PLoS ONE: Post-Progression overlevelse efter EGFR-TKI for Advanced ikke-småcellet lungekræft huser EGFR mutationer

Abstrakt

Baggrund

Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) patienter, som skjuler epidermal vækstfaktor receptor (EGFR) mutationer gavn af at modtage en EGFR-tyrosinkinasehæmmer (TKI); dog, post-progression overlevelse (PPS) efter EGFR-TKI behandling er ikke blevet tilstrækkeligt undersøgt.

Metoder

Vi retrospektivt gennemgået de kliniske data fra fase IV eller tilbagevendende NSCLC patienter, der nærede EGFR-mutationer og som modtog EGFR-TKI som deres første linie behandling i vores institut mellem 2009 og 2011.

Resultater

i alt 36 patienter fik EGFR-TKI behandling som deres første-linje-behandling. Af de 36 patienter, 30 oplevede tilbagefald og blev indrulleret i denne undersøgelse. Den mediane progressionsfri overlevelse (PFS) af disse patienter var 8,2 måneder. Tolv patienter fik EGFR-TKI behandling ud over diagnosen progressiv sygdom (PD), og 8 fik andetvalgsbehandling. PPS efter EGFR-TKI-behandling var 9,1 måneder, og overlevelse efter afslutningen af ​​EGFR-TKI-behandling hos de patienter, der blev behandlet med second-line kemoterapi var 13,9 måneder. Stedet for tilbagefald blev undersøgt og PFS i EGFR-TKI-behandlede patienter med tilbagefald i hjernen (11,6 måneder) viste en tendens til en længere PFS sammenlignet med patienter med tilbagefald på andre sites (8,2 måneder). Den mediane PPS efter EGFR-TKI behandling også viste den samme tendens i hver gruppe (12,9 og 9,2 måneder, henholdsvis).

Konklusioner

PPS efter svigt EGFR-TKI-behandling var 9,1 måneder, mens overlevelsen af ​​patienter, som gennemgik second-line kemoterapi efter afslutningen af ​​EGFR-TKI-behandling var 13,9 måneder, der kan sammenlignes med den overordnede overlevelse EGFR mutation-negative patienter, som tidligere rapporteret. Prognosen for disse NSCLC patienter med EGFR-mutationer varierede efter de steder, hvor tilbagefald efter første linje EGFR-TKI behandling. Af særlig note var prognosen for patienter med hjernemetastaser, som havde en tendens til at være bedre end for patienter med metastaser til andre sites

Henvisning:. Kogure Y, Saka H, ​​Oki M, Saito TI, Ahmed SNM, Kitagawa C, et al. (2015) Post-Progression overlevelse efter EGFR-TKI for Advanced ikke-småcellet lungekræft huser EGFR mutationer. PLoS ONE 10 (8): e0135393. doi: 10,1371 /journal.pone.0135393

Redaktør: Alfons Navarro, Barcelona Universitet, SPANIEN

Modtaget: May 1, 2015; Accepteret: 21 Juli 2015; Udgivet: 11 August, 2015

Copyright: © 2015 Kogure et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden papiret

finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser: forfatterne har læst tidsskriftets politik og have følgende konkurrerende interesser. Hideo Saka modtager tilskud fra Daiichi-Sankyo Co., Ono Pham. Co, AstraZeneca Co, Ili Lilly Co. og Bayer Co. Kazuyoshi Imaizumi modtager tilskud fra AstraZeneca Co. og Ili Lilly Co. Der er ingen konflikter at erklære for de resterende forfattere. Dette ændrer ikke forfatternes overholdelse PLoS ONE politikker på datadeling og materialer.

Introduktion

I tidligere rapporter, avanceret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) patienter huser epidermal vækstfaktor receptor (EGFR) mutationer modtaget en EGFR-tyrosinkinasehæmmer (TKI) og opnåede en progressionsfri overlevelse (PFS) på 10 måneder og en samlet overlevelse (OS) på 24 måneder [1-5]. Dette var en markant forbedret prognose sammenlignet med den rapporterede OS på ca. 14 måneder, der blev opnået i EGFR mutation-negative patienter, der fik behandling med et cytotoksisk anti-cancer middel [6, 7].

Post-progression overlevelse (PPS) er defineret som overlevelsestiden med progressiv sygdom (PD) efter primær behandling [8]. PPS kan estimeres ved at beregne forskellen mellem OS og PFS. PPS efter EGFR-TKI behandling skønnes at være ca. 14 måneder, men der er i øjeblikket ingen publicerede data om PPS efter EGFR-TKI behandling. Hos patienter med fremskreden NSCLC for hvilken kemoterapi er indiceret, vides det ikke, om operativsystem i EGFR mutation-negative patienter svarer til PPS af EGFR mutation-positive patienter efter EGFR-TKI behandlingssvigt. I den foreliggende undersøgelse, PPS efter EGFR-TKI behandlingssvigt og behandlinger efter EGFR-TKI behandling blev undersøgt.

Materialer og metoder

Emner

Data blev indsamlet retrospektivt fra medicinske journaler. Patienterne havde stadie IIIB /IV eller tilbagevendende NSCLC med aktive EGFR-mutationer, en ECOG performance status (PS) på 0-3, og fik EGFR-TKI behandling i vores institut. Undersøgelsen blev udført mellem januar 2009 og december 2011. I rutinemæssig klinisk praksis, er EGFR-TKI behandling ofte fortsatte indtil klinisk PD over de svar evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) PD. I den foreliggende undersøgelse blev PD ikke er baseret på RECIST ver. . 1.1, men på den kliniske vurdering af den behandlende læge

Denne undersøgelse blev godkendt af institutionelle gennemgang bestyrelsen for Nagoya Medical Center den 19. februar, 2014 (godkendelsesnummer: 2013-722). Ingen informeret samtykke blev opnået, fordi denne undersøgelse var en observationsstudie. Patientjournaler blev anonymiseret og de-identificeret før analyse. PFS og OS blev målt fra datoen for start EGFR-TKI behandling. Overlevelse efter EGFR-TKI behandling opsigelse blev målt fra datoen for ophør af behandling med EGFR-TKI.

statistiske metoder

PFS, PPS, og OS blev vurderet ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden og sammenlignet under anvendelse af log-rank test. Analyser blev udført ved hjælp af PASW Statistics 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

Resultater

Tredive patienter, der oprindeligt modtog EGFR-TKI-behandling og viste PD mellem januar 2009 og December 2011 blev inkluderet (figur 1), og deres karakteristika er vist i tabel 1.

EGFR, epidermal vækstfaktor receptor; m +, mutation-positive; PD, progressiv sygdom; . BSC, bedste understøttende behandling

De fleste af patienterne var kvinder (86,7%) og den mediane alder var 76 år (spændvidde: 38-97). Kun 1 patient modtog erlotinib som deres EGFR-TKI, mens de andre modtagne gefitinib. Den mest almindelige site af indledende tilbagefald var pleural effusion (13 tilfælde), efterfulgt af lunge (8 sager), ben (6 sager), og hjerne (5 sager, herunder flere gentagelser). Den mest almindelige ECOG PS på tidspunktet for PD med EGFR-TKI-behandling var 1 (16 patienter). Efter PD, 8 patienter gennemgik andetvalgsbehandling, 12 fortsatte EGFR-TKI-behandling, og 10 modtog bedste understøttende behandling (BSC). Alle 12 af de patienter, der fik EGFR-TKI behandling efter deres første PD fortsat behandling uden at tage en EGFR-TKI behandling ferie. Blandt de patienter, som gennemgik andetvalgsbehandling, 6 patienter fik carboplatin + pemetrexed, 1 patient fik S-1, og en patient fik pemetrexed. De mediane PFS i alle patienter var 8,1 måneder (interval: 3,9-12,3; Fig 2A), mens medianen OS var 20,5 måneder (interval: 14,8 til 26,3; Fig 2B). Den mediane PPS var 9,1 måneder (interval: 7,1-11,0, Fig 2C)., Hvilket var lidt lavere end den anslåede PPS på 12,4 måneder

A, progressionsfri overlevelse (PFS); B, samlet overlevelse (OS); og C, post-progression overlevelse (PPS).

PPS af patienterne blev analyseret på grundlag af efterfølgende behandling (Fig 3A) og demonstrerede forbedringer i andetvalgsbehandling (11,4 måneder) sammenlignet med de alle fag. Den PFS af de patienter, der fik andetvalgsbehandling var 3,4 måneder (interval: 0,0-10,8; Fig 4A). En af 5 patienter modtog kemoterapi efter progression af EGFR-TKI-behandling ud over PD. I alt modtog 9 patienter kemoterapi efter afslutning af EGFR-TKI-behandling og deres mediane overlevelse var 13,9 måneder. (Interval: 2,5-24,4, Fig 4B)

A, Post-progression overlevelse (PPS) i henhold til sekventiel behandling; B, progressionsfri overlevelse (PFS) i EGFR-TKI-behandlede patienter med tilbagefald websted .; C, PPS ifølge tilbagefald site. PD, progressiv sygdom; BSC, bedste understøttende behandling

A, PFS af de patienter, der fik andetvalgsbehandling.; B, Survival tid efter afslutning af EGFR-TKI-behandling blandt patienter, der fik second-line kemoterapi. PFS, progressionsfri overlevelse.

Den post-progression efterfølgende behandling blev undersøgt af webstedet for tilbagefald. Alle patienter med hjernemetastaser fortsatte EGFR-TKI behandling. De fleste patienter med pulmonal og pleural effusion gentagelser blev skiftet til forskellige anti-cancer midler (Fig 5). Den PFS blev undersøgt af webstedet for fornyet (Fig 3B). PFS af hjernemetastaser gruppen (11,5 måneder, interval: 2,9-20,0) var længere end for tilbagefald gruppen (8,1 måneder, interval: 5,6-10,6), skønt der ingen signifikant forskel blev bemærket (p = 0,605). PPS på stedet for fornyet viste en lignende tendens: 12,7 måneder for hjernen metastaser gruppen og 9,1 måneder for de øvrige grupper (p = 0,465, Fig 3C)

Diskussion

. Forrige fase III-studier blev udført for at sammenligne PFS mellem EGFR-TKI og et anti-cancer middel som første-linje behandling for EGFR muterede NSCLC patienter. Den foreliggende undersøgelse fokuserede på efterbehandling PPS for første gang. I den foreliggende undersøgelse, PFS (8,1 måneder) og OS (20,5 måneder) var kortere end de tidligere rapporterede med EGFR-TKI som den indledende behandling (PFS: 10 måneder, OS: 24 måneder) [1-5], men var inden det forventede område i betragtning af at de blev ekstraheret fra databasen af ​​almindelig klinisk praksis, hvor patienter med en dårlig PS og dem med organ dysfunktion blandes (i modsætning til i kliniske forsøg). Også PPS (9,1 måneder) var relativt kortere.

EGFR-TKI behandling er kun effektiv for EGFR mutation-positive patienter. Således varierer terapeutiske strategier og prognoser afhængigt af tilstedeværelsen eller fraværet af EGFR mutation. Notatet den positive rate af EGFR mutation i Østasien (30%), herunder Japan, er højere end i Europa og USA (8%) [9-11]. Fase III sammenlignende undersøgelser, der bruger OS som et primært endepunkt, har opdelt patienter i EGRF-positive og-negative grupper, og dermed sænket antallet af akkumulerede sager og begrænsede analyser eller konklusioner, der kan drages af dataene.

OS af avancerede NSCLC EGFR mutation-negative patienter i Japan er ca. 14 måneder [6, 7]. Den overlevelsestid på positiv EGFR-mutation patienter, der modtog second-line kemoterapi efter EGFR-TKI behandling opsigelse var 13,9 måneder, som vist i den foreliggende undersøgelse. Således OS af EGFR mutation-negative patienter svarede til overlevelsestid på positiv EGFR-mutation patienter. Hvis OS af EGFR mutation-negative patienter svarer til overlevelsestid på positiv EGFR-mutation patienter, kan kvaliteten af ​​undersøgelsen opretholdes selvom EGFR mutation-positive patienter med EGFR-TKI behandlingssvigt indgår i en konventionel klinisk studie af EGFR mutation-negative patienter. Planlægning af en klinisk undersøgelse med sådanne kriterier for støtteberettigelse ville fremskynde afslutningen af ​​undersøgelsen sammenlignet med en konventionel undersøgelse, der omfattede kun EGFR mutation-negative patienter.

gentagelse på hjernemetastaser er rapporteret at være lav hos patienter i behandling EGFR-TKI behandling [12, 13]. EGFR-TKI passerer næppe gennem blod-hjerne-barrieren [14, 15]; således, virkningerne af EGFR-TKI behandling på hjernemetastaser forbliver kontroversiel. I den foreliggende undersøgelse, 4 af 5 patienter med hjernemetastaser efter EGFR-TKI behandling undergik strålebehandling for hjernemetastaser, og alle fortsatte EGFR-TKI behandling. PFS havde tendens til at være længere hos patienter med hjernemetastaser end i dem med gentagelse i andre steder. I NSCLC patienter med fokal progression efter EGFR-TKI behandling blev EGFR-TKI behandling fortsatte sammen med lokal behandling, der giver langvarig sygdomsbekæmpelse [16]. Disse resultater antyder, at selv hos patienter med hjernemetastaser, for hvilke EGFR-TKI behandling er mindre effektiv, kan overlevelse forlænges ved at fortsætte EGFR-TKI behandling efter strålebehandling, så længe EGFR-TKI behandling fortsat er effektivt i ekstra-kranielle læsioner.

For nylig Nishie et al. [17] og Watanabe et al. [18] rapporterede effektiviteten af ​​EGFR-TKI-behandling, der fortsatte selv efter EGFR-TKI behandlingssvigt (såkaldt uden PD). Watanabe et al. ikke beskrive de steder tilbagefald i tilfælde af EGFR-TKI behandlingssvigt, men Nishie et al. rapporterede, at som følge af multivariat analyse blev hjernemetastaser ikke korreleret med overlevelse. I den foreliggende undersøgelse, kun patienter med tilbagefald hos intra-kranielle læsioner undergik behandling ud over PD efter EGFR-TKI behandlingssvigt. Dette tyder på, at beslutningen om, hvorvidt eller ikke at fortsætte EGFR-TKI behandling i almindelig klinisk praksis opgøres på grundlag af det sted, tilbagefald efter EGFR-TKI behandlingssvigt. I fremtiden, i planlægningen af ​​et klinisk undersøgelse af virkningerne af EGFR-PKI behandling ud over PD efter fiasko første-line EGFR-TKI behandling, bør vi indsamler data om de steder, hvor tilbagefald at undersøge, om de steder korrelerer med effekten af ​​EGFR- TKI behandling ud over PD.

Denne retrospektiv undersøgelse med varierende imaging perioder var begrænset af, at PFS ikke kunne bestemmes nøjagtigt. Desuden blev den efterfølgende behandling, ikke specificeret.

Konklusioner

PPS og OS resultater i denne undersøgelse bør bekræftes ved et prospektivt eller kohorte studie til at øge evnen til at akkumulere sager i fremtiden klinisk undersøgelser. Prognoser varieret med de steder, hvor tilbagefald efter første-line EGFR-TKI behandling. Notatet prognosen for patienter med hjernemetastaser tendens til at være bedre end i dem med metastaser til andre sites. Disse resultater vil lette udviklingen af ​​terapeutiske strategier uden PD diagnose efter første-line EGFR-TKI behandlingssvigt.