PLoS ONE: Roller kaloriefattige begrænsning, ketogen diæt og intermitterende Fasting under Initiation, Progression og Metastase af kræft i dyremodeller: en systematisk gennemgang og meta-analyse

Abstrakt

Baggrund

rolle kosten restriktioner regimer såsom kaloriefattige begrænsning, ketogen diæt og intermitterende fastende i udvikling af kræft er blevet opdaget via rigelige prækliniske forsøg. Men konklusionerne er kontroversielle. Vi tilstræber at gennemgå de relevante dyreforsøg systematisk og yde bistand til yderligere kliniske studier.

Metoder

litteratur om sammenhænge mellem kosten restriktioner og kræft offentliggjort i PubMed i de seneste tyve år blev grundigt gennemsøgt. Animal model, tumortype, fodring regime, undersøgelse længde, stikprøvestørrelse, større resultat, konklusion, vurdering score kvalitet og interferential trin af kræft blev udvundet fra hvert støtteberettiget undersøgelse. Vi analyserede tumor incidensrater fra 21 undersøgelser om kaloriefattige begrænsning.

Resultater

Fifty-ni studier var involveret i vores system review. De involverede studier udforsket roller kosten restriktioner under initiering, progression og metastase af kræft. Omkring 90,9% af de relevante undersøgelser viste, at kaloriefattige begrænsning spiller en anti-cancer rolle, med den poolede OR (95% CI) på 0,20 (0,12, 0,34) i forhold til kontrol. Ketogen diæt blev også positivt associeret med cancer, som blev indikeret ved otte af de ni undersøgelser. Men 37,5% af de relaterede studier opnåede en negativ konklusion, at intermitterende fastende ikke var signifikant forebyggende mod kræft.

Konklusioner

kaloriefattige begrænsning og ketogen diæt er effektive mod kræft i dyreforsøg, mens rollen af intermitterende fastende er tvivlsomt og stadig behov udforskning. er behov for flere kliniske forsøg og mere egnede mønstre for mennesker bør undersøges

Henvisning:. Lv M, Zhu X, Wang H, Wang F, Guan W (2014) Roller kaloriefattige begrænsning, ketogen diæt og intermitterende fastende under Indvielse, Progression og Metastase af kræft i dyremodeller: en systematisk gennemgang og meta-analyse. PLoS ONE 9 (12): e115147. doi: 10,1371 /journal.pone.0115147

Redaktør: Guillermo López Lluch, Universidad Pablo de Olavide, Centro Andaluz de biologia del Desarrollo-CSIC, Spanien

Modtaget: Juli 14, 2014 Accepteret: November 18, 2014; Udgivet: 11. december 2014

Copyright: © 2014 Lv et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle relevante data er inden for papir og dens Støtte Information filer

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser.

Introduktion

Kræft var den næststørste årsag til dødelighed på verdensplan, og dens forekomst har været stigende i de seneste årtier [1], [2]. Epidemiologiske undersøgelser rapporterer, at kosten spiller en vigtig rolle i initiering, promotion og progression af fælles kræftformer [3]. I århundreder har kostbegrænsninger blevet bredt anerkendt med sundhedsmæssige fordele og konsekvent vist sig at forlænge levetiden i forskellige pattedyr [4], [5]. Dens anticancer effekter er for nylig blevet identificeret via talrige dyreforsøg. Blandt forskellige kostmæssige restriktioner regimer, kaloriefattige begrænsning (CR), intermitterende fastende (IF) og kulhydrat begrænsning /ketogen diæt (KD) er de mest undersøgte metoder, der er gavnlige for forebyggelse af kræft.

CR forhindrer tumorigenese ved at sænke stofskiftet sats og oxidative skader [2]. Mekanismen bag IF er forholdsvis enkel: den udskyder tumorvækst ved at udsulte tumorerne fra glucose i en kort periode [6]. KD anvendes til behandling af refraktære anfald hos børn i årtier er en kost regime bestående af lave kulhydrater (normalt mindre end 50 g /dag), højt fedtindhold og nok proteiner. KD kan begrænse glukose til ATP-produktion og energi afledning i cancerceller [6] – [8]

De foreliggende resultater primært stammer fra dyremodeller, såsom spontan model, kemisk induceret model, transgene model og transplanteret model. [9]. Da humane kliniske forsøg med kosten restriktioner er ekstremt sjældne, er det vigtigt at gennemgå de eksisterende resultater vedrørende kræft forebyggende effekt af kosten begrænsning i dyremodeller. Den nuværende systematiske gennemgang blev udført for at drøfte resultaterne fra de mest relevante og de seneste undersøgelser vedrørende virkningerne af kosten restriktioner regimer på forebyggelse af kræft.

Metoder

Litteratur søgning og inklusion kriterier

søgeord herunder “kalorie begrænsning”, “kaloriefattige begrænsning”, “intermitterende fastende”, “kulhydrat begrænsning”, “ketogen diæt”, “kræft” og “tumor” på Pubmed udgivet mellem 1994 til januar 2014 blev ransaget, med begrænsning til Engelsk-sproget. inklusionskriterierne er: 1. undersøgelser af anticancer effekter af CR, IF eller KD; 2. undersøgelser med anvendelse af dyremodeller; 3. studier rapporterer mindst en af ​​de resultatmål, der er forbundet med antitumor effekter. Undersøgelser in vitro og på humane deltagere blev ekskluderet. Gentagne undersøgelser udført af samme forfatter ville ikke være inkluderet.

De titler og abstracts af de opnåede artikler blev gennemgået af to korrekturlæsere (M.M.L. og X.Y.Z.) uafhængigt. Efter at have udelukket artiklerne ikke opfylder inklusionskriterierne, de to korrekturlæsere læse hele passage af de resterende artikler for at sikre, at de virkelig opfyldt inklusionskriterierne. Enhver kontrovers blev løst ved diskussion med den tredje korrekturlæser (HW) at nå til enighed blandt alle anmeldere.

Kvalitetsvurdering og dataudtræk

To korrekturlæsere (MML og XYZ) uafhængigt vurderet hver omfattede artikel ifølge til en kritisk tjekliste over Streg Therapy Academic Industry Roundtable (trappe) [10]. Hovedpunkterne i denne tjekliste omfatter: 1. udføre passende prøve størrelse beregninger 2. definerer inklusion /eksklusionskriterier a priori; 3. rapportering generering af stokastiske sekvens; 4. forsyne at skjule vilkårlig fordeling sekvens; 5. rapportering grundene til at udelukke dyr fra sidste dataanalyse; 6. eliminere resultat vurdering skævhed; 7. erklære relevante interessekonflikter.

To korrekturlæsere (M.M.L. og X.Y.Z.) uafhængigt udtrukne data. Oplysninger herunder dyremodel, tumortype, fodring regime, undersøgelse længde, stikprøvestørrelse, større resultat, konklusion, vurdering score kvalitet og interferential trin for kræft blev ekstraheret fra hvert studie med en forudindstillet formular.

Dataanalyse

data blev analyseret på Stata 12 (Stata Corporation, College Station, Texas, USA). Dikotome data blev testet under anvendelse odds ratio (OR) og dets 95% konfidensinterval (CI). Heterogenitet blev undersøgt ved Chi-square test [11]. En fast-effekter model blev anvendt, hvis homogenitet var signifikant (P 0,1, jeg

2 50%)., Og ellers en random-effects model blev brugt

Resultater

Støtteberettigede undersøgelser

strømmen af ​​søgestrategi er vist (fig. 1). I alt 1463 artikler blev identificeret fra Pubmed og 1306 undersøgelser blev udelukket efter at have gennemgået titel og abstrakt, med et udvalg af 157 undersøgelser for detaljeret gennemgang. Tyve-tre anmeldelser, ti celle eksperimenter, og otte kliniske forsøg blev efterfølgende udelukket efter fuld-tekstlæsning efter inklusionskriterierne. Tre republicated dyreforsøg og otte gentagne undersøgelser udført af samme forfatter blev udelukket. Femten kræft-irrelevant studier blev udelukket (fx fedme, kropssammensætning og knogletæthed). Fjorten undersøgelser kun diskuterer anticancer mekanismer og elleve studier uden at give konkrete foranstaltninger til kræft blev også udelukket. Tre studier studerer effekten af ​​agenter og tre studier uden passende kontrol blev udelukket.

Endelig alt 59 dyreforsøg opfyldte inklusionskriterierne. De egenskaber, vigtigste resultater og metodiske kvalitetsvurdering resultater af hver undersøgelse er angivet i tabel 1, 2, 3. Alle de inkluderede studier brugte kræft murine modeller, med undtagelse af en undersøgelse, der evaluerer epitel æggestokkræft (OVAC) forebyggende strategier, der bruges kyllingen model . Spontan model, kemisk induceret model, transgene model og transplanteres model blev vedtaget af de inkluderede studier. To typer af hormonesensitive cancers- brystcancer og prostatacancer blev mest undersøgte, efterfulgt af hjernecancer og hepatisk cancer. De snesevis af kvaliteter af undersøgelserne ved hjælp TRAPPE varierede fra 3 til 5. Vejviser

CR

Fyrre-fire inkluderet studier, der evaluerede antitumor effekter i dyr blev placeret på CR [12] – [55] (tabel 1). Blandt dem, blev murine modeller hyppigst anvendte (43 undersøgelser) og kylling model blev anvendt i en undersøgelse. De mest undersøgte cancertyper var mamma, prostata, hjerne, pancreas, og hepatiske cancere. Hud, colon, æggestokkene og tarm kræft blev også undersøgt hver i et eller to beslægtede studier. Spontan model, kemisk induceret model, transgene model og transplanteres model blev anvendt. Fyrre af de fyrre-fire studier (90,9%) støttede den positive anticancer rolle CR trods de forskellige målinger. Tredive studier undersøgte rolle CR om indledning af kræft, seksogtyve hvoraf rettet forebyggende rolle CR på kræft indvielse. Fjorten undersøgelser undersøgt virkningen af ​​CR på progression og tre af dem var også på metastase af cancer, alle disse undersøgelser viste, at CR moduleret progression og metastase af cancer. Den mest anvendte måling var tumorincidensen udtrykt i procent. Tumorvækst, vægt og andre målinger blev også anvendt. Fra de inkluderede studier, CR havde tendens til at være forbundet med reduceret vægt sammenligning med kontrollerne.

Intermitterende kaloriefattige begrænsning (ICR) og kronisk kaloriefattige begrænsning (CCR) blev undersøgt separat af syv undersøgelser [13], [15] [17], [24], [27], [32], [51]. Perioden med restriktioner varierede fra en uge til tre uger i ICR, efterfulgt af en lige tid af fodring på AL. Seks af de syv undersøgelser konkluderede klart, at ICR var mere effektivt i tumor forebyggelse end CCR, mens de resterende undersøgelsen ikke specificere (data ikke vist).

Desuden en undersøgelse viste, at sent debuterende CR, hvilket betyder at anvende . CR kost efter en periode med AL kost også retarderet epitelial læsion udvikling

KD

Ni undersøgelser udforskede forholdet mellem kulhydrat begrænsning og kræft [56] – [64] (tabel 2). Alle undersøgelser benyttede de murine modeller. De undersøgte tumorer indeholdt prostata, hjerne, colon, gastriske og metastatiske cancere. Transplanterede modeller blev anvendt af alle involverede studier. Otte af de ni studier (88,9%) støttet, at kulhydrat begrænsning er beskyttende på kræft. En undersøgelse ved hjælp af mus model og tyktarmskræft viste, at lav kulhydrat kost ikke kunne bremse tumorvækst. Otte artikler undersøgte rolle KD på progression af kræft, og syv af dem holdt en positiv konklusion. En artikel forsket rolle KD om metastaser af kræft og indikerede rolle er effektiv. Vægtændringer var ikke ensartet mellem de involverede studier. Sammensætningen af ​​kulhydrat i undersøgelserne varierede fra 0 til 20%. De væsentligste resultater blev præsenteret som tumorvækst og tumorvolumen. En ernæringsmæssigt komplet og kommercielt tilgængelig ketogen diæt blev undersøgt, og de to relevante undersøgelser alle fik positive konklusioner, selv om man var baseret på begrænsede mængder.

HVIS

Der er otte undersøgelser om IF og kræft [ ,,,0],33], [42], [65] – [70] (tabel 3). Den fastende tid varierede fra 24 til 72 timer. De murine modeller blev anvendt. De mest undersøgte tumortyper var prostata og hepatiske cancere. Transplanteret model, kemisk induceret model og transgen model blev anvendt. Fem af de otte studier (62,5%) fik positiv konklusion, to af dem brugte fastende cyklus (48 h) med ubestemt intermitterende tid og sent debuterende intermitterende fastende. Tre studier undersøgte rollen som IF ved påbegyndelse af kræft, og to af dem viste den effektive rolle IF. Fem studier søgte rolle IF på progression af kræft, og tre af dem støttede den positive konklusion. To studier analyseret både IF og CR, og IF var funktionelle i at forsinke tumorvækst selvom effekten ikke var indlysende, som CR. Tre studier opnåede en negativ konklusion, at hvis ikke var signifikant beskyttende på kræft. De vægtændringer var ikke ensartet blandt de involverede studier.

Meta-analyse

Tumor forekomst var den hyppigst anvendte resultat med specifikke data (i 22 studier). Enogtyve af dem var om CR. De rå data for hver undersøgelse med tumorincidens blev samlet i vores undersøgelse (fig. 2). Den tilfældige-effekt model blev anvendt som heterogenitet eksisterede (I2 = 75,5%, p 0,01). Den samlede OR (95% CI) for CR var 0,20 (0,12, 0,34) i forhold til kontrollerne, og det viste, at CR spiller en forebyggende rolle mod kræft.

Statistisk analyserer blev udført ved hjælp af STATA (version 12) kombineret samlede odds ratio (OR) blev beregnet ved hjælp af den random-effekt model som heterogenitet eksisterede (I2 = 75,5%, p 0,01).

diskussion

i denne undersøgelse, vi gennemgået de 59 dyr eksperimentelle undersøgelser af kosten begrænsning regimer og analyseret data for at studere roller kaloriefattige begrænsning, ketogen diæt og intermitterende fastende under initiering, progression og metastase af kræft i dyremodeller. Vores forskning viser, at CR er forebyggende på kræft som omkring 91% af relevante undersøgelser understøtter den konklusion, og resultatet af meta-analyse er betydelig. Vores resultater viser også, at KD kan forebygge kræft, selv om der ikke er nogen overbevisende poolede data. Men ingen nok beviser indikerer den forebyggende effekt af IF på kræft.

En meta-analyse af CR og spontane brystkræft i mus mellem 1942 og 1994 [71] fandt, at energi-begrænset dyr udviklede 55% mindre bryster kræftformer end de kontroller, som var magen til vores resultater med fokus på undersøgelser mellem 1994 og 2014.

Selvom CR var stærkt forbundet med nedsat risiko kræft i dyremodeller, effekten i menneskelig er stadig ukendt. Det er næsten umuligt at vurdere den langsigtede cancer incidens af raske mennesker med CR kost. De eksisterende kliniske forsøg blev mest udført hos overvægtige cancerpatienter, med biomarkører som den mest detekteret indeks. Men konklusionerne af disse kliniske forsøg var ikke altid den samme. I et studie, der undersøgte effekten af ​​kostintervention blev de nyligt diagnosticeret fede prostatacancer patienter randomiseret til en CR diæt gruppe eller en kontrolgruppe og forskelle i vægttab og insulin-lignende vækstfaktor (IGF) -bindende proterin-3 (IGFBP -3) niveauer blev fundet i CR-gruppen [72]. IGFBP-3 er den mest rigelige IGFBP og serumniveau er positivt associeret med prostatacancer [73], [74]. I en undersøgelse om overvægtige postmenopausale kvinder, der blev ikke konstateret væsentlige ændringer af IGF-1 eller IGFBP-3 i kostinduceret vægttab gruppe, men forholdet mellem IGF-1 /IGFBP-3 steg i denne interventionsgruppen [75], der var i strid med en anden undersøgelse [72], eller med resultaterne fra dyreforsøg [24], [27]. I et randomiseret kontrolleret forsøg, blev niveauet af inflammation biomarkører reduceret hos postmenopausale kvinder med en CR vægttab kost [76], og dette resultat var meningsfuldt, da forhøjede niveauer af inflammatoriske biomarkører er forbundet med øget risiko for visse kræftformer [77] – [ ,,,0],79]. Genekspression i brystvæv blev også undersøgt hos overvægtige kvinder, samt abdominale væv, og blev påvist betydelige ændringer i glycolytiske og lipidsyntese veje efter CR [80]. Og gen inkluderet ligesom Stearoyl-CoA desaturase (SCD) viste sig at være en afgørende faktor i reguleringen af ​​tumorigenese in vivo [81].

De medfølgende dyreforsøg indikerer, at ICR er mere effektiv end CCR i forebyggelse af kræft . Et klinisk forsøg [82] sammenligner ICR (2 dage /uge) og CCR hos unge overvægtige kvinder viste, at både ICR og CCR involverede en 25% energi begrænsning. Bortset fra at ICR var lige så effektivt til vægttab som CCR, ændringerne i mange markører detekteret som CPR, IGF-1, IGFBP-1, og IGPBP-2 var også ens mellem de to grupper. Undersøgelsen opnåede en konklusion, at ICR kan være et tilsvarende alternativ til CCR til vægttab og reducere risiko for sygdom.

KD kan også have et stort potentiale i forebyggelse af kræft i vores undersøgelse, som blev støttet af otte af de ni inkluderet undersøgelser. Forholdet mellem KD og kræft er uklar i den kliniske verden. En undersøgelse [83] sammenligne virkningen af ​​intermitterende energi og kulhydrat begrænsning ( 40 g kulhydrat /d i 2 dage /uge) med daglige energi begrænsning i overvægtige kvinder viste, at førstnævnte er overlegen i forhold til den sidstnævnte i en forbedring af insulinfølsomhed og reduceret kropsfedt. Men denne undersøgelse ikke direkte relateret til KD. Nebeling et al [84] forsøgt at vurdere virkningerne af ketogen diæt i to patienter med fremskredne maligne astrocytom tumorer, det resultat, at glucoseoptagelse på tumorstedet blev reduceret. Flere eksisterende kliniske forsøg afsløre KD i onkologi befolkningen er stadig i gang [6].

IF kan ikke være en ideel kostintervention i dyreforsøg siden 37,5% af de inkluderede undersøgelser, negative resultater. Men resultaterne af kliniske forsøg er uklare. En sag serie rapport [85] viste, at fastende kombineret med kemoterapi er sikkert og kan svække kemoterapi-induceret bivirkninger, men kun 10 sager blev inkluderet. I forskning, patienter, der frivilligt fastet i op til 180 timer før og /eller efter kemoterapi [85]. Fastende cykler kombineret med kemoterapi narkotika blev også undersøgt i dyreforsøg [66], og var effektive og kunne forlænge kræft overlevelse. Men kliniske data for IF er sparsomme, og nogle andre eksisterende kliniske forsøg vurderer IF i onkologi befolkningen stadig udøves [6].

Men menneskelig erfaring for at anvende disse kosten begrænsning regimer i forebyggelse af kræft, er begrænset . Der er mange mangler i de eksisterende kliniske forsøg. For det første, mange undersøgelser mangler kontrolgrupper og pålidelighedsniveauerne af disse undersøgelser er ikke nok. For det andet begrænsning regimer kan ikke altid tåles af alle de emner gennem undersøgelsen. For det tredje, den forskning perioder er korte, og de langsigtede virkninger af kosten regimer kan ikke godt forklaret. For det fjerde er resultaterne ofte vist som ændringer i biomarkører i stedet for direkte bevis.

Desuden er der flere forhindringer på vejen til at bruge disse kosten begrænsning regimer som en behandling eller forebyggende intervention for kræft. For eksempel har nogle kosten interventionsmetoder er unadherable i det lange løb. Mange bivirkninger kan forårsages [6]. Men forskerne forsøger at løse de udfordringer, således at vedtage disse kostvaner i mennesker. For eksempel er en effektiv fremmes måde er CR-mimetika, som også kan spille en rolle anticancer ligesom CR men uden at kræve drastiske energi begrænsning [86]. IGF-1 og Akt /mTOR veje er potentielle vigtige mediatorer i anticancer funktion af CR, og farmakologiske indgreb rettet mod disse veje er af stor værdi. En række midler vil påvirke pathways [87]. Nogle agenter målrettet på IGF-1-receptoren som monoklonale antistoffer og små molekyler tyrosinkinasehæmmere er under kliniske forsøg for mange kræftformer [88].

Fremadrettet rolle kosten begrænsning regimer mod kræft i dyremodeller har været omfattende undersøgt, men resultaterne er ikke blevet verificeret hos mennesker. Derfor er der behov mere kliniske forsøg. Med hensyn til vanskeligheden ved at anvende disse kosten restriktioner i mennesker, bør udvikles mere tålelige regimer. Da betingelserne variere blandt kræftpatienter, individualiseret behandling plan er nødvendig, således at hver patient kan opnå den bedste terapeutiske virkning. Forekomsten af ​​underernæring er høj i kræftpatienter, og nogle patienter selv lider kakeksi. Derfor kan kostbegrænsninger terapi være et problem for disse patienter som ernæringsmæssig støtte er nødvendig. Der bør være en balance mellem kosten restriktioner og ernæringsmæssig støtte. bør gøres en indsats for grundigt at undersøge mekanismen for kosten regimer, der handler på tumorer, og udvikle agenter forstyrrer veje. Mimetiske som kan erstatte kosten ændringer er en forløber potentielt område.

I denne undersøgelse har vi revideret dyr eksperimentelle data for tre kostmæssige restriktioner regimer (CR, IF og KD) og samlet de tilgængelige tumor incidensdataene af CR. Denne undersøgelse har nogle begrænsninger. Først blev der kun eksperimenter siden 1994 indsamlet, hvilket kan påvirke vores konklusioner, fordi der er også nogle værdifulde undersøgelser før. For det andet, eksisterede heterogenitet når pooling data fra CR, sandsynligvis på grund af forskelle i dyremodeller, kræftformer, stikprøvestørrelse eller observationstid. Tredje, andre data såsom tumorvolumen og overlevelsestid ikke blev samlet på grund af det lille antal relevante undersøgelser. For det fjerde er der kun få kliniske forsøg, blev således systematisk analyseret kun dyreforsøg.

Som konklusion forskning viser, at CR og KD er effektive i forebyggelsen af ​​kræft i dyreforsøg, men rolle IF er tvivlsom. Flere kliniske forsøg er nødvendige for at undersøge effektiviteten og sikkerheden af ​​disse kosten regimer. bør detekteres kostbegrænsninger regime som er mere egnet i human til forebyggelse og terapi af kræft. Og de værdifulde, men mere acceptable måder, der kan erstatte kosten restriktioner bør undersøges nærmere.

Støtte Information

S1 Tjekliste.

PRISMA Checkliste af denne meta-analyse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0115147.s001

(DOC)