PLoS ONE: Genetisk variation i selenoprotein Genes, Livsstil, og risiko for Colon og rektal Cancer

Abstrakt

Baggrund

Foreninger mellem selen og kræft har rettet opmærksomhed rolle selenoproteiner i den kræftfremkaldende proces.

Metoder

Vi brugte data fra to populationsbaserede case-kontrol studier af kolon (N = 1555 sager, 1956 kontroller) og rektal (n = 754 sager, 959 kontroller) kræft . Vi evaluerede sammenhængen mellem genetiske variation i

TXNRD1

,

TXNRD2

,

TXNRD3

,

C11orf31 (SelH)

,

SelW

,

SelN1

,

sels

,

SepX

, og

SeP15

med kolorektal kræftrisiko.

Resultater

efter justering for multiple sammenligninger blev adskillige foreninger observeret. To SNPs i

TXNRD3

var forbundet med endetarmskræft (rs11718498 dominerende OR 1,42 95% CI 1.16,1.74 pACT 0,0036 og rs9637365 recessive 0,70 95% CI 0.55,0.90 pACT 0,0208). Fire SNPs i

SepN1

var forbundet med endetarmskræft (rs11247735 recessive OR 1,30 95% CI 1.04,1.63 pACT 0,0410; rs2072749 GGvsAA OR 0,53 95% CI 0.36,0.80 pACT 0,0159; rs4659382 recessive OR 0,58 95% CI 0,39 , 0,86 pACT 0,0247; rs718391 dominerende OR 0,76 95% CI 0.62,0.94 pACT 0,0300). Samspillet mellem disse gener og eksponeringer, der kan påvirke disse gener viste adskillige signifikante sammenhænge efter justering for multiple sammenligninger. To SNPs i

TXNRD1

og fire SNPs i

TXNRD2

interageret med aspirin /NSAID at påvirke tyktarmskræft; én SNP i

TXNRD1

, to SNPs i

TXNRD2

, og en SNP i

TXNRD3

interageret med aspirin /NSAID at påvirke endetarmskræft. Fem SNPs i

TXNRD2

og en i

sels

,

SeP15

, og

SelW1

interageret med østrogen til at ændre tyktarmskræft risiko; én SNP i

SelW1

interageret med østrogen til at ændre endetarmskræft risiko. Flere SNPs i denne kandidat vej påvirket overlevelse efter diagnose med tyktarmskræft (

SeP15

SepX1 øgede HRR

) og endetarmskræft (

SepX1 øgede HRR

).

konklusioner

Resultaterne understøtter en sammenhæng mellem selenoprotein gener og tyktarmen og endetarmskræft udvikling og overlevelse efter diagnosen. I betragtning af de interaktioner observeret, er det sandsynligt, at virkningen af ​​kræft modtagelighed fra genotype modificeres af livsstil

Henvisning:. Slattery ML, Lundgreen A, Welbourn B, Corcoran C, Wolff RK (2012) Genetisk variation i selenoprotein Gener, livsstil og risiko for Colon og rektal Cancer. PLoS ONE 7 (5): e37312. doi: 10,1371 /journal.pone.0037312

Redaktør: Georgina L. Hold, University of Aberdeen, England

Modtaget: Januar 13, 2012; Accepteret: April 18, 2012; Udgivet: May 17, 2012 |

Copyright: © 2012 Slattery et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet. Undersøgelsen blev finansieret af National Cancer Institute, RO1 CA48998 til Dr. Slattery

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

selenoproteiner er en klasse af proteiner med aminosyren selenocystein, der indeholder den aktive form af selen [1]. Undersøgelser rapportering sammenhænge mellem selen og kræft, og især tyktarmskræft [2], [3], har rettet opmærksomhed rolle selenoproteiner i den kræftfremkaldende proces. Femogtyve humane selenoprotein gener er blevet identificeret [4], med de fleste forskning med fokus på glutathionperoxidaser (GPXs) og selenoprotein P (SePP1), som er involveret i selen transport [5]. Men i betragtning af de biologiske egenskaber af selenoproteiner og deres roller i styring af intracellulære redox miljø, cellulær vækst og forsvar mod oxidativt stress, er det muligt, at andre selenoproteiner, såsom thioredoxin reduktase (TXNRD), selenoprotein W (SelW), selenoprotein N (SelN), selenoprotein S (Sels), selenoprotein H (SelH), selenoprotein X (SepX), og 15-kDa selenoprotein (SeP15) også kan være involveret i den kræftfremkaldende proces [4], [6].

thioredoxin reduktaser katalyserer NADPH-afhængig reduktion af oxideret thioredoxin [7]. Thioredoxins er katalyserende midler, der forhindrer kumulativ oxidativ stress, en faktor, som har været knyttet til celledød og carcinogenese og er en vigtig faktor til styring cellulær redox regulering [8]. Mennesker har tre thioredoxin reduktaser, der reducerer forskellige substrater i forskellige cellulære rum [9], [10], [11]: thioredoxin reduktase 1 (TXNRD1), thioredoxin reductase 2 (TXNRD2), og thioredoxin reduktase 3 (TXNRD3). SeP15 ligner strukturelt den thioredoxin familien. Det ligger primært i det endoplasmatiske reticulum og er involveret i induktionen af ​​apoptose og udviser redox aktivitet [1], [12]. SepW har vist sig at blive udtrykt i tarmkanalen og undersøgelser har vist, at det også udviser oxidation-reduktion aktivitet og mulige antioxidant egenskaber [13], [14]. Sels dæmper betændelse ved faldende pro-inflammatoriske cytokiner [15]. SelN, SelH og SelX, selvom menes at have biologiske funktioner, der involverer redox funktioner og antioxidant egenskaber, er blevet mindre godt undersøgt [4], [14].

I dette papir vi evaluerer sammenhængen mellem genetisk polymorfi i

TXNRD1

,

TXNRD2

,

TXNRD3

,

C11orf31 (dvs. SelH)

,

SelW

,

SelN1

,

sels

,

SepX

, og

SeP15

og tyktarm og endetarmskræft. Resultater på

GPX

og

SELP

fra undersøgelsens data er blevet tidligere vurderet [16]. I betragtning af den hypotese association mellem disse gener og oxidativ stress, vi evaluerer kost og livsstil engagementer, der kan have indflydelse observerede kolorektal cancer risiko forbundet med disse gener. Antioxidanter i kosten er blevet forbundet med andre gener, der medierer oxidativ stress [17] og kunne ligeledes interagerer med disse gener. Cigaretrygning kan øge niveauet af oxidativt stress; anvendelse af aspirin og ikke-steroide anti-inflammatoriske lægemidler kan reducere inflammation og dermed reducere oxidativt stress; BMI er blevet forbundet med øget inflammation, som kan føre til oxidativ stress. Vi evaluerer østrogen status siden undersøgelser har vist en sammenhæng mellem østrogen status og selen [18], [19]; HRT brug har vist sig at reducere risikoen for tyktarmskræft. Vi evaluerer også, hvis genetiske variation i disse selenoprotein gener påvirker overlevelse efter diagnose med kolon eller endetarmskræft siden tidligere undersøgelser vist, at SeP15 er forbundet med metastase af tyktarmskræft celler [20]. Dette udvider på andres arbejde, der har foreslået, at en kombination af lav selen og SNPs i selonoprotein gener kan øge risikoen for kolorektal cancer [14]

Metoder

To studiepopulationer er inkluderet. Den første, en populationsbaseret case-kontrol undersøgelse af tyktarmskræft, omfattede tilfælde (n = 1555) og kontroller (n = 1956) identificeret mellem 1 okt 1991 til 30. september, 1994 bor i Twin Cities Metropolitan Area, Kaiser Permanente Medical Care Program for det nordlige Californien (KPMCP) og en syv-county område Utah [21]. Den anden undersøgelse anvendte identiske dataindsamlingsmetoder som den første undersøgelse, men omfattede populationsbaserede tilfælde med kræft i rectosigmoid vejkryds eller endetarmen (n = 754) og kontroller (n = 959), som blev identificeret mellem maj 1997 til maj 2001 Utah og KPMCP [22]. Støtteberettigede tilfælde var mellem 30 og 79 år på tidspunktet for diagnosen, engelsktalende, mentalt kompetent til at fuldføre interviewet, ingen tidligere CRC, og ingen kendte (som angivet på patologi rapporten) familiær adenomatøs polypose, colitis ulcerosa, eller Crohns sygdom. Kontroller blev matchet til tilfælde efter køn og med 5-års aldersgrupper. Hos KPMCP blev kontroller tilfældigt udvalgt fra medlemslister. I Utah, kontrollerer 65 år og ældre blev tilfældigt udvalgt fra Health Care Finansiering Administration lister og styrer yngre end 65 år blev tilfældigt udvalgt fra lister kørekort. I Minnesota, blev kontroller udvalgt fra lister kørekort og state-identifikation. Undersøgelse er blevet rapporteret [21], [22]. Undersøgelsen blev godkendt af Institutional Review Board på University of Utah. Alle deltagere underskrevet informeret samtykke.

Data blev indsamlet af uddannet og certificeret interviewere bruger bærbare computere. Alle interviews blev audio-tapede og revideret til kvalitetskontrol formål [23]. Den referent periode for tilbagekaldelse af kost og fysisk aktivitet var to år før diagnose for sager og før udvælgelse til kontrol. Detaljeret information blev opsamlet på diæt [24], fysisk aktivitet, sygehistorie, cigaretrygning historie, regelmæssig brug af aspirin og ikke-steroide anti-inflammatoriske lægemidler, og kropsstørrelse. Kosten data blev indsamlet på alle deltagere, der anvender et omfattende kost historie spørgeskema [25]. For disse fødevarer rapporteret, opnåede vi oplysninger om mængde, hyppighed, og metoden til forberedelse. Fødevarer blev konverteret til næringsstoffer ved hjælp af Minnesota Nutrition Coding center næringsstof database. Body mass index (BMI) på kg /m

2 blev beregnet ud fra højde målt på tidspunktet for interviewet og vægt mindede for referent periode på to år forud for diagnosen eller et valg. I tilfælde, hvor vægten to år forud for diagnosen var utilgængelig, brugte vi vægt rapporteret for fem år forud for diagnosen eller interview. Mindede vægt blev brugt til at undgå eventuel misklassifikation af vægt fra vægttab tilskrives kræft.

Tumor registerdata blev opnået at bestemme sygdom scenen på diagnose, måned for overlevelse efter diagnosen, dødsårsag og bidrage dødsårsag. Sygdom etape blev kategoriseret efter Surveillance, Epidemiologi, og End Results (SEER) iscenesættelse af lokale, regionale, og fjern sygdom samt af amerikanske Blandede Cancer (AJCC) mellemstationer kriterier.

TagSNPs blev udvalgt ved hjælp af følgende parametre: LD blokke blev defineret ved hjælp af en kaukasisk LD kort og en r

2 = 0,8; mindre allel frekvens (MAF) 0,1; område = -1500 bps fra initieringskodonen til +1500 bps fra termineringskodonen; og en SNP /LD bin. Denne procedure genereret to markører for

sels

, tre for

SeP15

, fem for

SelN1

, tre for

SelW1

, to for

SepX1

, en for

C11of31

, otte for

TXNRD1

, tyve for

TXNRD2

, og fem for

TXNRD3

. Alle markører blev genotypebestemt ved anvendelse af en multiplex bead array assayformat baseret på GoldenGate kemi (Illumina, San Diego, Californien). En genotype kald på 99,85% blev opnået. Blindede interne gentagelser repræsenterede 4,4% af prøven sæt; to eksemplarer konkordans sats var 100%. Personer med manglende genotype data blev ikke medtaget i analysen for den specifikke markør.

Statistiske analyser blev udført for hver undersøgelse uafhængigt bruge SAS®-version 9.2 (SAS Institute, Cary, NC). Den mindre allel frekvens (MAF) og test for Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) blev beregnet blandt hvide kontroller ved hjælp af SAS Allel procedure. Vi rapporterer odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS) vurderes fra justerede flere logistiske regressionsmodeller justering for alder, center, race /etnicitet og køn, som blev matchende variabler for de oprindelige undersøgelser. Analyse for interaktion var baseret på tagSNPs inden for hvert gen. Alle andre SNPs blev vurderet først ved at sammenligne den heterozygote og homozygote variant til homozygote vildtype og efterfølgende vurdere de dominerende og recessive modeller; den bedst tilpassede model præsenteres.

Kost og livsstil variabler til vurdering med kandidatgener blev udvalgt på grund af deres biologiske sandsynlighed for involvering i denne kandidat vej. Interaktioner mellem gener og hypotetiske eksponering forbundet med inflammation og oxidativt stress inkluderet daglige forbrug af C-vitamin, E-vitamin, selen og beta-caroten, nylig aspirin eller NSAID brug, cigaretrygning status, BMI, og østrogen status. Næringsstoffer rapporteret blev kategoriseret baseret på kønsspecifikke kvartiler blandt kontrollerne, kollapser den anden og tredje kvartiler at danne en mellemliggende gruppe. Ud over de minimale justeringer, logistiske regressionsmodeller involverer kosten variabler også styre for samlede energiindtag. P-værdier for interaktion blev bestemt ved hjælp af en 1DF sandsynlighed-kvotientkriteriet sammenligne en fuld model, der omfattede en interaktion sigt med en reduceret model uden en interaktion sigt. For genetiske og miljømæssige faktorer, der har en 20% prævalens blandt kontroller med have 80% strøm for at opdage en OR på 1,87 for tyktarmskræft og 2,30 for endetarmskræft; for dem med en prævalens på 30% har vi magt til at opdage en 1,77 for kolon og 2,15 for rektal ved brug af en 5% signifikansniveauer De p-værdier baseret på 1 frihedsgrad (1-df) Wald test statistik for de vigtigste effekt modeller var justeret for multipel sammenligning under hensyntagen tagSNPs inden for genet, ved hjælp af de metoder Conneely og Boehnke [26] via R-version 2.12.0 (R Foundation for Statistisk Computing, Wien, Østrig). De interaktion p-værdier, baseret på 1-df sandsynlighed-kvotientkriteriet, blev justeret ved hjælp af step-down Bonferroni korrektion eller Holms test [27]. Wald p-værdier fra de vigtigste effekt modeller og interaktion p-værdier baseret på sandsynlighed-kvotientkriteriet blev anvendt til at beregne flere sammenligninger. Vi betragter en p-værdi på 0,10 for at være potentielt vigtig for justerede vigtigste effekter og overlevelsesanalyse givet kandidaten pathway tilgang, vi har anvendt i denne undersøgelse. Da vi bruger den meget konservative Bonferroni metode til justering af flere sammenligninger for interaktioner, mener vi en p-værdi på 0,15 eller mindre som potentielt vigtigt, så vi er i stand til at tage hensyn til både type 1 og type 2 fejl. Derudover brugte vi en maxT permutationer procedure [28] for yderligere at evaluere samspillet og tilsvarende justere for multiple sammenligninger. Brug af yderst effektive metoder til Welbourn [29], 100.000 max T permutationer blev udført for GXE parring. Hypotesetest involverer genotype og kombinationer eksponering livsstil mellem en individuel SNP og en enkelt livsstil variabel blev gensidigt justeret ved at sammenligne hver observeret teststørrelsen til permutation null fordeling af den maksimale teststørrelse frem for alle tests udført på denne SNP. Denne justering blev derefter udvidet til gensidigt justere for alle bindinger mellem en enkelt livsstil variabel og alle SNPs inden et gen. Denne metode også tilladt for opdeling af data for bedre at identificere og kategorisere de mest meningsfulde grupper, hvor samspillet opstod. Den maxT statistik supplerer andre metoder til multipel tilpasning sammenligning af yderligere afgrænser interaktionen samt ved anvendelse af en mere robust permutationer justering for multiple sammenligninger. For overlevelse analyse blev flere sammenligning justeringer gøres ved hjælp af falske opdagelse sats (FDR) justerede p-værdier ved hjælp af SAS MULTTEST procedure.

Survival-måned blev beregnet på grundlag af måned og år for diagnose og måned og år for døden eller dato for sidste kontakt. Foreninger mellem SNP’er og risikoen for død på grund af kolorektal cancer blev vurderet ved hjælp af Cox proportional hazard modeller til at opnå justerede hazard rate nøgletal (HRRs) og tilsvarende 95% konfidensintervaller. Vi justeret for alder ved diagnose, studiecenter, race, køn, tumor molekylær fænotype, og AJCC stadie at estimere HRRs og censurerede enkeltpersoner på datoen for sidste kontakt eller død. Tumor molekylær fænotype blev bestemt ud fra DNA opnået fra paraffinindlejret væv. Vi har tidligere sekventeret hot spots for

TP53 og

KRAS, og vurderet CpG Island Methylator Fænotype (CIMP), og mikrosatellit instabilitet (MSI) [30], [31], [32], [33].

Resultater

De tagSNPs analyserede er vist i tabel 1; alle SNP’er er i HWE. SNPs, der var uafhængigt associeret med kolon og endetarmskræft er vist i tabel 2. Selv om tre SNPs i

TXNRD1

,

TXNRD2

og

SelN1

var forbundet med tyktarmskræft, ingen forblev statistisk signifikant efter justering for flere sammenligninger som angivet af pagten.

TXNRD2 Hotel (3 SNPs),

TXNRD3 Hotel (3 SNPs),

SelN1 Hotel (3 SNP’er), og

SepX1 Hotel (1 SNP) var forbundet med endetarmskræft. Mens SNPs i

TXNRD2

og

SepX1

ikke forblive statistisk signifikant efter justering for multiple sammenligninger, der i

TXNRD3

og

SelN1

var statistisk signifikante efter flere sammenligning justeringer med pagten.

Vi observerede statistisk signifikant interaktion med aspirin /NSAID og rygning med flere kandidatgener (tabel 3). Den mest almindelige vekselvirkning med aspirin fulgte mønsteret af lavere risiko for varianten allel blandt NSAID brugere. Interaktioner mellem aspirin /NSAID med

TXNRD1

rs4964778 forblev statistisk signifikant for tyktarmskræft efter korrektion for multiple sammenligninger; rs17745445 af

TNXRD2

var borderline signifikant efter justering for multipel sammenligning med step-down Bonferroni korrektion. To SNPs i

TXNRD2

interagerede signifikant med cigaretrygning for tyktarmskræft, hvor dem, der røget var større risiko med varianten allel; foreninger var ikke statistisk signifikante efter justering for multiple sammenligninger. For endetarmskræft fire SNPs i

TXNRD1

,

TXNRD2

, og

TXNRD3

interageret med aspirin /NSAID brug og to SNPs i

TXNRD1

interageret med cigaret rygning; step-down Bonferroni-metode var større end 0,15 for alle disse associationsFor rektal cancer og aspirin, den største effekt af generne syntes at være blandt ikke-NSAID-brugere, mens blandt dem, der røget cigaretter varianten allel syntes at reducere risikoen for rektal cancer forbundet med rygning. Den maxT, som er mere robust for justering af flere sammenligninger end step-down Bonferroni korrektion, viste statistisk signifikant interaktion med alle SNPs identificeret som at interagere med aspirin /NSAID brug for både colon og endetarmskræft.

Kun TXNRD3 rs11718498 og rs777226 var forbundet med E-vitamin og beta-caroten henholdsvis efter justering for flere sammenligninger (tabel S1) viser kosten variabler forbundet med SNPs før justering og den tilsvarende p-værdi efter multipel justering sammenligning). I begge tilfælde dem med lavt indtag havde reduceret tyktarmskræft risiko i overværelse af varianten genotype, mens dem med højt indtag var med reduceret indtag i overværelse af vildtype og heterozygot variant.

Vi observerede adskillige statistisk signifikante interaktioner mellem kandidatgener,

TXNRD2

,

sels

,

SeP15

, og

SelW1

og østrogen status for både tyktarm og endetarmskræft (tabel 4). Mens variante alleler ofte øget risiko blandt dem, der ikke er udsat for østrogen, de syntes at reducere risikoen blandt dem, der udsættes for østrogen. Omkring 50% af SNPs begyndelsen forbundet viste en signifikant interaktion efter korrektion for multiple sammenligninger. Udnyttelse af maxT fremhævede fokus af de interaktive effekter med de fleste interaktioner forblev statistisk signifikant med denne tilgang. Generelt østrogen status havde en mere udtalt effekt afhængig af genotype af disse kandidat selenoprotein gener.

TXNRD1

,

TXNRD2

,

TXNRD3

og

SelN1

interageret med BMI til at ændre risikoen for tyktarmskræft og

TXNRD1

interageret med BMI til statistisk alter risiko forbundet med endetarmskræft (tabel 5). Den justerede risiko for

SelN1

og tyktarmskræft og både

TXNRD1

SNPs og endetarmskræft forblev statistisk signifikant efter justering for multiple sammenligninger. Mønsteret af foreningen indebar, at kræftrisikoen er forbundet med fedme var påvirket af genotype.

Vi evaluerede disse kandidat selenoprotein gener med fare for at dø af kolorektal cancer efter diagnose med colon eller rektal cancer (tabel 6) .

TXNRD1

,

TXNRD3

,

SeP15

, og

SepX1

var forbundet med overlevelse efter tyktarmskræft diagnose;

SeP15

SepX1

forblev signifikant efter FDR multipel justering sammenligning (HRR 1,47, 95% CI 1.13,1.90 og HRR 1,47 95% CI 1.3,1.90 henholdsvis).

TNXRD2

,

SelN1

, og

SepX1

var forbundet med overlevelse efter diagnose med endetarmskræft.

SelN1

rs718391 (HRR 1,67, 95% CI 1.11,2.51) og

SepX1

rs13331553 (HRR 1,46 95% CI 1.07,2.00) og

SepX1

rs732510 (HRR 1,68 95% CI 1.09,2.60) havde FDR af. 0,10

diskussion

Vi observerede sammenhænge mellem selenoprotein gener og tyktarmen og endetarmen kræftrisiko samlet samt fra at interagere med variabler der kan påvirke oxidativ stress, herunder NSAID, cigaretrygning, BMI, og østrogen status. Imidlertid observerede vi kun minimal interaktion med antioxidanter, herunder selen. I disse data

TXNRD1

,

TXNRD2

,

TNXRD3

,

SepX1

, og

SelN1

, og

SeP15

også var forbundet med overlevelse efter diagnose med kolon eller endetarmskræft. C11orf31 var ikke forbundet med colon og rektal kræft gennem enten hoved- eller interaktive effekter.

thioredoxin-systemet er en vigtig antioxidant system, centralt for intracellulære oxidationsprocesser [34], [35], [36]. blev observeret De store uafhængige foreninger for

TXNRD1

,

TXNRD2

,

TXNRD3

, og

SelN

. Mens associationer med fleste SNPs var forskellige for colon og rektal cancer, de samme gener syntes at være vigtig. Men

SelN

rs4659382 var forbundet med betydelig nedsat risiko for både tyktarmskræft (OR 0,76) og endetarmskræft (OR 0,58). Derudover flere SNPs i

SelN

var forbundet med endetarmskræft, som var flere SNPs i

TXNRD2

for både colon og rektal cancer, selv om foreninger ikke nåede signifikans efter justering for multiple sammenligninger. Andre har vist signifikante sammenhænge mellem

TXNRD1

rs35009941 og kolorektale adenomer [37]. I betragtning af den ekstremt sjældne mindre allel frekvens af denne SNP (kun ét tilfælde af 747 var homozygot variant og fire var heterozyote for varianten allel i deres undersøgelse), vi ikke genotype, at SNP. En undersøgelse foretaget af Meplan og kolleger også vurderet flere af disse gener kombinerer kolon og rektal kræft [38]. De observerede en signifikant sammenhæng med

sels

, at tillægge en betændelse-relaterede vej;

sels

er vist at dæmpe inflammation ved at reducere pro-inflammatoriske cytokiner [15]. Vi har ikke observere en uafhængig forening med

sels

. Hesketh og Meplan har en hypotese, at genetiske faktorer kan modulere effekter ved flere punkter langs et netværk af veje [39]. Veje, de nævner som potentielt vigtige forbindelser mellem selen, selenoproteiner, og tyktarmskræft involverer oxidativ stress, inflammation og apoptose.

I betragtning af den hypotese indflydelse selenoproteiner på oxidativ stress og inflammation-relaterede veje, er det rimeligt at bestemme hvis faktorer, der ændrer betændelse såsom aspirin /NSAID brug og cigaretrygning kan ændre risikoen forbundet med generne. Vi observerede, at

TNXRD1

og

TNXRD2

interageret med både aspirin og cigaretrygning at ændre kolon og endetarmskræft risiko.

TNXRD3

også interageret med aspirin /NSAID brug for at ændre risikoen for endetarmskræft, i, at dem med varianten genotype, der ikke bruger aspirin /NSAID havde en lignende nedsat risiko for endetarmskræft som dem, der brugte aspirin /NSAID . Disse resultater tyder på, at risikoen i forbindelse med enten ikke bruger aspirin /NSAID eller ryge cigaretter kan være påvirket af genotype af flere selenoprotein gener.

Af interesse var den observerede interaktion mellem en række SNPs i selenoprotein gener og østrogen status . Østrogen har anti-inflammatoriske egenskaber, som kan forklare nogle af disse associationer. Men også det blevet vist, at østrogen påvirker vævsfordelingen og metabolisme af selen [19]. In vitro interaktionsundersøgelser har vist samspil mellem en splejsning variant af

TXNRD1b

både ERa og ERp og konkluderede, at det var en vigtig modulator af østrogen signalering [18]. Andre selenoproteiner kunne have lignende foreninger med østrogen status. I denne undersøgelse, vi observerede signifikante interaktioner med

TXNRD2

,

sels

,

SeP15

, og

SelW

med østrogen status, selv om signifikans blev reduceret efter multipel justering sammenligning. Selvom de samme SNPs ikke var forbundet med colon og rektal cancer, både

TXNRD2

og

SELW

var forbundet med begge tumor sites. Seneste østrogen eksponering har været forbundet med nedsat risiko for colon og rektal cancer; selenoprotein genotyper synes at påvirke denne sammenslutning.

Af interesse var den observation, at BMI reagerede på samme måde med

TXNRD1

,

TXNRD2

, og

TXNRD3

som gjorde aspirin /NSAID, og ​​ryge cigaretter, og østrogen status. Mekanismen bag disse interaktioner kan involvere både en betændelse relateret sti og en østrogen-relaterede vej. Tyktarmen og endetarmskræft risiko forbundet med BMI var påvirket af genotype af disse gener. Samspillet med BMI var større for tyktarmskræft end for endetarmskræft, men foreninger med BMI generelt synes at påvirke kolon, men ikke endetarmskræft [21], [40]. Vi er uvidende om andre evaluere samspillet mellem livsstilsfaktorer og genetisk variation i selenoprotein gener. Vores resultater antyder, at den genetiske risikoen ændres af livsstil, men der er behov bekræftelse af disse resultater af andre.

Undersøgelser har vist, at thioredoxin systemet kan forudsige prognose af andre typer cancer [34].

SeP15

har vist sig at hæmme tumorgenicitet og metastase af tyktarmskræft celler [20]. I undersøgelsen af ​​Irons, de observeret, at

SeP15

påvirket ekspressionsmønstre på over 1000 gener hos mus. De gener, der blev hyppigst påvirket var dem, hvis biologiske funktion inkluderet cellulær vækst og proliferation. Vi observerede forskelle i sandsynligheden for at dø i flere selenoprotein gener, herunder

SeP15

, som vil støtte hypotesen om, at genetiske variation i selenoprotein gener kan påvirke overlevelse efter diagnosen.

Større styrker af vores undersøgelse var hypotesen tilgang, den store og omfattende datasæt, der indeholder information om genetisk, kost og livsstil data, og vores evne til at undersøge kolon og rektal cancer separat. Mens vi mener, at de data, vi præsenterer er både grundig og informativ, anerkender vi, at der findes begrænsninger. For eksempel, mens vi har opdaget foreninger vi har minimal information om funktionaliteten af ​​SNPs evalueret. er behov for yderligere lab-baserede eksperimenter for at bestemme funktionalitet. Gennem vores analyse har vi gjort mange sammenligninger. Vi bruges flere metoder til at korrigere for multiple sammenligninger, det pACT som tager højde for den korrelerede karakter SNP data, step-down Holm Bonferroni at justere for interaktion foreninger, og maxT som beror på permutation metoder. Flere interaktioner var signifikante efter justering for multiple sammenligninger ved begge metoder. Den maxT metoden opdeler data i kategorier, der hjælper til at beskrive samspillet mens step-down Bonferroni statistik er baseret på vores resultater fra logistiske regressionsmodeller, der er afhængige af en fælles referent point og test for forskel i effekter på tværs celler af miljømæssige og genetiske eksponeringer . Vi mener, at disse to metoder er gratis, styrke foreninger, der er væsentlige efter multipel justering test og hjælpe med at definere elementerne i de data, der interagerer. Imidlertid anerkender vi muligheden for tilfældige resultater og derfor replikation af disse resultater er kritisk.

Flere potentielle svaghed eksisterer. Vores undersøgelse har påberåbt sig mindes kostindtag at evaluere næringsstoffer såsom selen. Næringsstoffer databaser for selen indholdet af fødevarer kan være unøjagtige givet selen indholdet i jorden påvirker selen niveauer i fødevarer. Oplysninger om fødekilde kunne ikke opnås i en undersøgelse som denne i mangel af viden om, hvor fødevarer er dyrket eller indholdet af jordens selen, efterlader muligheden for manglende association fra misklassifikation af selen indtag. Desværre, da undersøgelsens design har vi ikke selen målinger, der ville mere nøjagtigt afspejler selen niveauer af undersøgelsens deltagere. Derudover har vi påberåbt selvrapporteret vægt til at beregne BMI. Vi var ikke i stand til at evaluere ændringer i vægt, der kan være forbundet. I vores undersøgelse, latinamerikanske og afrikanske amerikanske deltagere havde større gennemsnitlige niveauer af BMI; men de foreninger med tyktarmskræft var de samme på tværs af alle etniske grupper.

Undersøgelsen resultater støtter en forening mellem selenoprotein gener og tyktarmen og endetarmskræft udvikling og overlevelse efter diagnosen. I betragtning af de interaktioner observeret, er det sandsynligt, at virkningen af ​​kræft modtagelighed fra genotype er ændret af livsstilsfaktorer. De data, der præsenteres her, støtter rolle selenoproteiner i den kræftfremkaldende proces og foreslå, at de kan fungere gennem veje, der involverer inflammation, oxidativt stress, og østrogen.

Støtte oplysninger

tabel S1.

Foreninger mellem kosten variabler og selenoprotein gener, korrigeret for alder, center, race, køn, og kcal

doi:. 10,1371 /journal.pone.0037312.s001

(DOCX)

Tak

indholdet af dette manuskript er udelukkende forfatternes ansvar og repræsenterer ikke nødvendigvis den officielle visning af National Cancer Institute. Vi vil gerne anerkende bidragene fra Dr. Bette Caan og Kaiser Permanente Medical Research Program, Sandra Edwards, Roger Edwards, Leslie Palmer, Donna Schaffer, Dr. Kristin Anderson, Dr. John Potter, og Judy Morse til datahåndtering og indsamling .