PLoS ONE: randomiseret farmakokinetisk Sammenligning subkutan og intravenøs Palonosetron i kræftpatienter behandlet med platinbaseret kemoterapi

Abstrakt

Baggrund

Palonosetron er en potent anden generation 5- hydroxytryptamin-3 selektiv antagonist, som kan administreres af enten intravenøs (IV) eller orale veje, men subkutan (SC) administration af palonosetron er aldrig blevet undersøgt, selv om den kunne have nyttige kliniske anvendelser. I denne undersøgelse, vi evaluerer biotilgængelighed SC palonosetrons.

Patienter og metoder

Patienter behandlet med platinbaseret kemoterapi blev randomiseret til at modtage SC eller IV palonosetron, efterfulgt af den alternative rute i en crossover måde, i de to første cyklusser af kemoterapi. Blodprøver blev opsamlet ved baseline og 10, 15, 30, 45, 60, 90 minutter og 2, 3, 4, 6, 8, 12 og 24 timer efter palonosetron administration. Urin blev indsamlet i løbet af 12 timer efter palonosetron. Vi sammenlignede farmakokinetiske parametre, herunder AUC

0-24h, t

1/2, og C

max observeres med hver administrationsvej ved variansanalyse (ANOVA).

Resultater

Fra oktober 2009 til juli 2010, blev 25 evaluerbare patienter inkluderet. AUC0-24t for IV og SC palonosetron var henholdsvis 14,1 og 12,7 ng × t /ml (p = 0,160). Bioavalability af SC palonosetron var 118% (95% IC: 69-168). C

max var lavere med SC end med IV rute og blev nået 15 minutter efter SC administration.

Konklusioner

Palonosetron biotilgængelighed var ens, når det administreres ved enten sc eller iv rute. Denne nye administrationsvej kan være specielt nyttigt for ambulant forvaltning af emesis og til administration af oral kemoterapi.

Prøve registrering

ClinicalTrials.gov NCT01046240

Henvisning: Sadaba B, del Barrio A, Campanero MA, Azanza JR, Gomez-Guiu A, Lopez-Picazo JM, et al. (2014) randomiseret farmakokinetisk Sammenligning subkutan og intravenøs Palonosetron i kræftpatienter behandlet med platinbaseret kemoterapi. PLoS ONE 9 (2): e89747. doi: 10,1371 /journal.pone.0089747

Redaktør: Christos Hatzis, Yale University, USA

Modtaget: 12. oktober 2013; Accepteret: 17 Januar 2014; Publiceret: 27 feb 2014

Copyright: © 2014 Sadaba et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

Konkurrerende interesser:. forfatterne bekræfter, at Jose Luis Perez-Gracia er et akademisk Redaktør af PlosOne og medforfatter på dette manuskript. Dette ændrer ikke forfatternes overholdelse PLoS ONE Redaktionelle politikker og kriterier.

Introduktion

Opkastning fortsat et af de mest relevante bivirkninger af kemoterapi. Det fremkalder et fald i helbredsrelateret livskvalitet, og det er ofte undervurderet af læger [1], [2]. 5-hydroxytryptamin-3 (5-HT3) hæmmere er universelt anbefales som en del af standard antiemetisk præmedicinering for moderate og højemetogen kemoterapeutiske stoffer [3], [4]. Palonosetron (Aloxi; Italfarmaco Laboratories,) er en potent og meget selektiv 5-HT3-hæmmer med en forlænget halveringstid (40 timer), der har op til 30 gange højere affinitet for receptoren end første generation 5-HT3-antagonister. Desuden har svag antagonistisk virkning mod andre 5-HT-receptorer [5]. Effekten af ​​palonosetron ved forebyggelse af kvalme og opkastning er blevet vist i flere fase III-undersøgelser [6] – [8]

Palonosetron, som de andre 5-HT3-antagonister, kan indgives ved oral eller intravenøs. (IV) vej. Men disse ruter er utilstrækkelige til patienter forvaltes i ambulant indstilling, der ikke kan tåle oral medicin, på grund af opkastning eller andre årsager. Subkutan (SC) administration af palonosetrons kunne være en attraktiv mulighed for disse patienter, og for dem, der modtager oral kemoterapi og kræver ikke en intravenøs adgang. Teoretiske fordele ved SC rute end IV levering omfatter dens enklere administration, såvel som dets faldt komplikationer og omkostninger. I en tidligere undersøgelse, sammenlignede vi administrationen af ​​SC og IV granisetron og vi fandt, at begge administrationsveje har lignende biotilgængelighed [9]. Formålet med denne undersøgelse var at sammenligne biotilgængeligheden af ​​SC og IV palonosetron, for at fastslå gyldigheden af ​​SC administration til kræftpatienter. Vi udførte en farmakokinetisk evaluering af SC og IV palonosetron, under anvendelse af en randomiseret crossover design. Vi antager, at biotilgængeligheden af ​​SC palonosetron ville ikke være ringere end den, der opnås ved IV levering.

Patienter og metoder

Kvalificerede patienter skulle være kandidater til at modtage platinbaseret kemoterapi. kriterier Yderligere integration var: tilstrækkelig knoglemarv, nyre- og leverfunktion, henholdsvis defineret ved: absolut neutrofiltal ≥1500 /mm

3 og blodplader ≥100000 /mm

3; kreatinin 1,5 mg /dl; og bilirubin, AST og ALT≤2 gange x øvre grænse for normalitet. Patienterne skal havde ECOG performance status ≤2. Patienterne var ikke berettiget i tilfælde af graviditet eller relevante samtidige sygdomme.

Kemoterapi var den samme i begge cyklusser for hver patient. Patienterne blev randomiseret til at modtage SC eller IV palonosetron 250 ug under den første cyklus, og at crossover til den alternative rute under den anden. Til IV behandling blev 250 ug af palonosetron injiceres over 30 sekunder. For SC behandling 250 ug palonosetron blev indgivet subkutant i maven. Patienterne fik 20 mg intravenøs dexamethason og længere antiemetisk behandling om nødvendigt, selv om der ikke yderligere doser af palonosetron blev administreret, for at undgå farmakokinetisk interferens. Protokollen for dette forsøg og støtte CONSORT tjekliste er tilgængelige som underbyggende oplysninger; se Tjekliste S1 og protokol S1.

Den vigtigste endpoint var biotilgængelighed (F). Selvom undersøgelsen ikke er designet til at teste klinisk effekt, patienter evalueret deres emetiske symptomer ved at udfylde en dagbog. Toksicitet blev vurderet ved hjælp af Common Toxicity Criteria for bivirkninger (CTCAE) version 3.0. (https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcaev3.pdf).

Alle patienter underskrevet skriftligt informeret samtykke før behandling. Protokollen blev godkendt af Clinical Research etiske komité af Navarra og af den spanske agentur for lægemidler og Healthcare Products. Forsøget blev registreret i ClinicalTrials.gov (NCT01046240, URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01046240?term=palonosetron+sadaba rank=1).

Pharmacokinetic undersøgelse

Blodprøver (5 ml) ved baseline (prædosis), 10, 15, 30, 45, 60 minutter og 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 og 24 timer efter indgift af palonosetron. Blod blev udtaget i heparinrør, centrifugeret (4 ° C, 3500 rpm, 10 minutter) og frosset ved -20 ° C indtil analyse. Urin blev opsamlet i 12 timer efter behandling. palonosetron niveauer blev bestemt ved en valideret højtydende væskekromatografi med masse /masse detektion efter væske /væske-ekstraktion af syrnede plasmaprøver. kvantificeringsgrænsen var 0,1 ng /ml. Kalibreringskurver blev fremstillet ved et koncentrationsinterval på 0. 1-100 ng /ml. plasmakoncentrationer blev analyseret af et laboratorium certificeret i god laboratoriepraksis.

Farmakokinetiske parametre blev beregnet ved noncompartimental metoder. Alle beregninger blev udført ved hjælp af WinNonlin Professional Version 5.3 (Scientific Consulting, Inc., Mountain View, USA). AUC

0-12 timer og AUC

0-24h blev beregnet af trapezformede regel. Maksimal koncentration (C

max) og tid til maksimal koncentration (t

max) blev opnået fra eksperimentelle data. Halveringstid (t

1/2) og terminale fase hastighedskonstant (k

e) blev bestemt ved uvægtede ikke-lineær regressionsanalyse af den terminale hældning af log-plasmakoncentration-tid-kurven.

Statistisk analyse

Femogtyve patienter skulle have en effekt på 0,80 for at afslutte ækvivalens på signifikansniveauet 0,05 i alt biotilgængelighed af SC administration i forhold til IV administration. Vi sammenlignede farmakokinetiske parametre ved variansanalyse (ANOVA), herunder faktorer sekvens, periode, formulering og studere deltager til log-transformerede parametre log (AUC) og log (C

max). Vi skønnede den relative biotilgængelighed og konfidensintervaller de 90% (CIS) fra den resterende varians af ANOVA [10]. Andre farmakokinetiske parametre blev analyseret ved parret Students t-test eller Wilcoxon test. Statistisk analyse blev udført under anvendelse af SPSS 15.0 og WinNonlin Pro 5.3. De emetiske symptomer blev sammenlignet ved McNemars test. De 95% Cis for andele blev beregnet ved hjælp af Epiinfo 6.11.

Resultater

Fra oktober 2009 til Juli 2010, 25 evaluerbare patienter blev inkluderet. Fire yderligere patienter blev ikke evaluerbare grund af anafylaktisk chok under administration af paclitaxel (1), at frivillige beslutning forlade studiet (1), død på grund af sygdomsprogression (1) og kemoterapi relateret neutropeni (1). Patient karakteristika er beskrevet i tabel 1. Kønsfordeling var 18 mænd (72%) og 7 kvinder (28%). Gennemsnitsalderen var 58 år (SD = 12,4) og gennemsnitlig BMI 27,2 kg /m

2 (SD = 4,7).

Farmakokinetiske vurdering

Farmakokinetiske parametre er præsenteret i tabellen, blev observeret 2. Maksimale plasmakoncentrationer ret i slutningen af ​​IV-infusion og 15 minutter efter SC administration. C

max opnået efter SC ruten var 15% (95% CI, 11-20%) af, at man opnået ved intravenøs administration. Mean palonosetron plasmakoncentrationer præsenteres på figur 1 og 2. AUC

0-24h og urin elimination (20% dosis administreret) var ens mellem de to ruter, hvilket indikerer tilsvarende biotilgængelighed med en relativ F på 1,18 (118%). Andre farmakokinetiske parametre, såsom t

1/2 og k

e var ikke statistisk forskellig. Vejviser

Effekt og evaluering

toksicitet

Fra 25 patienter evaluerbare for antiemetiske effekt, 11 (44%) rapporterede ingen forskelle i antiemetisk kontrol mellem de to alternativer, 6 (24%) havde mindre emesis med SC palonosetron og 8 (32%) præsenterede bedre kontrol med IV rute. Disse forskelle var ikke statistisk signifikante.

Ni patienter (36%) rapporterede forstoppelse, (5 grad 1 og 4 klasse 2). Andre rapporterede bivirkninger potentielt relateret med forsøgsmedicinen var hovedpine (2), diarré (2), hikke (2), svimmelhed (1), hududslæt (1) og blå mærker i injektionsstedet (1). Alle disse begivenheder var grad 1 og 2, og ingen var signifikant hyppigere med enten administration rute.

Diskussion

I denne undersøgelse har vi vist, at palonosetron præsenterer lignende biotilgængelighed, når de administreres ved enten SC eller IV rute, bekræfter ikke-signifikante forskelle i AUC og urin opsving mellem de to ruter. Derfor SC palonosetron synes et gyldigt alternativ til IV administration til styring af emesis. Denne rute kan være af særlig interesse, når konventionelle ruter er vanskeligt eller umuligt at anvende for eksempel, når tung opkastning hinder oral indtagelse eller når IV administration ikke er mulig i ambulant. Desuden kan SC ruten være et interessant alternativ for patienter, der fik oral kemoterapi, der ikke kræver IV medicin.

Retningslinjer for forvaltning af emesis anbefale brugen af ​​palonosetron med kemoterapi af moderat og høj brækmiddel potentiale (niveau 1 ensartet konsensus), og med kemoterapi varig over en dag (niveau 2A, ensartet konsensus) [3], [4], [11]. Vi brugte en 250 pg dosis palonosetron da højere doser ikke har vist overlegen antiemetisk effekt [12].

Den observerede t

1/2 for SC E IV ruter var henholdsvis 14.68 timer og 12,71 timer, inden for det område observeret i tidligere undersøgelser [13], [14] Plasma palonosetron koncentrationer faldt biexponentially efter intravenøs administration, med en initial hurtig fase fordeling efterfulgt af en langsommere elimination fra kroppen. A C

max værdi på 5,63 ng /ml (SD = 5,48) er tidligere blevet rapporteret efter intravenøs administration af 3 ug /kg (168-270 ug) af palonosetron i løbet af 30 sekunder [12]. Overvejer forskelle i dosis og prøvetagningstidspunkt, dette er i overensstemmelse med C

max 11,88 (SD = 7,38) ng /ml, som vi observerede efter intravenøs indgift. Absorption efter SC administration af palonosetron var langsom, og viste en vis indflydelse af absorptionsfasen i anbringelsen af ​​lægemidlet. Den maksimale koncentration blev opnået 10-32 minutter efter dosis, med en reduktion 85% af C

max opnås efter IV injektion. I en tidligere undersøgelse, en 15 minutters intravenøs infusion af 250 ug palonosetrons reduceret faldt med 40% C

max i forhold til en anden infusion 30 [15]. Det er usandsynligt, at forskellene i C

max observeret mellem begge ruter kan påvirke klinisk effekt, fordi højere plasmakoncentrationer efter intravenøs injektion lige varede en kort periode, ringere end 5 minutter. Desuden er siden antiemetika indgives sædvanligvis 30 til 60 minutter før kemoterapi, denne forskel påvirker sandsynligvis klinisk effekt under en profylaktisk synspunkt. Ikke desto mindre kunne det fremme intravenøst ​​til behandling af etableret emesis, selv om, som tidligere nævnt, højere doser af palonosetron har ikke påvist højere klinisk effektivitet end lavere doser.

Denne Afprøvningen blev ikke designet til at sammenligne effektiviteten af kan etableres både alternativer, og derfor ingen endelige konklusioner om dette spørgsmål baseret på vores resultater. Men 44% af patienterne rapporterede ingen forskelle i kontrol af opkastning mellem begge administrationsveje, mens 24% og 32% rapporterede bedre kontrol med SC og IV palonosetron hhv. Disse resultater var ikke statistisk signifikante, og derfor foreslå, at SC administration kan have lignende antiemetisk effekt end IV ruten, men yderligere undersøgelser vil være nødvendigt at bekræfte en sådan indledende bemærkning.

Lokal toksicitet var mild, med kun 1 patient præsentere en lokal reaktion, som bestod på et blåt mærke. Systemisk toksicitet bestod primært på klasse 1-2 hovedpine og forstoppelse. Disse bivirkninger er tidligere blevet beskrevet med 5-HT3-antagonister, herunder palonosetron. Mens hastigheden for hovedpine svarer til hvad der tidligere er beskrevet [16], andelen af ​​patienter forstoppelse er noget højere [17]. Ikke desto mindre er dette sandsynligvis forklares ved, at 4 patienter præsenterede tidligere forstoppelse.

Konklusion

SC administration af palonosetron har lignende biotilgængelighed end IV levering. Dette er den første undersøgelse, der viser, at SC palonosetron kan være et gyldigt alternativ til IV administration. Denne nye administrationsvej kan være specielt relevant for ambulant forvaltning af emesis hos kræftpatienter og mundtlige kemoterapi. Yderligere undersøgelser er berettiget til at bekræfte den kliniske værdi af SC palonosetrons.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

CONSORT Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0089747.s001

(DOC)

protokol S1.

forsøgsprotokol

doi:. 10,1371 /journal.pone.0089747.s002

(DOCX)

Diagram S1.

CONSORT Flow Diagram

doi:. 10,1371 /journal.pone.0089747.s003

(DOC)

Tak

Vi står i gæld til Mercedes Egaña, Iosune Goicoechea, Patricia Ibáñez, Elena Navarcorena, María Redin og Leyre Resano for deres støtte i at udføre undersøgelsen.

Dette håndskrift indeholder originalt materiale. Præsenteret i en del på 35

th og 37

th årlige møder i European Society of Medical Oncology, Oktober 2010 (Milano, Italien) og oktober 2012 (Wien, Østrig) og i 1

st Simposium af den spanske Society of Medical Oncology, oktober 2010 (Madrid, Spanien).