PLoS ONE: CYP1A1 Ile462Val Polymorfi Bidrager til lungekræft Følsomhed blandt Lung pladecarcinom og Rygere: En Meta-Analysis

Abstrakt

Mange undersøgelser har undersøgt sammenhængen mellem CYP1A1 Ile462Val gen polymorfier og risiko for lungekræft i forskellige befolkninger, men deres resultater har været inkonsekvent. For at vurdere dette forhold mere præcist, udførtes en meta-analyse. I sidste ende blev 43 case-control studier, som omfatter 19,228 emner inkluderet. En signifikant forhøjet risiko for lungekræft blev forbundet med 2 Ile462Val genotype varianter (for Val /Val vs Ile /Ile: OR = 1,22, 95% CI = 1,08-1,40; for (Ile /Val + Val /Val) vs Ile /Ile: OR = 1,15, 95% CI = 1,07-1,23) i den samlede befolkning. I den stratificerede analyse blev en signifikant sammenhæng findes i asiater, kaukasere og lunge SCC, ikke lunge AC og lunge SCLC. Desuden blev en signifikant sammenhæng findes i rygeren befolkning og ikke fundet i ikke-ryger befolkninger. Denne meta-analyse tyder på, at Ile462Val polymorfier af CYP1A1 korrelerer med øget lungekræft modtagelighed i asiatiske og kaukasiske populationer, og der er en interaktion med rygning status, men disse foreninger varierer i forskellige histologiske typer af lunge caner.

Henvisning : Ji YN, Wang Q, Suo Lj (2012) CYP1A1 Ile462Val Polymorfi Bidrager til lungekræft Følsomhed blandt Lung pladecarcinom og Rygere: en meta-analyse. PLoS ONE 7 (8): e43397. doi: 10,1371 /journal.pone.0043397

Redaktør: Robert Clarke, University of Oxford, England

Modtaget: Marts 19, 2012; Accepteret: 20 juli 2012; Udgivet: August 28, 2012 |

Copyright: © Ji et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft er stadig den mest dødbringende kræft på verdensplan, på trods. forbedringer i diagnostiske og terapeutiske teknikker [1]. Dens forekomst har været stigende i mange dele af verden, især i Kina, som er blevet en stor udfordring for folkesundheden hele verden [2]. Mekanismen af ​​lunge carcinogenese er ikke forstået. Selvom cigaretrygning er den vigtigste årsag til lungekræft, ikke alle rygere udvikler lungekræft [3], der tyder på, at andre årsager såsom genetisk modtagelighed kan bidrage til variationen i individuelle risiko for lungekræft [4], [5]. Mange miljømæssige kræftfremkaldende stoffer kræver metabolisk aktivering af narkotikarelaterede enzymer. I de senere år har flere fælles lav penetrans gener været impliceret som potentielle lungekræft modtagelighed gener.

cytochrom P450 1A1 (CYP1A1) metabolizes flere formodede procarcinogens, især polycykliske aromatiske hydrocarboner (PAH), ind meget reaktive mellemprodukter [ ,,,0],6]. Disse forbindelser binder til DNA for at danne addukter, som, hvis ikke-udbedret, kan initiere eller accelerere carcinogenese. Selvom PAH’er er allestedsnærværende i miljøet, bemærkelsesværdige kilder til eksponering, der forårsager den største bekymring omfatter rygning, luftforurening, kost, og visse erhverv [7]. To funktionelt vigtige ikke-synonyme polymorfier er blevet beskrevet for CYP1A1-genet, en base substitution i kodon 462 i exon 7, hvilket resulterer i substitution af isoleucin med valin (Ile462Val (exon 7)) (National Center for Biotechnology Information enkelt-nukleotid polymorfisme (SNP) identifikator rs1048943; adenin (a) til guanin (G) substitution i nukleotid 2455 (2455A.G)) og en punktmutation (thymin (T) til cytosin (C)) på MspI-sted i 3′-utranslaterede region (rs4646903; 3801T.C) [8]. Den Ile462Val (exon 7) restriktionssted polymorfi resulterede i tre genotyper:. En overvejende homozygot (Ile /Ile), den heterozygote (Ile /Val), og den sjældne homozygot (Val /Val)

En forbindelse mellem CYP1A1 polymorfier og lungekræft blev første gang rapporteret af Kawajiri og medarbejdere i 1990 blandt en asiatisk studiepopulation [9], hvorefter mange undersøgelser analyserede indflydelse CYP1A1 polymorfier på risiko lungekræft; ingen klar konsensus dog blev nået. Desuden har 3 meta-analyser rapporteret modstridende resultater. Houlston RS [10] fandt ingen statistisk signifikant sammenhæng mellem MspI polymorfi og risiko for lungekræft i 15 studier, i en meta-analyse udført af Le Marchand L et al. [11] omfattede kun 11 undersøgelser, Ile462Val (exon 7) polymorfi ikke korrelerer med risiko lungekræft. Shi X [12], men bemærkede en større risiko for lungekræft for CYP1A1 MspI og exon 7 polymorfi luftfartsselskaber i en meta-analyse, der omfattede kun kinesiske befolkning i 15 studier.

En enkelt undersøgelse er måske ikke strøm tilstrækkeligt til at opdage en lille effekt af polymorfier på lungekræft, især i relativt små stikprøvestørrelser. Forskellige typer af studiepopulationer og studiedesign kan også have bidraget til disse forskellige resultater. For at tydeliggøre effekten af ​​CYP1A1 Ile462Val (exon 7) polymorfi på risikoen for lungekræft, vi udførte en opdateret meta-analyse af alle støtteberettigede case-kontrol undersøgelser til dato og gennemførte undergruppen analyse ved stratificering i henhold til etnicitet kilde, histologiske typer af lunge caner og rygning status tilfælde.

Materialer og metoder

1. Offentliggørelse Søg

De elektroniske databaser PubMed, Embase, Web of Science, og CNKI (China National Knowledge Infrastructure) blev søgt efter undersøgelser for at medtage i denne metaanalyse, ved hjælp af udtrykkene “CYP1A1,” “cytochrom P450 1A1 “,” polymorfi, “og”. lungekræft “En øvre dato grænse marts 01, for 2012 blev anvendt; vi bruges ingen nedre dato grænse. Søgningen blev udført uden nogen restriktioner på sproget og var fokuseret på undersøgelser, der var blevet gennemført i mennesker. Vi har også gennemgået Cochrane Library for relevante artikler. De referencelister af anmeldelser og hentede artikler var hånd søgte samtidigt. Når mere end én af samme patientpopulation blev medtaget i flere publikationer, blev kun den seneste eller fuldstændig undersøgelse anvendt i denne meta-analyse.

2. Inklusionskriterier

For inklusion, skal undersøgelserne har opfyldt følgende kriterier: de (1) evalueret CYP1A1 Ile462Val (exon 7) gen polymorfier og risiko for lungekræft; (2) var case-kontrol studier eller indlejrede-case kontrol studie; (3) leverede antallet af individuelle genotyper for CYP1A1 Ile462Val (exon 7) polymorfier i lunge kræfttilfælde og kontroller, henholdsvis; og (4) viste, at fordelingen af ​​genotyper blandt kontroller var i Hardy-Weinberg ligevægt.

3. Dataudtræk

Der blev omhyggeligt udvundet alle berettigede publikationer uafhængigt af to forfattere efter inklusionskriterierne. Uoverensstemmelser blev løst gennem en diskussion mellem de to forfattere. Følgende data blev indsamlet fra hver undersøgelse: første forfatters efternavn, udgivelsesår, etnicitet, samlede antal sager og kontroller, og antallet af sager og kontroller, der nærede den Ile462Val (exon 7) genotyper hhv. Vi har ikke kontakte forfatteren af ​​den primære undersøgelse for at anmode om oplysninger. Etniske grupper blev kategoriseret som asiatiske, kaukasisk, og blandet. Histologisk type lungekræft blev delt til lunge pladecarcinom (SCC), adenocarcinom (AC) og småcellet lungecancer (SCLC) i vores meta-analyse. Definitionen af ​​rygevaner er meget kompliceret. De ryger historier dækket forskellige perioder, hvis ændringer i antallet af cigaretter røget per dag eller type tobaksvarer indtraf. I henhold til de generelle standarder, blev ikke-rygere defineret som personer, der havde røget mindre end 100 cigaretter i deres levetid. Selvom den præcise definition af aldrig-ryger status varieret lidt blandt undersøgelserne blev rygning status klassificeret som ikke-rygere (eller aldrig ryger) og rygere (uanset omfanget af rygning) i vores meta-analyse. Vi har ikke definere nogen mindste antal patienter til at omfatte en undersøgelse i vores meta-analyse.

Hver kasse repræsenterer det OR punkt estimat, og dens areal er proportional med vægten af ​​undersøgelsen. Diamanten (og stiplede linie) repræsenterer den samlede oversigt skøn med CI repræsenteret af dens bredde. Den ubrudte lodrette linje er sat til nul værdi (OR = 1,0).

4. Statistisk analyse

OR (odds ratio) med 95% CIs blev brugt til at bestemme styrken af ​​sammenhængen mellem CYP1A1 Ile462Val (exon 7) polymorfier og risikoen for lungekræft. Vi evaluerede denne risiko med hensyn til kombinationer af varianter (Ile /Val og Val /Val) versus vildtype homozygoter (Ile /Ile).

De samlede yderste periferi for risikoen blev beregnet. Undergruppe analyser blev udført af etnicitet. Heterogenitet antagelser blev vurderet ved chi-square-baserede Q-test [13]. En

P

værdi større end 0,10 for Q-test viste en mangel på heterogenitet blandt studierne. Således samles OR estimat af hver undersøgelse blev beregnet ved hjælp af den faste effekter model (Mantel-Haenszel metode) [14]; ellers blev den tilfældige effekter model (DerSimonian og Laird metode), der anvendes [15]. Desuden blev undergruppe analyse stratificeret af etnicitet, køn og histologiske typer af lunge caner også udført.

En-vejs blev udført for at bestemme stabiliteten af ​​resultater-hver enkelt undersøgelse i meta følsomhedsanalyser -analyse blev udeladt for at afspejle indflydelse af det enkelte datasæt på poolede OR [16].

Potentielle publikation bias blev estimeret ved tragt plot, hvori standardfejlen af ​​log (OR) for hvert forsøg blev afbildet mod sin log (OR). En asymmetrisk plot antyder en publikation bias. Tragt plot asymmetri blev vurderet ved Egger s lineær regression test, en lineær regression tilgang, der måler tragten plot asymmetri på en naturlig logaritme omfanget af OR. Betydningen af ​​skæringen blev bestemt ved t-test, som foreslået af Egger (P 0,05 blev betragtet som en statistisk signifikant publikationsbias) [17]

Alle beregninger blev udført under anvendelse af STATA, version 10.0 (Stata Corporation. , College Station, TX).

Resultater

1. Undersøgelse Egenskaber

To hundrede og halvtreds-to potentielt relevante citater blev gennemgået, og 43 publikationer mødte inklusionskriterierne og indgår i vores meta-analyse [18] – [59]. Undersøgelsen søgeproces er vist i figur 1. Tabel 1 viser de væsentligste kendetegn ved disse undersøgelser. Raimondi undersøgelse [43] sorteres dataene for kaukasiere og asiater; Derfor blev hver gruppe i undersøgelsen behandles særskilt i den poolede subgruppeanalyser.

Af de 43 publikationer, 35 blev udgivet på engelsk og 8 blev skrevet på kinesisk. Stikprøvestørrelser varierede fra 104 til 1824. Alle sager blev histologisk bekræftet. Kontrollerne var primært sunde bestande og matches til alder, etnicitet, og rygning status, 15 studier var hospital-baseret kontrol og 28 var populationsbaseret kontrol. Der var 24 grupper af asiater, 11 grupper af kaukasiere, og 8 blandede populationer.

2. Meta-analyse Resultater

For alle studier i meta-analyse blev genotypen, en øget risiko for lungekræft i forbindelse med to Ile462Val varianter (for Val /Val vs Ile /Ile: OR = 1,22, 95% CI = 1,08-1,40,

P =

0,004 for heterogenitet, for Ile /Val og Val /Val kombineret vs Ile /Ile: OR = 1,15, 95% CI = 1,07-1,23,

P

. 0,001 for heterogenitet) (Figur 2)

i den stratificerede analyse af etnicitet, at risikoen var højere i asiatiske bærere af Val /Val vs Ile /Ile (OR = 1,22, 95% CI = 1,16-1,59;

P =

0,016 for heterogenitet) og Ile /Val og Val /Val kombineret vs Ile /Ile (OR = 1,20, 95% CI = 1,09-1,33;

P

0,001 for heterogenitet). En signifikant association blev også observeret i kaukasiske bærere af Val /Val vs Ile /Ile (OR = 1,24; 95% CI = 1,17-1,43;

P =

0,090 for heterogenitet) og Ile /Val og Val /Val kombineret vs Ile /Ile (OR = 1,25; 95% CI = 1,11-1,42;

P

0,001 for heterogenitet). Der blev dog ikke observeret nogen signifikante associationer i blandede populationer for både Val /Val vs Ile /Ile (OR = 0,84; 95% CI = 0,77-1,03;

P =

0,090 for heterogenitet) eller Ile /Val og Val /Val kombineret vs Ile /Ile (OR = 0,92; 95% CI = 0,79-1,06;

P =

0,001 for heterogenitet) (tabel 2)

Tolv-én ud af 43 undersøgelser. undersøgt sammenhængen af ​​CYP1A1 exon 7 genotype og risikoen for forskellige histologiske typer lungekræft, herunder SCC, AC og SCLC (tabel 3). Blandt lunge SCC, var signifikant øget risiko observeret for både Val /Val vs Ile /Ile (OR = 1,38; 95% CI = 1,12-1,66;

P =

0,004 for heterogenitet) eller Ile /Val og Val /Val kombineret vs Ile /Ile (OR = 1,42; 95% CI = 1,18-1,70;.

P =

0,007 for heterogenitet Men blandt lunge AC og SCLC, ingen signifikante associationer blev observeret for både Val /Val vs Ile /Ile eller Ile /Val og Val /Val kombineret vs Ile /Ile (figur 3).

Ti ud af 40 undersøgelser omfattede sammenslutningen af ​​CYP1A1 exon 7 genotype og lunge caner risiko stratificeret af rygning status (non . -smokers eller aldrig rygere og rygere) (tabel 4) for rygere, var signifikant øget risiko observeret for både Val /Val vs Ile /Ile (OR = 1,60; 95% CI = 1,20-2,09;

P =

0,006 for heterogenitet) og Ile /Val og Val /Val kombineret vs Ile /Ile (OR = 1,62; 95% CI = 1,24-2,11;.

P =

0,004 for heterogenitet) Men for ikke-rygere blev ingen signifikante associationer observeret for både Val /Val vs Ile /Ile (OR = 1,02; 95% CI = 0,84-1,39;

P =

0,009 for heterogenitet) eller Ile /Val og Val /Val kombineret vs Ile /Ile (OR = 1,07; 95% CI = 0,88-1,31;

P =

0,002 for heterogenitet) (figur 4).

3. Følsomhed Analyser

En enkelt undersøgelse er involveret i meta-analyse blev slettet hver gang for at afspejle den indflydelse af de enkelte data-sæt til de poolede yderste periferi, og de tilsvarende puljede yderste periferi blev ikke væsentligt ændret (data ikke vist) .

4. Offentliggørelse Bias

Begg s tragt plot og Egger test blev udført for at identificere eventuelle publikationsbias. Tragten parceller ikke udviser nogen patent asymmetri (figur 5). Ved Egger test-bruges til at give statistisk dokumentation for tragt plot symmetri-var der ingen beviser for offentliggørelse bias (P = 0,733 for offentliggørelse bias).

Diskussion

CYP gener er store familier af endoplasmatisk og cytosoliske enzymer, der katalyserer aktivering og afgiftning af henholdsvis reaktive elektrofile forbindelser, herunder mange miljømæssige carcinogener (fx benzo [a] pyren). CYP1A1 er et fase I enzym, der regulerer den metaboliske aktivering af større klasser af tobak procarcinogens, såsom aromatiske aminer og PAH’er [6]. Det kan således påvirke metabolismen af ​​miljømæssige carcinogener og ændre modtagelighed for lungekræft. Denne meta-analyse udforskede associering mellem De CYP1A1 exon7 gen polymorfier og risikoen for lungekræft, og udførte undergruppen analyse stratificeret af etnicitet, histologiske typer af lunge caner, køn og rygning status sag og kontrol befolkning. Vores resultater viste en signifikant sammenhæng mellem CYP1A1 exon7 genpolymorfisme og risikoen for lungekræft asiater, kaukasere, lunge SCC og kvindelige befolkning, ikke signifikant sammenhæng blev fundet i blandet befolkning, lunge AD, lunge SCLC og Male befolkning. Desuden blev en signifikant sammenhæng findes i rygeren befolkning og ikke i ikke-ryger befolkninger.

Når stratificeret efter etnicitet, blev en signifikant øget risiko identificeret blandt asiater og kaukasere for de to exon 7 genotype varianter, men ingen signifikant association blev fundet i blandede population. Disse resultater viser, at polymorfismer af CYP1A1 exon 7 polymorfi kan være vigtig i specifik ethnicity af lungecancerpatienter. Befolkning lagdeling er et problemområde, og kan føre til falsk bevis for sammenhængen mellem markøren og sygdom, hvilket tyder på en mulig rolle af etniske forskelle i genetiske baggrunde og det miljø, de boede i [60]. Faktisk fordelingen af ​​den mindre almindelige Val allel af exon 7 genotype varierer udstrakt mellem forskellige racer, med en prævalens på ca. 25% blandt østasiater, -5% blandt kaukasere og -15% blandt andet befolkning. Hertil kommer, i vores meta-analyse blev eksisterede mellem-studiet heterogenitet i den samlede befolkning, undergruppen af ​​asiatiske og kaukasiske for exon 7 genotyper. I-kvadreret værdi af asiatisk gruppe er 57%, hvilket er lavere end de I-kvadrerede værdier for kaukasiere og blandede befolkningsundersøgelser, hvilket tyder på mindre heterogenitet blandt de asiatiske befolkninger. Derfor er yderligere undersøgelser berettiget til yderligere at validere etnisk forskel i effekten af ​​denne funktionelle polymorfi på risiko lungekræft.

Der er voksende biologiske og epidemiologiske data, der tyder på, at forskellige lungekræft patologiske undertyper, især de to mest almindelige , er særskilte ætiologiske enheder, der bør analyseres særskilt [61]. Når undergruppe analyser af patologiske typer blev betragtet, blev fundet CYPIAl exon7 variant alleler at være forbundet med en 1,4 gange stigning i risikoen for lunge SCC. Men for lunge AC og SCLC, var ikke signifikant sammenhæng fundet. Vores resultater var i overensstemmelse med Le Marchand L et al undersøgelse [26] med største stikprøvestørrelser af tilfælde og kontrol. Le Marchand et al. hypotese, at genetiske modtagelighed for PAH overvejende forårsaget lunge SCC og nitrosaminer forårsaget lunge AC. Med introduktionen af ​​cigaretter med filter, sandsynligvis faldet rygere udsættelse for PAH og øget deres eksponering for nitrosaminer, faldende tendens for SCC, i forhold til stigningen i AC støtter indirekte denne hypotese [62]. Forskellige kræftfremkaldende processer kan være involveret i tilblivelsen af ​​forskellige tumortyper på grund af tilstedeværelsen af ​​funktionelt forskellige CYP1Al exon7 gen polymorfier. Men for at de mulige molekylære mekanismer forklare disse histologi-specifikke forskelle i risikoen for lungekræft er fortsat uløst.

Som vi ved, bortset fra genetisk faktor, rygning er den største risikofaktor for lungekræft. De fleste undersøgelser ud af 40 studier rapporterede oplysninger om rygevaner af sager og kontroller, men kun ti støtteberettigede publikationer leveres ikke-rygere oplysninger. Vores metaanalyse Resultaterne viste, at der blev fundet en signifikant øget risiko for at være forbundet med CYP1A1 exon 7 gen polymorfier og risiko for lungekræft hos rygere, blev dog ikke signifikant sammenhæng findes blandt ikke-rygere. I-kvadreret værdi af ikke-rygere grupper er lavere end I-kvadrerede værdier for ryger befolkningsundersøgelser, hvilket tyder på mindre heterogenitet blandt ikke-rygere befolkninger. Tobaksrøg indeholder mange af kræftfremkaldende stoffer og procarcinogens, såsom benzopyren og nitrosamin. Disse forbindelser metaboliseres af fase I enzymer herunder CYP familie enzymer og omdannes til inactivemetabolites af fase II-enzymer. Vores resultater bør angive samspillet mellem CYP1A1 exon 7-genet polymorfier og rygning i udviklingen af ​​lungekarcinom. Men sammenhængen mellem omfanget af røg eksponering og lunge caner risiko ikke var klare, yderligere undersøgelser med større stikprøve er nødvendige for at give indsigt i foreningen.

Nogle begrænsningerne i denne metaanalyse bør anerkendes. Først kan heterogenitet interferere med fortolkningen af ​​resultaterne af en meta-analyse. Selvom vi minimeret denne sandsynlighed ved at udføre en omhyggelig søgning af offentliggjorte undersøgelser, ved hjælp af eksplicitte kriterier for en undersøgelse optagelse og udføre streng dataudtræk og analyse, alligevel eksisterede betydelig interstudy heterogenitet i næsten alle sammenligning. Tilstedeværelsen af ​​heterogenitet kan skyldes forskelle i udvælgelsen af ​​kontrol, aldersfordelingen og forekomsten af ​​livsstilsfaktorer. Endvidere blev kun offentliggjorte undersøgelser inkluderet i denne meta-analyse. Tilstedeværelsen af ​​publikationsbias tyder på, at ikke-signifikante eller negative resultater kan være upubliceret. Endelig i undergruppen analyser, forskellige etniciteter blev forvekslet med andre befolkning, hvilket kan bringe i nogle heterogenitet. Da undersøgelser blandt indianerne og afrikanere i øjeblikket er begrænset, bør yderligere undersøgelser, herunder et bredere spektrum af emner udføres for at undersøge den rolle, disse varianter i forskellige populationer.

Som konklusion resultaterne af vores meta-analyse har forudsat den omfattende og overbevisende beviser for, at CYP1A1 exon 7 polymorfier er en vigtig modificerende faktor modtagelighed for lungekræft. Effekten af ​​CYP1A1 exon 7 gen polymorfier er forskelligartet fra undergruppen analyse stratificeret af etnicitet, histologiske typer af lunge Caner og køn sag og kontrol befolkning. Vigtigere, vores undersøgelse bekræfter, at der er en interaktion mellem to genotyper af CYP1A1 exon 7-genet polymorfier og rygning. For fremtidige studier, streng udvælgelse af patienter, godt matchede kontroller og større stikprøve vil være påkrævet. Desuden bør også overvejes gen-gen og gen-miljø interaktioner.