PLoS ONE: en absolut risiko Model at identificere personer ved forhøjet risiko for kræft i bugspytkirtlen i den generelle Population

Abstrakt

Formål

Vi udviklede en absolut risiko model til at identificere enkeltpersoner i befolkningen ved forhøjet risiko for kræft i bugspytkirtlen.

Patienter og metoder

ved hjælp af data på 3.349 sager og 3.654 kontroller fra PanScan Consortium, udviklede vi en relativ risiko model for mænd og kvinder i europæisk herkomst baseret på ikke-genetiske og genetiske risikofaktorer for kræft i bugspytkirtlen. Vi skønnede absolutte risici baseret på disse relative risici og befolkningens incidensrater

Resultater

Vores risikomodel inkluderet nuværende rygning (multivariable justerede odds ratio (OR) og 95% konfidensinterval:. 2.20 [1,84 -2,62]), kraftig brug af alkohol ( 3 drikkevarer /dag) (OR: 1,45 [1,19-1,76]), fedme (BMI 30 kg /m

2) (OR: 1,26 [1.09- 1.45]), diabetes 3 år (nested case-kontrol OR: 1,57 [1,13-2,18], case-kontrol OR: 1,80 [1,40-2,32]), familie historie af kræft i bugspytkirtlen (OR: 1,60 [1,20-2,12] ), ikke-O ABO genotype (AO vs. OO genotype) (OR: 1,23 [1,10-1,37]) til (BB vs. OO genotype) (OR 1,58 [0,97-2,59]), rs3790844 (chr1q32.1) (OR : 1,29 [1,19-1,40]), rs401681 (5p15.33) (OR: 1,18 [1,10-1,26]) og rs9543325 (13q22.1) (OR: 1,27 [1,18-1,36]). Arealerne under ROC-kurven for risikomodeller, herunder kun ikke-genetiske faktorer, kun genetiske faktorer, og både ikke-genetiske og genetiske faktorer var 58%, 57% og 61%, hhv. Vi vurderer, at færre end 3 /1.000 amerikanske ikke-spansktalende hvide har mere end 5% af forventet levetid absolutte risiko.

Konklusion

Selvom absolut risiko modellering ved hjælp etablerede risikofaktorer kan bidrage til at identificere en gruppe af personer på højere end gennemsnittet risiko for kræft i bugspytkirtlen, den umiddelbare kliniske anvendelighed af vores model er begrænset. Dog kan en risiko model øge bevidstheden om de forskellige risikofaktorer for kræft i bugspytkirtlen, herunder modificerbare adfærd

Henvisning:. Klein AP, Lindström S, Mendelsohn JB, Steplowski E, Arslan AA, Bueno-de-Mesquita HB et al. (2013) en absolut risiko Model at identificere personer ved forhøjet risiko for kræft i bugspytkirtlen i den almindelige befolkning. PLoS ONE 8 (9): e72311. doi: 10,1371 /journal.pone.0072311

Redaktør: Francisco X. Real, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Spanien

Modtaget: November 7, 2012; Accepteret: 10. juli 2013; Udgivet: 13 september, 2013 |

Dette er en åben-adgang artiklen, fri for alle ophavsrettigheder, og kan frit gengives, distribueres, overføres, ændres, bygget på, eller på anden måde bruges af alle til ethvert lovligt formål. Værket gøres tilgængeligt under Creative Commons CC0 public domain dedikation

Finansiering:. NYU Women Health Study er støttet af forskningsbevillinger R01CA034588, R01CA098661, center tilskud P30CA016087 fra NCI og centrum tilskud ES000260 fra National Institut for Environmental Health Sciences. WHI program finansieret af National Heart, Lung, og Blood Institute, NIH, via kontrakter N01WH22110, 24152, 32.100-2, 32.105-6, 32.108-9, 32.111-13, 32.115, 32.118 til 32.119, 32122, 42107- 26, 42.129-32 og 44221. Mayo Clinic molekylær epidemiologi af kræft i bugspytkirtlen undersøgelse understøttes af Mayo Clinic SPORE i kræft i bugspytkirtlen (P50 CA102701). Forfatterne vil gerne anerkende Traci Hammer, Jodi Cogswell, Hugues Sicotte, Ann Oberg, Janet Olson, Martha Matsumoto, og Dennis Robinson. Yale University undersøgelse blev støttet af tilskud nummer 5R01CA098870 fra NCI, NIH. Samarbejdet på 30 Connecticut hospitaler, herunder Stamford Hospital, i at tillade patienten adgang, er taknemmeligt anerkendt. Denne undersøgelse blev godkendt af staten Connecticut Institut for Folkesundhedsvidenskab Menneskelig Investigation udvalget. Visse data, der anvendes i denne undersøgelse blev opnået fra Connecticut Tumor Registry i Connecticut Institut for Folkesundhedsvidenskab. Forfatterne påtage sig det fulde ansvar for analyser og tolkning af disse data. Den PHS, NHS, HPFS og WHS på Harvard blev støttet af NCI, NIH (Tilskud nr P01 CA87969, P01 CA55075, P50 CA127003, R01 CA124908, RO1 CA97193, RO1 CA34944, RO1 CA40360, RO1 HL26490, RO1 HL34595, RO1 CA047988 , RO1 HL043851, RO1 HL080467). Arbejdet på Johns Hopkins University blev støttet af NCI (Tilskud P50CA62924 og R01CA97075) og Lustgarten Foundation for kræft i bugspytkirtlen Research. Shanghai Mænds Health Study blev støttet af National Cancer Institute extramural forskningsbevilling [R01 CA82729]. Shanghai Women Health Study blev støttet af National Cancer Institute extramural forskningsbevilling [R37 CA70867] og, delvist for biologisk prøveindsamling ved Intramural Research Program for National Cancer Institute (afdeling for Epidemiologisk Kræftforskning og Genetik). Forfatterne er i gæld til bidragene fra Drs. Yu-Tang Gao og Yong-Bing Xiang i disse to kohortestudier. Undersøgelserne ville ikke være muligt uden den fortsatte støtte og hengivenhed fra undersøgelsens deltagere og ansatte i SMHS og SWHS. Memorial Sloan Kettering Cancer Center anerkender det arbejde, Jennifer A. Simon og Irene Orlow. Arbejdet på MD Anderson blev støttet af NIH tilskud RO1 CA98380. Den UCSF Undersøgelsen blev støttet delvist af National Cancer Institute giver CA59706, CA108370, CA109767, CA89726 (E.A. Holly, PI) og CA98889 (E. J. Duell, PI) og af Rombauer Bugspytkirtelkræft Cancer Research Fund. University of Toronto undersøgelse blev støttet af tilskud fra NIH (R01 CA97075, som en del af PACGENE konsortium), The Lustgarten Foundation for kræft i bugspytkirtlen Forskning og Ontario Cancer Research Network. Forfatterne anerkender kræft i bugspytkirtlen Canada Foundation (www.pancreaticcancercanada.ca) for deres fortsatte støtte til forskning i tidlig påvisning af kræft i bugspytkirtlen, og Pancreas Cancer Screening Study på Mount Sinai Hospital og prinsesse Margaret Hospital. Forfatterne anerkender Ayelet Borgida og Heidi Rothenmund for deres dedikerede bidrag til dataindsamling og undersøgelse koordinering. PLCO blev støttet af individuelle kontrakter fra NCI til University of Colorado Denver No1-CN-25.514, Georgetown University No1-CN-25522, Pacific Health Research Institute No1-CN-25515, Henry Ford Health System No1-CN-25512, University of Minnesota, NO1-CN-25.513, Washington University No1-CN-25516, University of Pittsburgh No1-CN-25.511, University of Utah No1-CN-25524, Marshfield Clinic Research Foundation No1-CN-25.518, University of Alabama i Birmingham NO1-CN-75022, Westat, Inc. No1-CN-25.476, University of California, Los Angeles No1-CN-25.404. Den ATBC Study blev støttet af finansiering fra Intramural Research Program af NCI, NIH, og gennem USA Folkesundhed Servicekontrakter (N01-KN-45165, N01-RC-45035, og N01-RC-37004) fra NCI. For EPIC årgange, alle medforfattere koordinerede den indledende rekruttering og styring af undersøgelserne. Forfatterne takker alle deltagere, der deltog i denne forskning og der finansierer og støtte og teknisk personale, som gjorde denne undersøgelse muligt. Beskrevet i dette papir arbejde blev udført med støtte fra Europa-Kommissionen: Folkesundhed og Forbrugerbeskyttelse 1993-2004; Forskning Generaldirektoratet 2005-. ” Ligue contre le Cancer, Societé 3M, Mutuelle Générale de l’Education Nationale, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) (Frankrig); German Cancer Aid, tysk Cancer Research Center, Forbundsministeriet for Uddannelse og Forskning (Tyskland); Dansk Kræftens Bekæmpelse (Danmark); ISCIII Retic (RD06 /0020) af det spanske sundhedsministerium, De deltagende regionale regeringer og institutioner (Spanien); Cancer Research UK, Medical Research Council, Stroke Association, British Heart Foundation, Department of Health, Food Standards Agency, Wellcome Trust (Storbritannien); Græske sundhedsministerium og social solidaritet, Hellenic Health Foundation og Stavros Niarchos Foundation (Grækenland); Italienske sammenslutning for Kræftforskning (AIRC) (Italien); Hollandske ministerium for offentlig sundhed, velfærd og sport, hollandske Forebyggelse Funds, LK forskningsmidler, hollandsk ZON (Zorg Onderzoek Nederland) World Cancer Research Fund (WCRF) (Holland); Svensk Cancer Society, svensk Videnskabelige Råd, regionale regering Skåne og Västerbotten (Sverige). CLUE II blev støttet af National Institute of Aging tilskud (5U01AG018033) og National Cancer Institute tilskud (CA105069, CA73790). Forfatterne udtrykke deres påskønnelse til deltagerne i CLUE II kohorten og takke personalet på George W. Comstock Center for Folkesundhed Forskning og Forebyggelse for deres engagement og bidrag til undersøgelsen: Judy Hoffman-Bolton, Clara Krumpe, Kitty Spoonire og Betty Miner. Den Cancer Prevention Study II Nutrition Kohorte er støttet af American Cancer Society. Forfatterne takke alle de mænd og kvinder i Cancer Prevention Study II Nutrition Kohorte for deres mange års dedikeret deltagelse i undersøgelsen. Forfatterne vil gerne takke Debbie Winn, Daniela Seminara og Scott Rogers for at bistå med støtte koordinering for projektet og Donghui Li til at støtte undersøgelsen med supplerende tilskud CA98380. Dette projekt er finansieret helt eller delvist med føderale midler fra National Cancer Institute, National Institutes of Health, under kontrakt nr HHSN261200800001E. Indholdet af denne publikation afspejler ikke nødvendigvis synspunkter eller politik Department of Health og Human Services, heller ikke nævner af firmanavne, kommercielle produkter, eller organisationer indebærer godkendelse af den amerikanske regering. Forfatterne anerkender det bidrag, de ansatte i Core Genotypning Facility specifikt Zhaoming Wang, Chenwei Liu Xiang Deng, Laurie Burdett, Aurelie Vogt, og Belynda Hicks. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har læst tidsskriftets politik og har følgende konflikter til at rapportere: Licensing for gen opdagelse (Myriad Genetics) for co-opdage PALB2 mutationer i bugspytkirtelkræft (mG, AK). Konsulent eller rådgivende rolle for Genentech, Roche, Pfizer, Amgen, Genomisk Heath, Metamark Genomics, Imclone, Sanofi (CF). Disse konflikter ændrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikker om datadeling og materialer.

Introduktion

kræft i bugspytkirtlen er 4

th førende årsag til kræft dødsfald i USA [1]. Mens livstidsrisiko (alder 85) af kræft i bugspytkirtlen for amerikanske kaukasiere er kun 1,5% [1], de fem-års overlevelse er mindre end 4,8%, de fattigste af alle større tumortype [1]. Den primære årsag til den dårlige overlevelse er den høje andel af patienter ( 80%), der er diagnosticeret med lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom. femårige overlevelsesrater for patienter med tidlige fase resektabel sygdom, kan dog overstige 20% [1], [2], hvilket understreger behovet for at forbedre tidlig diagnosticering. Talrige undersøgelser i gang for at identificere og validere lovende biomarkører [3], [4] for tidlig opdagelse. Desuden har flere kliniske undersøgelser vist, at billeddannelse via e ndoscopic ultralyd, MRI eller CT-scanning kan afsløre forstadier til kræft ændringer i bugspytkirtlen blandt højrisikopersoner [5] – [8].

På grund af den lave forekomst af kræft i bugspytkirtlen i den almindelige befolkning, kan udbredt screening ikke være praktisk muligt, selv med en meget følsom og specifik test. Derfor vil identifikation af personer med væsentligt forhøjet risiko være vigtigt for succes for afsløring studier tidlige. Pancreascancer tendens til at klynge i familier og heritabiliteten er anslået til 0,36, hvilket indikerer en stærk genetisk indflydelse [9]. Selv om der er konstateret høj penetrans germlinie mutationer, de kun forklare en lille brøkdel af tilfælde (mindre end 5%), hvilket indikerer, at mange modtagelighed varianter (sjældne og almindelige) er endnu ikke identificeret. Der synes at være nogen demografiske forskelle mellem sporadiske og familiære pancreascancer. Mens der har været nogle forslag, at familiær pancreascancer kan have en lidt tidligere alder-of-debut (ca. 5 år) dette fund har været inkonsekvent [10], [11]. Ingen forskelle i patologien af ​​invasive pancreascancer hos patienter med familiær vs non-familiær pancreascancer er blevet rapporteret [12] (A. Klein, udgivet værk). Men ikke-invasive forstadier er mere almindelige hos patienter med familiær kræft i bugspytkirtlen, og disse prækursorer læsioner af højere kvalitet end de læsioner, der opstår hos patienter uden en familie historie [12]

Bugspytkirtelkræft risiko har været forbundet med cigaretrygning [13], tung alkohol brug [14], [15], diabetes mellitus [16], øget BMI [17], familie historie af kræft i bugspytkirtlen [18] og arvelig genetisk variation. Kønscellelinie mutationer i flere gener,

BRCA2

,

PALB2

,

p16

,

ATM

,

STK11

,

PRSS1

,

SPINK1

og DNA mis-match reparation, er blevet forbundet med en øget kræft i bugspytkirtlen risiko [19] – [26]. Desuden to nyligt gennemførte genom-dækkende forening undersøgelser (GWAS), PanScan1 og PanScan2, har identificeret varianter i

ABO

(rs505922), 1q32.1 (rs3790844), 13q22.1 (rs9543325) og 5p15. 3 (rs401681), som er forbundet med et beskedent øget risiko for bugspytkirtelkræft [27], [28].

ABO

enkelt (SNP) rs505922 er i stærk bindingsuligevægt med O /ikke-O blodtype alleler indikerer, at personer med ikke-O blodtyper har en øget risiko for at udvikle kræft i bugspytkirtlen [29] , [30]. Desuden er haplotyper af SNPs rs505922 og rs8176746 perfekt korreleret med O og B-alleler henholdsvis [29], [30], og den vurdering af både SNPs mulighed for fuldstændig forskelsbehandling af blodtyper.

Formålet med denne undersøgelse var at udlede en absolut risiko model for bugspytkirtelkræft i den almindelige befolkning. Ved hjælp af data fra både prospektive kohorteundersøgelser og retrospektive undersøgelser case-kontrol, udviklede vi en relativ risiko model, der nævnes veletablerede risikofaktorer for kræft i bugspytkirtlen. Vi derefter estimeret deltagernes absolutte risiko for at udvikle kræft i bugspytkirtlen ved at kombinere den afledte risiko model med forekomsten af ​​data fra seeren registre.

Metoder

Undersøgelse Befolkning

PanScan Consortium er består af 12 case-kontrol studier indlejret i prospektive kohorter og 8 retrospektive undersøgelser case-kontrol, der har deltaget i to GWAS af bugspytkirtelkræft [27], [28]. De årgange nævnes: beta-caroten Prevention Study Alpha-Tocopherol (ATBC), Giv os en Clue til kræft og hjertesygdomme Study (CLUEII), Cancer Prevention Study (CPSII), europæisk Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition Study (EPIC), Health Professionals Follow-Up Study (HPFS), Nurses ‘Health Study (NHS), The New York University, Kvinders Health Study (NYU-WHS), Physicians Health Study (PHS), prostata-, lunge-, Kolorektal kræft i æggestokkene Screening Trial (PLCO ), Shanghai mænd og kvinders Health Study (SMWHS), Kvinders Health Initiative (WHI), og Kvindernes Health Study (WHS). De retrospektive studier case-kontrol blev udført ved Mayo Clinic, Yale University (Connecticut Pancreas Cancer Case Kontrol Study), Gruppe Sundhed (Seattle Puget Sound) og Kaiser Permanente i det nordlige Californien (PACIFIC Study), Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MD Anderson Cancer center, University of California San Francisco, Johns Hopkins Medical School, og Mount Sinai Toronto.

Etik Statement

Institutional Review Boards godkendelse, herunder godkendelse af godkendelsesproceduren, blev opnået for hver af undersøgelserne som følger: ATBC og Ag.Health (National Cancer Institute Special Studies Institutional Review Board (SSIRB)), CLUE (Johns Hopkins School of Public Health (JHSPH) Institutional Review Board kontor), CPS II (Emory University Institutional Review Board ), EPIC (Internationale Agentur for kræftforskning (IARC) Institutional Review Board kontor), HPFS, WHS, NHS og PHS (Partners Healthcare system, Forskning Udvalg Menneske, Partners menneskelige forskningspotentiale kontor), PLCO (National Cancer Institute Special Studies Institutional Review Board (SSIRB)), SMWHS (Vanderbilt University Institutional Review Board), WHI (Fred Hutchinson Cancer Research center Institutional Review Board), Group Health – Stillehavet (Group Health Research Institute, personmotiver anmeldelse Office), JHU (Johns Hopkins Medicine, Kontor af personmotiver Research, Institutional Review Board), MAYO (Mayo Clinic Institutional Review Board), MDA (MD Anderson Cancer center, Office of protokol Research, Institutional Review Board), MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer center, Institutional Review Board /Privacy Board), TORONTO (University Health Network, forskning Ethics Board), (UCSF) University of California San Francisco, human Research Protection Program, Udvalget om menneskelige forskningspotentiale, YALE (Yale University, human Investigation Committee). Skriftligt samtykke blev opnået fra alle undersøgelsens deltagere. Hertil kommer, fordi National Cancer Institute er den koordinerende center for PanScan I og II studier, National Cancer Institute Special Studies Institutional Review Board (SSIRB) og godkendt PanScan protokol i sin helhed.

En kort beskrivelse af hver undersøgelse er tilvejebragt i tabel S1 og S2. Genotype og kovarianteffekter data var tilgængelige for 3,851 tilfælde og 3.924 kontroller. Analyser var begrænset til ikke-spansktalende hvide som fire procent af undersøgelsens deltagere rapporterede ikke-europæisk herkomst (n = 493), er til hinder meningsfulde analyser inden for denne undergruppe. Deltagere med diabetes diagnosticeret (n = 467) inden for 3 år af kræft i bugspytkirtlen diagnosen blev udelukket på grund af mulig omvendt årsagssammenhæng. For at sikre potentielle forstyrrende virkninger af diabetes proksimalt til kræft i bugspytkirtlen diagnose, foretaget vi følsomhedsanalyser herunder /udelukke disse deltagere samt modellering en indikator variabel angiver diabetes diagnose inden for tre år forud for kræft i bugspytkirtlen diagnose. Punkt skøn for de andre centrale risikofaktorer blev ikke ændret væsentligt blandt modellerne. I alt 3.349 sager og 3.654 kontrolpersoner blev inkluderet i vores analyser.

Beskrivelse af kovariat og SNP data

For hver undersøgelse, vi indsamlet oplysninger om alder, køn, etnicitet, cigaretrygning historie ( aldrig /tidligere /nuværende), historie af diabetes mellitus (aldrig / 3 års varighed), body mass index (BMI, ≤30 / 30), stort alkoholforbrug (≤3 drinks om dagen / 3 drikkevarer pr dag), og familie historie af kræft i bugspytkirtlen (ja /nej). Alder blev defineret som alder ved diagnose for sager og alder ved interview til kontroller (tabel 1). Følgende kriterier blev anvendt til at vælge risikofaktorer for inklusion i modellen en) faktor har konsekvent forbundet med bugspytkirtlen kræftrisiko og 2) data var tilgængelige fra både case-kontrol og kohortestudier. Manglende kovarianteffekter data blev modelleret ved hjælp af den manglende indikator metode, hvor en særskilt »mangler« niveau er skabt inden for hver kovariat. Nærmere oplysninger om dataindsamling for de forskellige kovariater er blevet beskrevet i tidligere publikationer [15], [17], [31], [32] Genotypning i PanScan er blevet beskrevet tidligere [27], [28]. ABO alleler blev afledt fra genotyper for rs505922 og rs8176746 som tidligere [30] beskrevne. Komplet tilfælde analyse blev udført for genotypen data det lille antal deltagere, for hvem var manglende data på mindst én af de genetiske markører (n = 6), blev udelukket fra enhver analyser, der inkluderede genetiske risikofaktorer.

statistiske metoder

Før samle data fra kohorte og case-control studier blev logistiske regressionsmodeller passe separat til både case-kontrol og kohorte data. Vi sammenlignede OR estimater for hver risikofaktor fra case-kontrol- og kohortestudier og kiggede for materielle forskelle. Med undtagelse af diabetes mellitus, blev der ikke observeret væsentlige forskelle. Data blev samlet i den efterfølgende analyse.

At opbygge en relativ risiko model for kræft i bugspytkirtlen, vi passer en logistisk regressionsmodel for case-kontrol status som en funktion af rygning historie, historie af diabetes, familiær disposition for pancreas kræft, alkoholforbrug, fedme og GWAS-identificerede risikomarkører herunder ABO blodtype, justeret for køn, alder og studere. Især vi passer følgende logistiske regressionsmodel:

Udtrykket X

alder

, X

studie

, X

rygning et cetera

er vektorer af kategoriske indikatorvariabler, svarende til kategorierne i tabel 1 og 2. for eksempel ville en tidligere ryger har X

ryger

= (1,0,0)

T, mens en aldrig ryger ville have X

ryger

= (0,0,0)

T. Den SNP’er

X

1q32

,

X

5p15 og X

13q22

blev kodet som tællinger af risiko- alleler, og

X

køn

var en indikator for kvindekønnet. Vi modelleret effekten af ​​diabetes mellitus separat for retrospektiv case-kontrol og prospektive studier nested case-kontrol.

I betragtning skøn over log odds nøgletal beregnet den relative risiko for en person med en specifik risikoprofil som følger:

Denne relative risiko model blev derefter anvendt til at beregne Receiver Operating Characteristic (ROC) kurver (ved sammenligning fordelingen af ​​yderste periferi i tilfælde versus kontroller) og aldersspecifikke incidens satser (beskrevet nedenfor) . Vi passer også relative risikomodeller a) eksklusive de genetiske faktorer og b), herunder kun de genetiske faktorer, med henblik på at sammenligne den relative bidrag af genetiske og ikke-genetiske faktorer til at risikere forudsigelse.

Vi beregnede arealet under ROC-kurver ved anvendelse af Mann-Whitney statistik og sammenlignede områder til forskellige modeller ved hjælp af fremgangsmåden beskrevet af DeLong et al. [33] som gennemført i SAS PROC LOGISTIC. Disse beregninger blev udført i den delmængde af data med ingen manglende genetiske eller ikke-genetiske kovarianteffekter data (435 tilfælde og 458 kontroller fra kohortestudier og 885 tilfælde og 1.093 kontroller fra case-kontrol studier).

Alder -specifik forekomst for en person med risiko faktor profil X blev beregnet som

ρ

SEX

(

t

) RR (X), hvor sex-specifikke baseline incidensrate

ρ

SEX

(

t

) blev beregnet som det pågældende køn-og aldersspecifikke gennemsnitlig incidensrate divideret med den gennemsnitlige relative risiko i kontrol med ingen manglende kovarianteffekter data [34]. Gennemsnitlige incidensrater efter alder for hvide mænd og kvinder var baseret på SEER (Surveillance, Epidemiologi og End Resultater, https://seer.cancer.gov/) data for årene 2000-2008 (SEER17). Baseline Forekomsten var forekomsten blandt deltagerne, der aldrig havde røget, var aldrig blevet diagnosticeret med diabetes, havde ingen familie historie af kræft i bugspytkirtlen, drak i gennemsnit ≤3 alkoholiske drikkevarer /dag, havde en voksen BMI mellem 18,5 og 25, og gjorde ikke bære nogen af ​​de risikofaktorer alleler i de fire kendte risikofaktorer loci. Lifetime risici blev beregnet ved at integrere de aldersspecifikke incidensrater, der tegner sig for dødelighed som følge af andre årsager [34], [35].

For at undersøge værdien af ​​at tilføje genotype data til en klassisk ikke-genetiske risiko forudsigelse værktøj, vi plottet den anslåede levetid risiko for sager og kontroller baseret på en model uden genetiske faktorer og en model med genetiske faktorer. Vi beregnede også netto omklassificering indeks (NRI) for mænd og kvinder hver for sig, ved hjælp to gange den gennemsnitlige levetid risiko for at definere høje og lave risikokategorier [36], [37].

Resultater

demografiske og risikofaktorer karakteristika af undersøgelsens deltagere er vist i tabel 1. Multivariable justerede odds ratio (OR) er præsenteret i tabel 2 for sammenhængen mellem de risikofaktorer, der indgår i vores model og kræft i bugspytkirtlen. I vores studiepopulation blev aktuel rygning forbundet med en øget risiko for kræft i bugspytkirtlen (OR: 2,21, 95% konfidensinterval [CI] 1,85, 2,64) som var tunge alkoholforbrug (OR 1,37, 95% CI 1,12, 1,68), BMI 30 (OR 1,20, 95% CI 1,04, 1,40), diabetes af 3 år varighed (kohorte OR 1,62, 95% CI 1,15, 2,28; case-kontrol OR: 1,77, 95% CI: 1,37, 2,31) og familie historie af kræft i bugspytkirtlen (OR 1,58, 95% CI: 1,19, 2,11). Derudover blev alle fire testede genetiske varianter associeret med kræft i bugspytkirtlen (OR for ikke-O ABO genotyper varierede fra 1,25 til 1,58, og pr-allel odds nøgletal for de tre andre risikofaktorer SNPs varierede fra 1,18 til 1,49).

Arealet under ROC-kurven (AUROC) for en risiko model herunder kun genetiske faktorer var 57% (95% CI 0,55-0,59), mens AUROC for en model, herunder kun ikke-genetiske faktorer var 58% (95% CI 0,56-0,60). Den AUROC for en model herunder både genetiske og ikke-genetiske faktorer var 61% (95% CI 0,58 til 0,63), hvilket var statistisk signifikant større end både i modellen med kun ikke-genetiske faktorer og modellen herunder kun genetiske faktorer (p 0,0001).

Figur 1 viser de tiårige risici for kræft i bugspytkirtlen for mænd og kvinder i forskellige aldersgrupper (51-60, 61-65, 66-70, 71-75 og 76-80) som en funktion af risikofaktorer percentil baseret på en model, herunder alle risikofaktorer (se metoder). Dette tal viser betydningen af ​​alder som indikator for bugspytkirtlen kræftrisiko, med stigende risiko med stigende alder. Kun få individer havde en 10 år absolutte risiko er større end 2%, selv om alle genetiske og ikke-genetiske risikofaktorer var til stede.

risikoscore omfatter rygning historie, tung alkoholindtag, BMI, historie af diabetes, familie historie af kræft i bugspytkirtlen, ABO genotype og tre almindelige genetiske varianter forbundet med kræft i bugspytkirtlen.

Figur 2 viser fordelingen af ​​estimerede levetid risici for modeller, der omfatter eller ikke omfatter genetiske faktorer. Individuelle risici varieret lidt afhængig af hvilken model blev anvendt til at estimere dem. Den mediane forskel i estimater livstidsrisiko fra modellen med genetik til modellen uden genetik var 0,0% (inter-kvartil området -0,2% til 0,2%) for både mandlige og kvindelige kontroller. Den NRI sammenligne risikoen model med genetik til risikoen model uden genetiske faktorer var -0,010 ± 0.0.008 og -0,020 ± 0,011 for mænd og kvinder (Tabel 3). Ingen af ​​disse skøn var statistisk signifikant (ensidet

s

= 0,89 og

s

= 0,97, henholdsvis), hvilket tyder på, at tilføje genetiske faktorer til risikoen model ikke blev bedre kliniske anvendelighed (defineret som evnen til at klassificere individer korrekt på det dobbelte gennemsnitlige risiko).

som forventet, i betragtning af at vi medtaget etablerede risikofaktorer for kræft i bugspytkirtlen i vores ikke-genetiske risiko model, denne model forbedret klassifikation i forhold til en null-model, der er klassificeret enkeltpersoner i henhold til deres køn-specifik gennemsnit. Den NRI sammenligne modellen med ikke-genetiske risikofaktorer alene til denne null model var 0,025 ± 0,010 (ensidig

s

=

0,009

) for mænd og 0,026 ± 0,010 (ensidig

p = 0,0004

) for kvinder. Men fordi vi evalueret model præstation i de samme data, der bruges til at bygge risikoen model, disse nris kan være noget overvurderet. Desuden er det uklart, om det dobbelte af den gennemsnitlige levetid risiko er en klinisk handlingsrettede tærskel: kun 8,4% af de mandlige tilfælde (3,5% af kvinder) har mere end to gange den gennemsnitlige levetid risiko. De fleste af dem, der er identificeret som høj risiko vil ikke gå på at udvikle kræft i bugspytkirtlen, fordi den gennemsnitlige levetid risici i både mænd og kvinder er lav. To gange den gennemsnitlige levetid risiko er 2 × 1,47% = 2,94% hos mænd og 2 × 1,31% = 2,62% hos kvinder, og 96,3% af mændene og 96,6% af kvinderne over disse tærskler risiko vil

ikke

udvikle pancreas kræft i deres levetid.

de risikomodeller med og uden de genetiske variabler ikke identificere undergrupper af personer ved meget høje levetid risici. Brug af kontroller at estimere fordelingen af ​​risici i amerikanske ikke-spansktalende hvide, ville 4/1000 mænd og 2/1000 kvinder klassificeres som havende livstidsrisiko større end 5%, og ingen ville blive klassificeret som havende mere end 7% livstidsrisiko.

diskussion

I denne undersøgelse genereret vi en bugspytkirtlen kræftrisiko model baseret på etablerede ikke-genetiske og genetiske risikofaktorer og beregnede absolutte risici baseret på relative risiko estimater og amerikanske forekomst. Risikofaktorerne betragtes var rygning, tunge alkoholindtag, højt BMI, diabetes, familie historie af kræft i bugspytkirtlen, ABO non-O blodtype og tre almindelige genetiske varianter identificeret af GWAS. Vi fandt, at selv om alle disse kendte risikofaktorer er medtaget i modellen, vil de fleste individer kun være beskedent øget risiko, fordi relativt få individer har et højt antal risikofaktorer. Desuden fandt vi, at de genetiske faktorer ikke tilføje indholdsmæssigt en risiko model baseret på livsstilsfaktorer kun, da de fleste individer forblev i den samme risiko lag.

De lave absolutte risici observeret her for de fleste individer sammen med den nuværende mangel på non-invasive og billige screening-værktøjer, argumentere imod screeningsprogrammer for den almene befolkning, og understreger betydningen af ​​forskning for at identificere nye risikomarkører. På grund af den meget høje dødelighed af kræft i bugspytkirtlen, er det stadig et åbent spørgsmål, om fremtidige screening-værktøjer kunne gennemføres for personer i befolkningen, der er på de højeste risici, for eksempel personer med estimerede levetid risici på over 5%. Det er vigtigt at bemærke, at vores model ikke tager hensyn til kendte high-penetrerende genetiske varianter eller stærk familiær risiko. Personer med en stærk familie historie af kræft kan have gavn af genetisk rådgivning. For sådanne personer genetisk rådgivning i forbindelse med PancPRO [38] model kan give individuelle niveau risikoestimater.

Denne undersøgelse er baseret på data fra en række kohorte og case-control studier og udgør den største risiko modelanalyse af kræft i bugspytkirtlen til dato. Det er også den første risiko model for kræft i bugspytkirtlen, der omfatter ikke-genetiske risikofaktorer. Vores model kan let modificeres til at omfatte eventuelle nye opdaget risikofaktorer.

Vores undersøgelse har flere begrænsninger. Som med alle risikoscorer der omfatter genetiske varianter identificeret fra GWAS, vi er mest sandsynligt herunder fuldmagter for de sygdomsfremkaldende genetiske varianter. Identifikation af kausale alleler kan resultere i bedre resultater i vores model. Desuden ved at fokusere på genom-dækkende væsentlige markører, er vi ikke herunder markører, der er virkelig er forbundet med bugspytkirtlen kræftrisiko, men ikke opnåede statistisk signifikans. Mere avancerede multivariable modelleringsteknikker kan være i stand til at bruge disse latente risikomarkører for at forbedre prædiktiv evne, men disse metoder i høj grad øger risikoen for overfitting og kræver prøve størrelser en størrelsesorden større end antallet af sager og kontroller, der anvendes i denne undersøgelse [39 ], [40].

Vi har kun målt modificerbare risikofaktorer under en tidspunkt. Da disse risikofaktorer kan ændre sig over tid, er vores vurdering ikke helt fange den kumulative levetid eksponering.