4953346), 2q22.3 (rs12105918), 8q24.1 (rs6470588 og rs6470589), 11q13.3 (rs7105934), 12p11.23 (rs718314) og 12q24.31 (rs4765623). Antagelsen af ​​uafhængige RCC risiko loci blev støttet af den manglende signifikante interaktion vilkår mellem risikoen loci (

jeg

e

P

.. 0,05; S4 Table ).

Brug offentligt tilgængelige mRNA udtryk data, vi vurderet potentialet for

cis

-forordning af

ALDH9A1

eller anden nærliggende gen ved rs3845536 variation. Der var ingen statistisk signifikant sammenhæng mellem genotype rs3845536 eller en SNP i LD med rs3845536 (ved r

2 0,8) og udtryk for

ALDH9A1

de nærliggende udskrifter

MGST3

TMCO1

(udtryk data for udskrifter LOC440700 og BC071770, også i regionen, var ikke tilgængelig). Endvidere havde en Haploreg og RegulomeDb søgning ikke gav evidens for rs3845536 eller en korreleret SNP at lokalisere inden for et transkription regulatoriske region (data ikke vist). Vi har også gjort brug af TCGA data klar celle til at undersøge hyppigheden af ​​mutation af

ALDH9A1

,

MGST3

,

LOC440700

TMCO1

i nyrekræft [11]. Ingen af ​​disse gener har mutationsmønstre frekvenser i RCC . 1% (ingen data var tilgængelige for udskrift BC071770)

For yderligere at undersøge denne forening vi gjort brug af data fra Det Internationale Agentur for Kræftforskning (IARC) GWAS af RCC, som var baseret på otte uafhængige case-kontrol serie fra forskellige europæiske lande med 41,4% af tilfældene fra Vest- og Nordeuropa, og 58,6% fra Central- og Østeuropa. I IARC serien var der ingen beviser for en sammenhæng mellem rs3845536 og risiko for RCC (

P

= 0,94; tabel 1). Derfor samlet, blev foreningen styrke markant reduceret med ledsagende betydelige heterogenitet med inddragelse af IARC datasættet

(P

= 2,73 x 10

-5,

P

het = 9,1 x 10

-4, jeg

2 = 82%. tabel 1)

diskussion

Vi rapporterer en nyligt identificerede fælles variant på kromosom 1q24.1 udfyldelse en potentiel RCC modtagelighed locus kandidat. Hvis bekræftes af yderligere undersøgelser er der stor sandsynlighed for, at den funktionelle grundlaget for 1q24.1 risikoen locus medieres gennem

ALDH9A1 a priori

da regionen foreningen er lille og rs3845536 er intron til

ALDH9A1

. Selvom vi ikke observere en sammenhæng mellem rs3845536 genotype og

ALDH9A1

udtryk, en subtil forhold mellem de to, som en kumulativ, langsigtet interaktion, er fortsat en mulighed.

ALDH gen superfamilien dokumenteres [12] til at omfatte en række forskellige isozymer der er involveret i metabolismen af ​​aldehyder genereret fra kemisk forskellige endogene og exogene forstadier. Aldehyd-medierede virkninger varierer fra homeostatiske og terapeutiske til cytotoksiske, og genotoksiske og flere ALDHs har været impliceret i humane sygdomsfænotyper eller patofysiologier [12].

ALDH9A1

koder γ-trimethylaminobutyraldehyde dehydrogenase, der deltager i metabolismen af ​​γ-aminobutyraldehyd og aminoaldehydes stammer fra polyaminer [12]. Høje niveauer af

ALDH9A1

udtryk ses i nyrerne [13] med betydelig berigelse af dehydrogenaser herunder

ALDH9A1

i RCC [14]. TNF-signalering er veletableret at spille en rolle i RCC udvikling [15], og det er bemærkelsesværdigt, at

ALDH9A1

påvirkninger ekspression af TNF-alfa induceret protein 3 [16]. Selvom spekulative disse data er i overensstemmelse med hypotesen af ​​miljøfremmede stofskifte forbundet med apoptose og tumorigenese spiller en rolle i RCC onkogenese. Mens vores fund tilføjer beviser for, at

er ALDH9A1

impliceret i RCC udvikling, er yderligere undersøgelser nødvendige for at bestemme de varianter, der er funktionelt relevante.

For at afhøre, om rs3845536 har pleiotrope virkninger på risikoen for andre kræftformer, vi undersøgte sammenhængen med kolorektal [17] og lungekræft [18], akut lymfoblastær leukæmi [19], myelomatose [20], gliom [21] og meningeom [22] ved hjælp af data fra tidligere rapporteret GWAS. Men vores data ikke støtter denne hypotese og vi ikke observere, for nogen af ​​disse kræftformer, en signifikant effekt af rs3845536 genotype (eller et korreleret SNP på r

2≥0.8) på tumor risiko.

sammenfattende rapporterer vi en potentiel RCC risiko modtagelighed locus kandidat ved rs3845536. Dette fund implicerer genetiske variation i

ALDH9A1

i udviklingen af ​​RCC. I lighed med andre GWAS hits, rs3845536 er en almindelig variant og giver moderat risiko for RCC. Men overbevisende vores fund er fra analyse af UK, NIC og TCGA data på grund af den manglende validere foreningen i IARC serien observationen skal ses med en vis forsigtighed på dette tidspunkt, og yderligere replikation er påkrævet. Vi bemærker, at på grund af både den beskedne størrelse af vores opdagelse datasæt og det faktum, at offentliggjorte RCC modtagelighed loci på 2p21, 2q22.3, 8q24.21, 11q13.3, 12p11.33 og 12q24.31 konto for 5% af de familiær risiko yderligere risikofaktorer varianter vil sandsynligvis kunne identificeres gennem udvidet GWAS analyser.

Materialer og metoder

Etik erklæring

Indsamling af blodprøver og klinisk-patologisk oplysninger fra alle forsøgspersoner blev foretaget med skriftligt informeret samtykke til etiske board godkendelser fra Royal Marsden NHS Hospitals Trust (CCR 1552/1922) og det Forenede Kongerige multicenter Research Ethics Board (07 /MRE01 /10). Detaljer om Etik godkendelse for NIC, TCGA og IARC undersøgelser er beskrevet tidligere [7].

Emner og datasæt

GWAS datasæt er tidligere rapporteret [2]. (I) UK-GWAS var baseret på 1.045 RCC sager (herunder 590 klare celle carcinomer (CCCS), 42 papillære karcinomer (pc’er), 33 kromofobt karcinomer (CCS) og 19 blandede eller andre histologiske undertyper) genotypebestemmes bruge human OmniExpress-12 BeadChips , med 856 sager fra MRC sorce retssagen og 189 sager indsamles gennem The Institute of Cancer Research (ICR) og Royal Marsden NHS Hospitals Trust og 5.200 kontroller genotypebestemmes hjælp Hap1.2M-Duo Brugerdefineret array med 2.699 personer fra Wellcome Trust Case kontrol Consortium 2 (WTCCC2) 1958 fødselskohorte og 2501 fra den britiske Blood service. (Ii) NCI-GWAS var baseret på 1.453 RCC sager og 3.599 kontroller af europæisk baggrund genotypede hjælp Illumina HumanHap HapMap 500, 610 eller 660W BeadChips. Data, var offentligt tilgængelige på 1.311 sager (herunder 534 CCCS, 93 pc’er, 86 andre histologiske undertyper) og 3,424 kontroller [7].

Som vi tidligere beskrevet [2], vi anvendt en række på forhånd fastsat kvalitet kontrol målinger til dataene. Konkret vi brugte følgende kriterier for at udelukke personer: overordnede succes genotypede SNP’er 97%, uharmonisk sex, outliers i et plot af heterozygositet versus missingness, duplikering eller slægtskab til den estimerede identitet ved afstamning (IBD) 0,185 eller tegn på ikke-europæiske herkomst ved PCA-baseret analyse ved hjælp HapMap referenceprøver (S2 Fig.). SNP udelukkelseskriterier inkluderet: Ring sats 95%; forskellige manglende genotype satserne mellem cases og kontroller ved

P

10

-5; MAF 0,01; afgang fra Hardy-Weinberg ligevægt i kontrollen ved

P

10

-5. En oversigt over alle prøve undtagelser er givet i S3 Fig. Tilstrækkeligheden af ​​case-kontrol matching blev vurderet ved inspektion af Q-Q plots af teststørrelser og ved hjælp af inflation faktor λ

GC.

Replikering serie

For replikation, vi bruges, som beskrevet tidligere [2], data fra TCGA og IARC. Kort fortalt blev TCGA RCC klare tilfælde celle (KIRC undersøgelse, tiltrædelse nummer phs000178.v7.p6) genotypebestemmes hjælp af Affymetrix Genome Wide Menneskelig SNP Array 6.0. For kontrol vi gjort brug af data om raske personer fra CGEMS brystkræft og prostatakræft undersøgelse, genotype bruger Illumina HumanHap550 og fase 1A HumanHap300 + Phase 1BHumanHap240 Beadchips hhv. Begge sager og kontroller blev formelt undersøgt for en overlapning med NCI GWAS prøverne. Enhver TCGA eller CGEMS prøve sig at være en dublet af eller relateret til en prøve fra NCI GWAS blev fjernet fra replikation datasæt. Efter yderligere kontrol for slægtskab og europæisk herkomst 383 tilfælde og 2.189 kontroller udgjorde TCGA /CGEMS replikation serien. Det Internationale Agentur for Kræftforskning (IARC) GWAS bestod af 2.461 RCC sager (herunder 1.340 CCCS, 95 pc’er, 88 andre histologiske undertyper) og 5.081 kontroller af europæisk baggrund fra otte europæiske studier) og er tidligere beskrevet [7]. Genotypebestemmelse af sager og kontroller blev udført ved hjælp af enten Illumina HumanHap300, 550 eller 610 Quad Beadchips. Data fra de tre arrays blev tilregnet genvinde rs3845536 genotype.

Statistisk og bioinformatik analyser

R (v3.02) og SNPTEST (v2.4.1) software blev anvendt til analyse. Association mellem individuelle SNPs og RCC risiko blev vurderet af Cochran-Armitage trend test. Ubetinget logistisk regression blev anvendt til beregning yderste periferi og tilhørende 95% kreditinstitutter. Storbritannien-GWAS ikke krævede nogen kovariater at justere for, kræves NCI-GWAS justering for studiecenter og TCGA-GWAS kræves justering for den første principale komponent. Udfasning af GWAS SNP genotyper blev udført ved hjælp SHAPEIT v2.644. Typebestemt SNPs blev tilregnet hjælp IMPUTEv2 (v2.3.0) med data fra 1000 genomer Project (fase 1 integreret variant sæt, v3.20101123, udgivet på IMPUTEv2 hjemmeside den 9. december 2013) og UK10K (ALSPAC, EGAS00001000090 /EGAD00001000195, og TwinsUK , EGAS00001000108 /EGAD00001000194, studier kun), der anvendes som reference- paneler. Analyse af imputerede data blev udført ved hjælp SNPTEST v2.4.1 at tage højde for usikkerheder i SNP forudsigelse. Association meta-analyser kun medtaget markører med info scores 0,4, imputerede takster /SNP 0,9 (UK NIC undersøgelser) og MAFs 0,005. Meta-analyser blev udført med R-pakken meta v2.4-1, ved hjælp af genotype sandsynligheder fra IMPUTEv2 for typebestemt SNPs. Heterogenitet blev vurderet ved hjælp af Cochran s

Q

statistik og andelen af ​​den samlede variation på grund af heterogenitet blev vurderet ved hjælp af

jeg

2 statistik.

HapMap rekombination sats ( cM /Mb) blev anvendt til at definere LD blokke. Den rekombination sats defineres ved hjælp af Oxford rekombination hotspots og på grundlag af fordelingen af ​​CIs defineret af Gabriel og medarbejdere [23].

troskab af imputering, som vurderet af overensstemmelsen mellem imputerede og direkte genotype SNP’er, blev undersøgt i en tilfældig delmængde af prøver fra UK-GWAS. For at kvantificere troskab af modregning vi beregnet Pearsons korrelationskoefficient r

2 mellem direkte genotypede værdier (optælling af antallet af reference- alleler, idet diskrete værdier i {0, 1, 2}) og imputerede genotyper (under reelle værdier i intervallet [0,2])

familiær relative risiko for RCC tilskrives en bestemt variant blev beregnet ved hjælp af formlen fra [24]:., hvor den samlede søskende relative risiko

λ

0 for RCC er 2.45 [5].

fig. 2 er blevet fremstillet ved hjælp af visPIG [25].

Analyse af TCGA data

De sammenslutninger af SNP genotypen med genekspression i RCC blev undersøgt ved hjælp af TCGA data genereret ved hjælp af Agilent 244K Brugerdefineret G4502A arrays. Hyppigheden af ​​mutationer blev opnået ved hjælp af CBioPortal for Cancer Genomics webserver.

Støtte Information

Støtte information er tilgængelig på

PLoS ONE

online.

URL’er

R Core Team (2013). R: Et sprog og miljø til statistisk databehandling. R Foundation for Statistisk Computing, Wien, Østrig. URL https://www.R-project.org/

Illumina:. https://www.illumina.com

dbSNP: http: //www.ncbi.nlm.nih Gov /projekter /SNP

HapMap: https://www.hapmap.org

1000Genomes: https://www.1000genomes.org

visPIG: http: //vispig.icr.ac.uk

pålægge: https://mathgen.stats.ox.ac.uk/impute/impute

SNPTEST: http: //www.stats. ox.ac.uk/~marchini/software/gwas/snptest

cBioPortal for Cancer Genomics: https://www.cbioportal.org

Wellcome Trust Case Kontrol Consortium: www.wtccc. org.uk

Mendelsk Inheritance I Man: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim

Cancer Genome Atlas-projektet: https://cancergenome.nih.gov

Genevar (genekspression variation): https://www.sanger.ac.uk/resources

sorce: https://www.ctu.mrc.ac.uk

Cancer genetiske markører af modtagelighed (

CGEMS

): cgems.cancer.gov

Støtte oplysninger

S1 datasæt. UK . NIC forening testresultater med meta-analyseresultater

Tab-afgrænset ASCII tekstfil med en kolonneoverskrift

doi:. 10,1371 /journal.pone.0122589.s001

(TXT)

S1 Fig. Q-Q afbildninger af Cochran-Armitage trend test statistik for foreningen baseret på meta-analyse af UK-GWAS og NCI-GWAS pre-imputering (a-b); . Post-imputering (eh) og sjældne SNP’er post-imputering (il)

identitet linje angives som en blå stiplet linje

doi:. 10,1371 /journal.pone.0122589.s002

(TIF)

S2 fig. første to vigtigste komponenter i de britiske og NIC datasæt, som anvendes til at fjerne prøver baseret på afstamning ved kvalitetskontrollen.

Case og kontrolprøver er angivet som grå og sorte kors, med HapMap referencepopulationer vist som fed farvede diske.

doi: 10,1371 /journal.pone.0122589.s003

(TIF)

S3 fig. . GWAS data kvalitetskontrol

Nærmere oplysninger herom findes af prøver, SNPs og kvalitetskontrol (QC), der anvendes i hver GWAS

doi:. 10,1371 /journal.pone.0122589.s004

(TIF)

S1 Tabel. Beviser for association på tidligere rapporteret RCC modtagelighed loci dele på hvert locus værdier er angivet for det tidligere rapporterede SNPs og den ledende SNP i denne undersøgelse

doi:.. 10,1371 /journal.pone.0122589.s005

( PDF)

S2 tabel. UK NCI meta-analyse for alle varianter er taget igennem til replikering scenen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0122589.s006

(PDF)

S3 tabel. UK, NCI . TCGA meta-analyse for alle varianter er taget igennem til replikering scenen

vist med fed skrift er varianterne opnå

P

fast 5×10

-8

doi:. 10,1371 /journal.pone.0122589.s007

(PDF)

S4 tabel. betydningen af ​​interaktion form af rs3845536 med tidligere publicerede risiko SNPs for RCC

doi:. 10,1371 /journal.pone.0122589.s008

(PDF)

Tak

Vi takker undersøgelsens deltagere og deres familier og undersøgelsens efterforskere og koordinatorer for arbejde i rekrutteringen. Denne undersøgelse gjorde brug af genotypebestemmelse data fra 1958 fødselskohorte og National Blood service prøver, venligst stillet til rådighed af Wellcome Trust Case Kontrol Consortium 2. En komplet liste over de efterforskere, der har bidraget til frembringelsen af ​​data er tilgængelige på http: //www.wtccc.org.uk/. De resultater, der offentliggøres her, er helt eller delvist baseret på data genereret af The Cancer Genome Atlas pilotprojekt etableret af NCI og NHGRI. Information om TCGA og efterforskere og institutioner, som udgør TCGA forskningsnetværk kan findes på https://cancergenome.nih.gov/. Denne undersøgelse gør brug af data genereret af UK10K Consortium, der er afledt af prøver fra ALSPAC og TwinsUK undersøgelser. En komplet liste over de efterforskere, der har bidraget til frembringelsen af ​​data er tilgængelige fra www.UK10K.org. Finansiering af UK10K blev leveret af Wellcome Trust under award WT091310. Endelig anerkender vi arbejdet af følgende amerikanske individer Lee E. Moore (afdeling for Epidemiologisk Kræftforskning og Genetik, NCI, National Institutes of Health, Institut for Sundhed og Human Services), Kevin B. Jacobs (afdeling for Epidemiologisk Kræftforskning og Genetik, NCI , National Institutes of Health, Institut for Sundhed og Human Services, Cancer Genomics Research Laboratory, Leidos Biomedical Research Inc.); Jorge R. Toro (afdeling for Epidemiologisk Kræftforskning og Genetik, NCI, National Institutes of Health, Institut for Sundhed og Human Services); Joanne S. Colt (afdeling for Epidemiologisk Kræftforskning og Genetik, NCI, National Institutes of Health, Institut for Sundhed og Human Services); Tro G. Davis (Sektor for Epidemiologi /Biostatistik, School of Public Health, University of Illinois i Chicago); Kendra L. Schwartz (Karmanos Cancer Institute og Institut for Family Medicine, Wayne State University); Christine D. Berg (Division of Cancer Prevention, NCI, National Institutes of Health, Department of Health og Human Services); Robert L. Grubb III (Division af Urologic Surgery, Washington University School of Medicine); Michelle A. Hildebrandt (Epidemiologisk afdeling, afdelingen for Forebyggelse Kræft og Population Sciences, University of Texas MD Anderson Cancer Center), Xia Pu (Epidemiologisk afdeling, afdelingen for Forebyggelse Kræft og Population Sciences, University of Texas MD Anderson Cancer Center ); Amy Hutchinson (afdeling for Epidemiologisk Kræftforskning og Genetik, NCI, National Institutes of Health, Institut for Sundhed og Human Services, Cancer Genomics Research Laboratory, Leidos Biomedical Research Inc.); Joseph F. Fraumeni Jr (afdeling for Epidemiologisk Kræftforskning og Genetik, NCI, National Institutes of Health, Institut for Sundhed og Human Services) og Meredith Yeager (afdeling for Epidemiologisk Kræftforskning og Genetik, NCI, National Institutes of Health, Institut for Sundhed og Human Services; Cancer Genomics Research Laboratory, Leidos Biomedical Research Inc.)

forfatterne vil gerne anerkende deltagerne og forskere fra følgende IARC studier:. EPIC, HUNT2, NCI /IARC Centraleuropa undersøgelse, Ashram, CeRePP, den Leeds kohorte, Search undersøgelse og Moskva case-kontrol undersøgelse. Yderligere oplysninger om disse undersøgelser kan findes i det supplerende materiale Purdue et al, Nature Genetics, 2011.