PLoS ONE: BRAFV600E Mutation og dens tilknytning til klinisk-patologisk funktioner i kolorektal cancer: en systematisk gennemgang og meta-analyse

Abstrakt

Baggrund

Kolorektal cancer (CRC) er en heterogen sygdom med flere underliggende sygdomsfremkaldende genetiske mutationer. B-typen Raf proto-onkogen (BRAF) spiller en vigtig rolle i mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK) signaleringskaskade under CRC. Tilstedeværelsen af ​​BRAF

V600E mutation kan bestemme reaktion af en tumor over for kemoterapi. Men sammenhængen mellem BRAF

V600E mutation og de klinisk-patologiske funktioner i CRC stadig kontroversielt. Vi udførte en systematisk gennemgang og meta-analyse for at vurdere effekten af ​​BRAF

V600E mutation på klinisk-patologiske karakteristika CRC.

Metoder

Vi identificerede studier, der undersøgte effekten af ​​BRAF

V600E mutation på CRC i PubMed, ISI Science Citation Index, og Embase databaser. Effekten af ​​BRAF

V600E på resultatparametre blev estimeret ved odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS) for hver undersøgelse ved hjælp af en faste virkninger eller tilfældige effekter model.

Resultater

25 studier med i alt 11,955 CRC patienter mødte inklusionskriterier. Satsen for BRAF

V600 var 10,8% (1288/11955). Den BRAF

V600E mutation i CRC var forbundet med fremskreden TNM stadie, dårlig differentiering, mucinous histologi, mikrosatellit instabilitet (MSI), CpG ø methylator fænotype (CIMP). Denne mutation var også forbundet med kvindelige køn, alder, proksimal tyktarm, og mutL homolog en (MLH1) methylering.

Konklusioner

Denne meta-analyse viste, at BRAF

V600E mutation var signifikant korreleret med negative patologiske funktioner i CRC og tydelige kliniske karakteristika. Disse data tyder på, at BRAF

V600E mutation kunne bruges til at supplere standard klinisk og patologisk iscenesættelse til det bedre forvaltning af individuelle CRC patienter, og kan betragtes som en dårlig prognostisk markør for CRC

Henvisning:. Chen D, Huang JF, Liu K, Zhang LQ, Yang Z, Chuai ZR, et al. (2014) BRAF

V600E Mutation og dens tilknytning til klinisk-patologisk funktioner i kolorektal cancer: en systematisk gennemgang og meta-analyse. PLoS ONE 9 (3): e90607. doi: 10,1371 /journal.pone.0090607

Redaktør: Hoguen Kim, Yonsei University College of Medicine, Republikken Korea

Modtaget: 11. november 2013; Accepteret: 3 feb 2014; Udgivet: 3 marts 2014

Copyright: © 2014 Chen et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev delvist understøttet af tilskud fra National High Technology Research and Development Program Kina (National 863 Program, No. 2011AA02A121 og 2013AA020204) de præferentielle Foundation for Videnskab og Teknologi Aktiviteter for studerende i udlandet i Chongqing (nr YuLiuZhu201201), projektet Sponsoreret af den Videnskabelige Research Foundation for returnerede Overseas Chinese Lærde i staten undervisningsministerium. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kolorektal cancer (CRC) er den tredje mest almindelige kræftform og den hyppigste årsag til kræft-relaterede dødsfald på verdensplan, og så udgør en alvorlig trussel mod menneskers sundhed. [1], [2] Det er almindeligt accepteret, at CRC udvikler via en række genetiske og epigenetiske ændringer, der fører til omdannelsen af ​​normal slimhinde i en præmaligne polyp, og i sidste ende til en malignitet. [3], [4] Der er mindst tre forskellige molekylære veje, der fører til CRC. [5], [6] Det kromosomale ustabilitet pathway er kendetegnet ved nogle af mutationer, såsom P53 og v-Ki-ras2 Kirsten rotte sarkom viral onkogen homolog (KRAS). [7] Det andet er mutator pathway, der involverer tab af funktion af DNA mismatch reparation proteiner sekundært til germlinie mutationer i fejlparringsreparationsgener. [8], [9] Endelig er der den savtakkede pathway. [10].

B-typen raf proto-onkogen (BRAF) koder for en serin /threoninkinase, der spiller en rolle i intracellulær signalering og cellevækst, og er en nedstrøms effektor af KRAS i mitogenaktiverede proteinkinase (MAPK) signaling pathway. [11], [12] BRAF

V600E mutation, som tegner sig for ca. 90% BRAF-mutationer, der ofte observeres i CRC med mikrosatellit instabilitet (MSI). Det skyldes den takkede vej, og forekommer i 5-22% af patienterne. [11], [13] Det blev påvist, at KRAS eller BRAF

V600E mutationer i CRC er associeret med klinisk resistens over for behandling med epidermal vækstfaktor receptor (EGFR) -targeted monoklonale antistoffer. [14] – [16] Imidlertid associationen mellem BRAF

V600E mutation og de klinisk-patologiske karakteristika CRC forbliver kontroversiel. [11] Ikke desto mindre ville det være værdifuldt at supplere standard klinisk og patologisk iscenesættelse hjælp molekylære markører såsom KRAS og BRAF

V600E for mere præcist at klassificere delmængder af patienter til mere effektiv klinisk ledelse. [13] Derfor er vi til formål at vurdere virkningen af ​​BRAF

V600E mutation på klinisk-patologiske karakteristika CRC.

Vi udførte en systematisk gennemgang og meta-analyse for at kvantificere foreningen af ​​BRAF

V600E mutation med sociodemografiske faktorer og klinisk-patologiske karakteristika CRC.

Materialer og metoder

Kriterier for berettigelse til Meta-analyse

Vi søgte udførligt til undersøgelser, der undersøgte sammenslutningen af ​​BRAF

V600E mutation med klinisk-patologiske karakteristika. Vores undersøgelse havde følgende inklusionskriterierne: 1) BRAF

V600E mutation data fra kun CRC indgik fra artikler, der vurderede klinisk-patologiske karakteristika. 2) Artikler blev offentliggjort inden juli 2013 i engelsk. 3) Den nyeste eller mest hensigtsmæssigt oplysende enkelt artikel blev valgt, da de samme forfattere eller grupper offentliggjort flere artikler. 4) Relevant upublicerede data, der blev præsenteret på internationale møder. Udelukkelseskriterierne var: 1) oversigtsartikler uden original data; 2) fravær af eller uhensigtsmæssige klinisk-patologiske data rapporteret i artiklen; og 3) enkelt tilfælde rapporter

Søg Strategi

PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), ISI Science Citation Index (http:. //apps .isiknowledge.com), og EMBASE (https://www.embase.com/home) databaser blev ransaget ved hjælp af søgeord “BRAF”, “b-raf”, “kolorektal”, “kolon”, “rektal”, ” endetarm “,” kræft “,” neoplasme “,” tumor “,” ondartet “og” CRC “i forskellige kombinationer, med de arter, der er begrænset til menneske. Vi har også manuelt søgte reference- lister over de artikler, der er identificeret i søgninger efter yderligere støtteberettigede studier. Kopiering af data blev omhyggeligt undgået ved at undersøge navnene på alle forfattere og de medicinske centre, der deltog i hver publikation. Vi kontaktede forfatterne for yderligere data, når nødvendigt

Data Extraction

Følgende oplysninger blev udvundet fra hver undersøgelse:. Første forfatter, udgivelsesår, land, hvor forsøget blev udført, screeningsmetoder nummer af patienter, demografiske træk, klinisk-patologiske egenskaber, molekylære funktioner, livsstil og frekvens data, herunder antal BRAF

V600E mutation i tilfælde gruppe, det samlede antal tilfælde gruppe, antal BRAF

V600E mutation i kontrolgruppen, det samlede antal kontrolgruppe. To forfattere revideret alle undersøgelser uafhængigt, og uenighed blev løst ved diskussion med en tredje investigator. To efterforskere crosschecked alle indsamlet fra de originale artikler data, og hver undersøgelse blev undersøgt fuldstændigt at fjerne dubletter.

kvalitetsvurdering

Kvaliteten af ​​hver undersøgelse blev vurderet uafhængigt af 2 anmeldere hjælp af Newcastle- Ottawa Scale (NOS). [17] NOS består af 3 parametre for kvaliteten af ​​case-kontrol undersøgelse: udvælgelse, sammenlignelighed, og resultat. NOS tildeler maksimalt 4 point for udvælgelse, 2 point for sammenlignelighed, og 3 point for resultatet. Undersøgelser med NOS scores 6 var overveje høj kvalitet. [18] Eventuelle uoverensstemmelser mellem 2 korrekturlæsere blev løst af en tredje korrekturlæser.

primære og sekundære Outcomes

Det primære resultat blev fremført TNM stadie, dårlig differentiering, mucinous histologi, mikrosatellit instabilitet (MSI) , CpG ø methylator fænotype (CIMP) .Secondary udfald var proksimale colon, KRAS mutation, og mutL homolog en (MLH1) methylering og sociodemografiske træk ved de patienter, herunder alder, køn, rygning og alkoholindtag.

data Pooling og statistik

Meta-analyse blev udført ved hjælp RevMan (version 5), og Stata (version 11.0). Odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS) for hver undersøgelse blev genereret ved at indtaste antal BRAF

V600E mutation i tilfælde gruppe, det samlede antal tilfælde gruppe, antal BRAF

V600E mutation i kontrolgruppen og det samlede antal kontrolgruppen i RevMan. Og pooled effekt størrelse blev defineret som vægtet eller med CI. Undersøgelse heterogenitet blev vurderet ved hjælp af chi-squared test af heterogenitet (Q Cochran Q statistik), og Higgin s I

2 foranstaltning. Under hensyntagen til den lave statistiske styrke af disse tests af heterogenitet, blev betydelig heterogenitet defineret som en Q test P værdi på 0,10, eller en I

2 foranstaltning 30%. Yderste periferi fra de forskellige studier blev kombineret ved hjælp af faste effekter eller tilfældige effekter modeller. Valget af den faste eller tilfældige model virkninger blev foretaget på fravær eller nærvær af signifikant heterogenitet baseret på den afhang af Q test, hhv. Følsomhedsanalyse blev udført for at vurdere indflydelsen af ​​hver undersøgelse af poolede OR ved serielt udelade enkelte studier og samle de resterende undersøgelser. Offentliggørelse skævhed blev vurderet ved visuel inspektion af tragten plot for symmetri, og formel statistisk test ved hjælp af Egger testen.

Resultater

I alt 4447 abstracts og titler blev opnået via elektroniske søgninger, og 1786 blev udelukket på grund af overlapning. Titlerne og resumeer af de resterende 2661 poster blev herefter screenet. Yderligere 2553 studier blev udelukket, og 108 fuldtekst papirer blev anset for at være relevante og blev undersøgt i detaljer. Af disse blev 83 fuldtekstartikler udelukket af de grunde, der er skitseret i figur 1. Efter disse analyser blev 25 studier med i alt 11,955 patienter inkluderet. Af de 11, 955 patienter, 1288 havde BRAF

V600E mutation-positive CRC’er, hvilket giver en samlet frekvens på 10,8%. Den tidligste Undersøgelsen blev offentliggjort i juli 2005 af Samowitz et al. [19], og den seneste undersøgelse blev offentliggjort i august 2012 af Phipps et al [13]. Den største undersøgelse af Phipps et al. omfattede 1980 patienter [13], og den mindste undersøgelse af Rako et al. inkluderet 71 patienter [20]. Ikke alle studier rapporterede alle variabler undersøgt i metaanalysen, og så kun undersøgelser, der rapporterede den variable af interesse blev analyseret for sammenslutningen af ​​BRAF

V600E med denne variabel. Et resumé af de 25 studier er anført i tabel S1.

BRAFV600E mutation og Sociodemgraphic Karakteristik af patienter med CRC

Gender.

Fireogtyve undersøgelser, herunder 11.675 patienter blev analyseret for sammenhængen mellem BRAF

V600E mutation og køn. Af 5489 kvindelige patienter, 753 (13,7%) var BRAF

V600E mutation positiv, og 497 (8,0%) ud af 6186 mandlige patienter var BRAF

V600E mutation positiv. Der var en signifikant sammenhæng mellem BRAF

V600E mutation og kvindelige køn [OR = 1,71; 95% CI = 1,42-2,07] (figur 2A).

Random effects model af odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS) for sammenslutningen af ​​BRAF

V600E mutation med køn ( A) og alder (B).

Age.

Fire undersøgelser, herunder 2982 patienter blev analyseret for sammenhængen mellem BRAF

V600E mutation og alder. Af 1631 patienter 60 år eller ældre, 303 (18,6%) var BRAF

V600E mutation positiv sammenlignet med 91 (6,7%) af 1351 patienter yngre end 60 år. Den poolede analyse viste en signifikant sammenhæng mellem BRAF

V600E mutation og alder 60 år eller ældre [OR = 2.29; 95% CI = 1,13-4,61] (figur 2B).

Smoking.

To undersøgelser, herunder 1450 patienter blev analyseret for sammenhængen mellem BRAF

V600E mutation og rygning. Af 641 rygere, 42 (6,6%) var BRAF

V600E mutation positiv sammenlignet med 49 (6,1%) ud af 809 ikke-rygere. Der var ingen signifikant sammenhæng mellem BRAF

V600E mutation og rygning [OR = 0,96; 95% CI = 0,62-1,49] (figur 3A).

Faste effekter model af odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS) i foreningen af ​​BRAF

V600E mutation med rygning ( A) og alkoholforbrug (B).

alkohol indtag.

Kun én undersøgelse, herunder 582 patienter analyseret sammenhængen mellem BRAF

V600E mutation og alkoholindtag. Af 146 ikke-drinkers, 36 (24,7%) var BRAF

V600E mutation positiv sammenlignet med 61 (13,2%) ud af 436 patienter, der drak alkohol. Der var en signifikant negativ korrelation mellem BRAF

V600E mutation og alkoholindtag [OR = 1,87; 95% CI = 1,17-2,98] (figur 3B).

BRAFV600E Mutation og Clinicopathologic Karakteristik af patienter med CRC

TNM stadie.

Ni undersøgelser, herunder 4436 patienter blev analyseret for sammenhængen mellem BRAF

V600E mutation og TNM stadie (baseret på AJCC klassificering) på diagnosetidspunktet. Af 2630 patienter med stadie III eller IV kræft, 306 (11,6%) var BRAF

V600E mutation positiv sammenlignet med 144 (8,0%) af 1806 patienter med stadie I eller II CRC. Der var en signifikant sammenhæng mellem BRAF

V600E mutation og avanceret TNM stadie på diagnosetidspunktet [OR = 1,59; 95% CI = 1,16-2,17] (figur 4A).

Random effects model af odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS) i foreningen af ​​BRAF

V600E mutation med klinisk fase (A), tumor differentiering (B) og tumor placering (D). Faste effekter model af odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS) i foreningen af ​​BRAF

V600E mutation med mucinøs histologi (C).

Differentiering.

Tretten undersøgelser, herunder 5023 patienter blev analyseret for sammenhængen mellem BRAF

V600E mutation og kolorektal differentiering. Af 766 patienter med dårlig differentiering, 196 (25,6%) var BRAF

V600E mutation positiv, og 342 (8,0%) af 4257 patienter med godt eller moderat differentierede CRC var BRAF

V600E mutation positiv. Der var en signifikant sammenhæng mellem BRAF

V600E mutation og dårlig differentiering [OR = 3,89; 95% CI = 2,94-5,17] (figur 4B).

mucinøs histologi.

Seks undersøgelser, herunder 2526 patienter blev analyseret for sammenhængen mellem BRAF

V600E mutation og mucinøs histologi. Af 392 patienter med mucinous histologi, 76 (19,4%) var BRAF

V600E mutation positiv, mens 173 (8,1%) af 2134 patienter med ikke-mucinøs histologi var BRAF

V600E mutation positiv. Der var en signifikant sammenhæng mellem BRAF

V600E mutation og mucinøs histologi [OR = 2,99; 95% CI = 2,20-4,07] (figur 4C).

Placering.

Tyve undersøgelser, herunder 9813 patienter blev analyseret for sammenhængen mellem BRAF

V600E mutation og placeringen af ​​kolorektal svulst. Af 4007 patienter med tumorer i den proksimale colon, 865 (21,6%) var BRAF

V600E mutationspositiv, sammenlignet med 276 (4,8%) ud af 5806 patienter med distal colon eller rektal tumorer. Der var en signifikant sammenhæng mellem BRAF

V600E mutation og proksimale colon tumor sted [OR = 4,85; 95% CI = 3,59-6,56] (figur 4D).

MSI status.

Syv undersøgelser, herunder 1723 patienter blev analyseret for sammenhængen mellem BRAF

V600E mutation og MSI-status. Af 352 patienter med MSI, 137 (38,9%) var BRAF

V600E mutation positiv sammenlignet med 127 (9,3%) af 1371 patienter med mikrosatellit stabile (MSS) tumorer. Der var en signifikant sammenhæng mellem BRAF

V600E mutation og MSI [OR = 8,18; 95% CI = 5,08-13,17] (figur 5A).

Random effects model af odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS) i foreningen af ​​BRAF

V600E mutation med MSI-status (A), MLH1 status (C) og KRAS mutation (D). Faste effekter model af odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS) i foreningen af ​​BRAF

V600E mutation med CIMP status (B).

CIMP status.

To undersøgelser, herunder 281 patienter blev analyseret for sammenhængen mellem BRAF

V600E mutation og CIMP status. Af 61 patienter med CIMP, 28 (45,9%) var BRAF

V600E mutation positiv, sammenlignet med 20 (9,1%) ud af 220 patienter med ikke-CIMP tumorer. Der var en signifikant sammenhæng mellem BRAF

V600E mutation og CIMP [OR = 16,44; 95% CI = 6,72-40,21] (figur 5B).

MLH1 status.

Tre studier inklusive 1094 patienter blev analyseret for sammenhængen mellem BRAF

V600E mutation og MLH1 methylering status. Af 112 patienter med MLH1 methylering, 70 (62,5%) var BRAF

V600E mutation positive, mens kun 90 (9,2%) ud af 982 patienter med MLH1 ikke-methylerede tumorer var BRAF

V600E mutation positive. Der var en signifikant sammenhæng mellem BRAF

V600E mutation og MLH1 methylering [OR = 13,84; 95% CI = 1,75 til 109,24] (figur 5C).

KRAS mutation.

Tre studier inklusive 1925 patienter blev analyseret for sammenhængen mellem BRAF

V600E og KRAS mutation. Af 483 patienter med KRAS-mutationer, seks (1,2%) var BRAF

V600E mutation positiv sammenlignet med 245 (17,0%) ud af 1442 patienter uden KRAS mutationer. Der var en signifikant sammenhæng mellem BRAF

V600E mutation og vildtype-KRAS [OR = 0,07; 95% CI = 0,00-1,34] (figur 5D).

Kvalitet-Assessment

Tolv studier havde en NOS score på 8, elleve studier havde en NOS score på 7, 1 studier havde en NOS score på 6 og 1 studier havde en NOS score på 5. Tyve tre studier (92%) var af høj kvalitet (NOS score 6)., og den gennemsnitlige NOS score var 7,36

Offentliggørelse Bias og Følsomhedsanalyse

for at vurdere tilstedeværelsen af ​​potentielle publikationsbias blev en tragt plot konstrueret viser effekten størrelser beregnet ud fra de enkelte studier undersøger sammenhængen mellem BRAF

V600E mutation og det primære resultat. Tragten plot var symmetrisk, hvilket tyder på fraværet af betydelige afvigelser. Dette blev bekræftet af resultaterne af Egger test (p = 0,332).

følsomhedsanalyser afsløret, at ingen individuelle undersøgelser unødigt påvirket puljede yderste periferi og cis betydeligt, hvilket tyder på, at skønnene var robust.

Diskussion

i den foreliggende undersøgelse, bekræftede vi, at BRAF

V600E mutation i CRC var signifikant forbundet med flere klinisk-patologiske faktorer. Inden for de undersøgelser indgår, det højeste BRAF

V600E mutation sats var 21,8% i en undersøgelse foretaget i USA rapporteret af Shaukat et al. [21] Den laveste mutation sats var 5,0% i en undersøgelse afsluttet i Israel ved Rozek et al. [22] BRAF

V600E mutation var signifikant forskellig mellem de to studier, som kan tilskrives de forskellige etniske grupper i undersøgelsen befolkninger. Den overordnede BRAF

V600E mutation frekvens på 10,8% var ligner andre rapporter i litteraturen. [19], [23], [24].

Vores undersøgelse, som indeholdt en større stikprøve, viste, at BRAF

V600E mutation var signifikant forbundet med flere sociodemografiske og clinicopathologic karakteristika hos patienter med CRC. Den BRAF

V600E mutation var 1,71 gange hyppigere hos kvindelige patienter med end mænd, mens de ældre patienter var 2,29 gange mere tilbøjelige til at bære BRAF

V600E mutation end yngre patienter. De opnåede her resultater antyder, at BRAF

V600E mutationen er til stede især blandt ældre og kvindelige patienter, der er i overensstemmelse med de fleste tidligere undersøgelser. [22], [23], [25] Ikke desto mindre blev det foreslået af nogle undersøgelser, BRAF

V600E mutation ikke var forbundet med enten kvindelige køn eller ældre alder. [24] Denne observation kan forklares med de forskellige stikprøvestørrelser i de forskellige undersøgelser.

Denne meta-analyse viste, at BRAF

V600E mutation blev signifikant associeret med avanceret TNM stadie, dårlig differentiering, mucinøs histologi og tumorer placeret i den proksimale colon, hvilket stemte overens med tidligere rapporter. [21], [26] – [28] Resultaterne præsenteres her advare læger til patienter, der kan være en øget risiko for at bære en BRAF

V600E mutant tumor som fokus for screening. Den gyldne standard prognostisk faktor for CRC er klinisk-patologisk iscenesættelse såvel som andre patologiske faktorer, såsom differentiering og histologisk subtype. [20].

I denne meta-analyse af BRAF

V600E mutation blev signifikant associeret med flere kliniske og patologiske faktorer. Derfor udleder vi, at BRAF

V600E mutationer kan spille en vigtig rolle i tumorudvikling og den efterfølgende prognose. Til dato, kræft har traditionelt været klassificeret overvejende baseret på mikroskopisk morfologi og immunfænotype, men mere sjældent af molekylære metoder. Hvis BRAF

V600E mutation, sammen med andre molekylære markører, kunne bruges til at supplere den nuværende standard klinisk og patologisk iscenesættelse for patienterne, kan det forbedre den generelle patientpleje.

Vores undersøgelse viste, at BRAF

V600E mutation var signifikant forbundet med flere molekylære forandringer. Tejpar et al. foretaget en mere detaljeret molekylær analyse af CRC’er at afsløre, at de molekylære ændringer i kolorektale tumorer kan være heterogen. [29] Op til 85% af sporadiske tilfælde af CRC display kromosomale ustabilitet, som er karakteriseret ved mutationer til gener, såsom TP53 og KRAS. De resterende 15% af tilfældene af sporadisk CRC demonstrere en MSI fænotype. [30] I vores undersøgelse, ca. 38,9% af MSI tumorer nærede BRAF

V600E mutation sammenlignet med kun 9,3% af MSS tumorer (OR = 8,18; 95% CI = 5,08-13,17). BRAF

V600E muterede tumorer var også mere udbredt end BRAF vildtype-tumorer i CIMP (OR = 16,44; 95% CI = 6.72-40.21). Derfor resultaterne af vores metaanalyse yderligere valideret, at BRAF

V600E mutationer er korreleret med CIMP og MSI. [11], [31] – [33] Endvidere kunne sammenhængen mellem BRAF

V600E status og MSI tyder på, at BRAF

V600E mutation er et resultat af en mangel i mismatch repair (MMR) systemet i tumorer. Imidlertid er det nu klart, at BRAF

V600E mutationer sjældent forekommer i MSI tumorer med defekt MMR grund af en kimlinje mutation i enten mutL homolog 1 (MLH1) eller mutS homolog 2 (MSH2). [34] Den hyppige forekomst af BRAF

V600E mutation i tumorer med hypermethyleret MLH1 blev rapporteret tidligere. [35] I overensstemmelse med denne, observerede vi en signifikant sammenhæng mellem BRAF

V600E mutation og hypermethyleret MLH1 (OR = 13,84; 95% CI = 1,75 til 109,24). BRAF

V600E og KRAS mutation var gensidigt udelukkende i vores undersøgelse, er i overensstemmelse med tidligere rapporter. [11], [36] – [38] Ikke desto mindre har nogle undersøgelser rapporteret tumorer, der huser både BRAF

V600E og KRAS-mutationer. [19], [35], [39].

Vi undersøgte også sammenhængen mellem BRAF

V600E mutation og alkoholforbrug eller rygning. Selv om nogle undersøgelser rapporteret en sammenhæng mellem rygning historie og BRAF

V600E mutation, [40], [41] vi ikke registrerer nogen signifikant forskel i vores undersøgelse. Kun én undersøgelse omfattede en analyse af alkoholindtagelse, og viste en 1,87 gange øget mutation sats i ikke-drikkende sammenlignet med drikkende.

Denne meta-analyse har flere styrker. Vi brugte en omfattende søgning strategi med kriterier veldefinerede inklusionskriterier, hvilket giver det største antal undersøgelser i sådan en metaanalyse til dato. Vi brugte en omhyggelig måde at vælge en fast eller tilfældige effekter model til at samle studier ved at tage højde for tilstedeværelsen eller fraværet af signifikant heterogenitet. Vi udførte også test for publikationsbias og følsomhedsanalyse for at vurdere indflydelsen af ​​manglende undersøgelser og hver enkelt undersøgelse af puljede skøn.

På trods af de styrker, der er begrænsninger, der bør overvejes ved fortolkningen vores resultater. For det første har vi ikke analysere de metoder, der anvendes til at påvise BRAF

V600E mutationer på grund af mangel på data, som kan påvirke resultaterne. For det andet har vi ikke indsamler data om behandling og kliniske resultater til at analysere effekten af ​​BRAF

V600E mutation på den samlede kliniske resultat. Endelig forholdet mellem BRAF

V600E mutation og nogle af de undersøgte parametre kunne ikke nøjagtigt illustreret på grund af det begrænsede antal undersøgelser, og så vores konklusioner skal bekræftes i fremtidige studier. Ikke desto mindre er denne undersøgelse rapporterer stadig nogle vigtige og betydningsfulde resultater. Endelig, som med alle meta-analyse gyldigheden af ​​vores samlet anslået afhænger af gyldigheden af ​​estimaterne fra den enkeltes studier, og ikke var muligt at kontrollere for confounding i vores samlede estimater.

Som konklusion, denne meta -analyse bekræftede, at BRAF

V600E mutation i CRC er forbundet med adskillige højrisikogruppen klinisk-patologiske karakteristika CRC. Vores data tyder på, at BRAF

V600E mutation kunne bruges til at supplere standard klinisk og patologisk iscenesættelse for bedre styring af de enkelte CRC patienter, og betragtes som en dårlig prognostisk markør i CRC.

Støtte oplysninger

tabel S1.

En Oversigt over de 25 Undersøgelser Inkluderet i metaanalysen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0090607.s001

(DOC)

Tjekliste S1.

PRISMA 2009 Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0090607.s002

(DOC)