Ivacaftor for behandling måder både at forbedre eller hindre doxorubicin accumulation

We undersøgt hver Eu3 Sens celle succes og EU1 Res, at forbinde vores design resultater til eksperimentelt etablerede ændringer i celle levedygtighed for de forskellige doxorubicin terapi problemer udnytte en WST1 cellelevedygtighed analyse. Svarende til vores design simuleret prognoser for quinon doxorubicin deposition, NADPH udmattelse og semiquinon doxorubicin flux, bemærkede vi, at DHEA kan redde EU3 Sens celler fra doxorubicin forårsaget cytotoksicitet i den 10-mm doxorubicin fokus situation.Alternatively, vi afdækket, at DHEA terapi i 10 -mm doxorubicin fokus situationen væsentligt reduceret celle levedygtighed EU1 Res væv. I det reducerede fokus situationen doxorubicin, DHEA-behandling alligevel forbedret doxorubicin akkumulering i EU1 Res væv, til en identisk niveau. Ikke desto mindre inden EU3 Sens væv, DHEA terapi i 100 nM doxorubicin fokus situationen den forbedrede doxorubicin ophobning, i stedet for at undgå det. Effektiviteten af ​​doxorubicin behandling er begrænset af udviklingen af ​​resistens, selvom antracyklin narkotika doxorubicin kan bruges medicinsk til behandling af solide tumorer og leukemias.Being et vigtigt første trin på stigen i lovgivningen af ​​doxorubicin ophobning datapunkter mod omdannelse af doxorubicin. Nedenfor vi vise, at doxorubicin bioaktivering netværk er bare et kraftfuldt program, der er sårbare over for doxorubicin koncentrationer og netværk element beløb. Desuden viser vi, at den intracellulære doxorubicin bioaktivering netværk er med kapacitet til at udføre flere indstillinger af doxorubicin stofskifte; netværket omfatter forgiftning ROS og generere generere reaktioner, der håndterer doxorubicin metabolisme via reduktive transformation eller redox cycling.We viser, hvordan disse reaktioner kan moduleres af farmakologiske behandling måder både forbedre eller hindre doxorubicin akkumulering i en koncentrationsafhængig måde. Godkendelse af en in vitro-doxorubicin bioaktivering design viser resultatet af molekylært oxygen med NADPH er bare en væsentlig og afgørende element i hele doxorubicin bioaktivering samfund. CPR upartisk redox cykling af quinon doxorubicin kan være den første måde doxorubicin kunne metabolisk ændres. Denne type af redox cykling af doxorubicin karakteriserer når NADPH er begrænset. In vitro metode har ingen metode til genanvendelse oxideret NADPH, når den er reageret med oxideret CPR; når faldt NADPH er blevet fuldstændig taget, kan reduktionen af ​​quinon doxorubicin ved CPR ikke længere forekomme.