PLoS ONE: Cirkulerende Adiponectin og risikoen for endometriehyperplasi Cancer

Abstrakt

Baggrund

Adiponectin er en insulin-sensibiliserende hormon, der produceres af adipocytter. Det er blevet foreslået at være involveret i endometrie tumorigenese. Offentliggjorte data har vist inkonsistente resultater for sammenhængen mellem cirkulerende adiponectin niveauer og endometriecancer. I denne undersøgelse, vi har foretaget en meta-analyse for at evaluere den prædiktive værdi af cirkulerende adiponectin niveauer på udvikling af endometriecancer.

Metoder

PubMed, Embase, ISI Web of Knowledge, og Cochrane databaser blev søgt efter alle støtteberettigede undersøgelser, og resuméet relative risiko (SRR) blev beregnet. Desuden har vi udført dosis-respons analyse med otte støtteberettigede studier.

Resultater

I alt 1.955 sager og 3.458 kontroller fra 12 studier blev inkluderet. Den SRR for de “højeste” vs “laveste” adiponectin niveauer angivet højt adiponectin niveau reducerede risikoen for endometriecancer [SRR = 0,40, 95% konfidensinterval (CI), 0,33-0,66]. Resultater fra de subgruppeanalyser var i overensstemmelse med den samlede analyse. SRR for hver 1 ug /ml stigning af adiponectin tyder på en reduktion på 3% i endometriecancer risiko (95% CI: 2% -4%) og en reduktion på 14% for hver stigning på 5 ug /ml (95% CI: 9% -19%). blev ikke fundet bevis for offentliggørelse partiskhed

Konklusioner

Denne meta-analyse viser, at lavt niveau af cirkulerende adiponectin er en risikofaktor for endometriecancer

Henvisning:.. Zheng Q , Wu H, Cao J (2015) cirkulerende Adiponectin og risikoen for endometriecancer. PLoS ONE 10 (6): e0129824. doi: 10,1371 /journal.pone.0129824

Academic Redaktør: Masaki Mogi, Ehime University Graduate School of Medicine, JAPAN

Modtaget: 8. december 2014 Accepteret: 13. maj 2015; Udgivet: 1 juni 2015

Copyright: © 2015 Zheng et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

finansiering:.. forfatterne modtaget nogen specifik finansiering til dette arbejde

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Endometriecancer er en af ​​de hyppigst diagnosticerede sygdomme i gynækologiske kræftformer, med en anslået 280.000 nye tilfælde om året på verdensplan [1]. Fedme øger risikoen for endometriecancer, med en samlet risiko ratio på 1,60 (p 0,0001) pr 5 kg /m

2 stigning i body mass index (BMI) viste af en stor meta-analyse [2], som kan være forårsaget af insulinresistens, forøget sex steroid, kronisk systemisk inflammation og ændringer af niveauerne af adipocyt-afledte faktorer [3,4].

Fedtvæv udskiller en række bioaktive stoffer herunder adiponectin, leptin, resistin og tumornekrosefaktor-γ (TNF-γ) [5]. Adiponectin er den mest rigelige adipocyt-afledt faktor, som er en insulin-sensibiliserende hormon og foreslået at være involveret i endometriel tumorigenese [6]. De antiangiogene, anti-inflammatoriske og anti-apoptotiske egenskaber adiponectin kan mediere sine antitumorvirkninger [6]. De cirkulerende adiponectin var lavt i fedme og steg efter svær vægttab [7,8]. Eksperimentel tyder på, at forholdet mellem adiponectin koncentrationer og BMI var inverse [9]. Selv om der var linjer af

in vitro

ex vivo

evidens for en kausal rolle adiponectin i endometriecancer [10], resultater fra epidemiologiske undersøgelser er uforenelige, og de fleste studier er begrænset til små stikprøvestørrelse. I nogle tilfælde-kontrol-undersøgelser, var høje cirkulerende niveauer af adiponectin vist at være associeret med en signifikant reduktion i risikoen for endometriecancer [11-17], mens andre studier viste ingen signifikante associationer [18-21]. Som cirkulerende adiponectin niveau er en let overvåges markør og kan være nyttige i forebyggelse og tidlig diagnose af endometriecancer, vil det være af stor betydning at afklare sammenhængen mellem adiponectin niveauer og endometriecancer risiko. I dette arbejde, vi foretaget en meta-analyse med alle støtteberettigede undersøgelser for at vurdere sammenhængen mellem cirkulerende niveauer af adiponectin og endometriecancer risiko. Vi udførte også en dosis-respons metaanalyse og undersøgt muligheden for både lineære og ikke-lineære foreninger.

Materialer og metoder

Litteratursøgning

PubMed, Embase, ISI web af viden, og Cochrane databaser blev ransaget med følgende vilkår: “endometrie” eller “endometrium” og “neoplasma” eller “kræft” eller “karcinom” og “adiponectin” eller “ACDC” eller “ADPN” eller “apM1” eller “APM-1” eller “GBP28” eller “ACRP30” eller “ADIPOQ”. Yderligere artikler blev identificeret fra at søge de bibliografier af hentede artikler.

Study valg

Alle artikler blev uafhængigt revideret af to efterforskere. Undersøgelser blev inkluderet, hvis de opfyldte følgende kriterier: 1) Undersøgelsen evaluerer forholdet mellem cirkulerende adiponectin niveauer og endometriecancer risiko 2) undersøgelsen er en case-kontrol eller kohorte undersøgelse; 3) undersøgelsesrapporter relative risiko estimater eller rå data for cirkulerende adiponectin niveauer; 4) den undersøgelse, som rapporterer estimaterne for mindst tre kategorier af adiponectin niveauer er inkluderet for dosis-respons analyse. Undersøgelser blev udelukket, hvis de: 1) er anmeldelser uden original data; 2) rapporterede overlappende data fra den samme undersøgelse befolkning; 3) ikke sammenligne en formelt anerkendt studie design (såsom kohortestudier eller case-control studier); 4) var kun tilgængelig i abstrakt.

Dataudtræk

Data blev udvundet af to uafhængige efterforskere ved hjælp af en foruddefineret database. Følgende data blev inkluderet: den første forfatter efternavn; oprindelsesland; udgivelsesår; undersøgelse navn og studieperiode; studere design; stikprøvestørrelse; gennemsnitsalder individer; menopausal status individer; laboratorie- assays for adiponectin niveauer; relative risiko estimat [RR, 95% konfidensinterval (CI)] for kategorien “højeste” vs “laveste” [22] af adiponectin eller dosis-respons (DR), og korrektionsfaktorer.

Statistisk analyse

Vi kombinerede begge odds ratio (OR) og relative risici (RRS), til beregning af resumé relative risiko (SRR). De multivariate justeret risiko skøn og tilsvarende konfidensintervaller blev omdannet til log relative risici for meta-analyser [23]. Puljede estimater af SRR blev beregnet ved hjælp af en omvendt-varians vægtet tilfældige-effects model for “højeste” vs kategorien baseline adiponectin koncentration [24] “laveste”.

jeg

2

test [25] og Cochran Q-statistik test [26] blev anvendt til at vurdere mellem-studie heterogenitet.

jeg

2

værdier på 0-25%, 25-50% og 50-75% indikerer ingen, lav, og moderat heterogenitet hhv. En lav p-værdi på Cochran Q-statistik ( 0,05) angiver signifikant heterogenitet blandt undersøgelser. For at undersøge effekten af ​​potentielle konfoundere, vi gennemførte undergruppe analyser ved at overveje alle de mulige faktorer, såsom studiepopulation, menopausal status individer, og korrektionsfaktorer for alder, BMI, forhøjet blodtryk og diabetes. For at vurdere stabiliteten af ​​de samlede estimater, vi udførte følsomhedsanalyse ved at undersøge ændringer i resultaterne efter sekventiel udeladelse af enkelte studier.

Den summariske skøn over den dosis-respons effekt af adiponectin niveauer på risikoen for endometriecancer blev beregnet ved hjælp faste effekter model. Generaliseret mindste kvadraters regression blev anvendt til at estimere den lineære trend i SRR, mens fremgangsmåden ifølge begrænset cubic spline blev påført i ulineær trend estimation [27]. Offentliggørelse skævhed blev grafisk vurderet ved hjælp af Begg og Egger test [28,29]. Alle de ovennævnte analyser blev udført ved hjælp af STATA version 12 (StataCorp, College Station, TX).

Resultater

Undersøgelse egenskaber

I alt 12 støtteberettigede undersøgelser [11 -21,30], herunder 1.955 sager og 3.458 kontrolpersoner blev identificeret gennem søgeprocessen (fig 1). Blandt dem, en undersøgelse rapporteret resultater fra dosis-respons analyser [30], mens de øvrige 11 studier rapporteret yderste periferi for flere kategorier af cirkulerende adiponectin niveau [11-21]. De vigtigste karakteristika ved disse undersøgelser er vist i Tabel 1. Fem undersøgelser blev gennemført i Nord-Amerika [12,14,16,19,20], fire i Europa [11,13,15,30], og tre i Asien [ ,,,0],17,18,21]. Af de 12 case-kontrol studier, fem var hospital-baseret [11,15,17,18,30], tre blev populationsbaseret [12,14,21], og fire blev indlejret undersøgelser [13,16,19, 20]. Adiponectin niveauer blev målt ved enzymkoblet immunosorbentassay (ELISA) i ni undersøgelser [12-15,17-21] og ved radioimmunassay (RIA) i tre undersøgelser [11,16,30]. I en artikel forfatterne beregnede RR [13], de andre undersøgelser rapporteret yderste periferi [11,12,14-21,30]. I alt otte studier med tilstrækkelige data blev inkluderet i dosis-respons metaanalyse [11,13-16,18-20].

vs kategorien “Højeste” “laveste” af adiponectin

SRR for “højeste” vs “laveste” kategori af adiponectin niveauer var 0,47 (95% CI: 0,33-0,66, p 0,001), hvilket tyder på en reduktion i risikoen for endometriecancer 53% ( fig 2) [11-21,30]. Nogle tegn på mellem-gruppe heterogenitet blev fundet i analysen (

jeg

2

= 67,5%, p = 0,001). Derfor har vi udført subgruppeanalyse at vurdere indflydelsen af ​​enkelt faktor, der kan have indflydelse på resultatet. Tabel 2 viser resultaterne fra undergruppeanalyser. I undergruppen analyser af distrikter og flere justeringsmuligheder faktorer, herunder BMI, forhøjet blodtryk og diabetes, var resultaterne stort set i overensstemmelse med samlede resultat. Men den kategori af adiponectin “laveste” ikke væsentligt øger risikoen for endometriecancer i præmenopausale kvinder (p = 0,807), hverken i gruppen ikke korrigeret for alder (p = 0,099). Sammenlignet med den samlede analyse, blev fundet lavere tegn på heterogenitet i postmenopausale kvinder (

jeg

2

= 53,8%) [11,13,15,16,18-20] , i undersøgelser korrigeret for alder (

jeg

2

= 64,8%) [11,12,14,15,17,18,21], og i undersøgelser ikke korrigeret for alder (

jeg

2

= 53,9%) [13,16,19,20], hypertension (

jeg

2

= 64,2%) [11,13,15-17,19,20] og diabetes (

jeg

2

= 58,8%) [11,13-15, 17,20]. Ingen tegn på betydelig heterogenitet blev fundet i præmenopausale kvinder (

jeg

2

= 0,0%) [11,13,19], i undersøgelser foretaget i Asien (

I

2

= 29,1%) [17,18,21], og i undersøgelser ikke justeret for BMI (

jeg

2

= 0,0%) [14,16]

RR, relativ risiko.; CI, konfidensinterval.

Dosis-respons metaanalyse

Vi evaluerede dosis-respons effekt af adiponectin niveauer på risikoen for endometriecancer. En omvendt lineært dosis-respons korrelation blev observeret fra poolede 8 studier (p 0,001), med en 3% (95% CI: 2% -4%) reduktion af endometriecancer risiko for hver 1 g /ml stigning af adiponectin, og en 14% (95% CI: 9% -19%) reduktion for hver 5 g /ml stigning på adiponectin. Desuden blev en statistisk ikke-lineær sammenhæng mellem adiponectin niveau og endometrie risiko også observeret (p 0,001). Der blev ikke observeret tegn på heterogenitet, når vi beregnet enten linearitet (p = 0,10) eller ikke-linearitet (p = 0,25).

Følsomhedsanalyse og publikationsbias

Vi har udført en følsomhedsanalyse, hvor individuelle undersøgelser blev sekventielt udeladt, og resten analyseres. Resultaterne viste ingen af ​​de enkelte studier væsentligt påvirket SRRs. Vi har ikke afsløre eventuelle publikationsbias af Egger s (p = 0,497) eller Begg test (p = 0,533).

Diskussion

Vores meta-analyse tyder en omvendt korrelation mellem cirkulerende adiponectin niveau og endometrisk cancer, med en reduktion på 53% i risikoen for højere niveauer. Resultatet var konsekvent signifikant i alle følsomhedsanalyser og i alle befolkningsgrupper undersøgt. Imidlertid blev ingen signifikante associationer observeret i præmenopausale kvinder, og i undersøgelser ikke korrigeret for alder. Dosis-respons-analyse viser, at hvert 1 g /ml stigning af adiponectin svarer til reduktion på 3% i risikoen for endometriecancer. Den samlede dosis-respons association blev estimeret ved Petridou

et al

., Men det var ikke signifikant, som kan følge af det begrænsede antal forsøgspersoner analyseret [30]. Desuden fandt vi en statistisk ikke-lineær sammenhæng mellem adiponectin og endometriecancer risiko.

I vores stratificeret analyse af overgangsalderen status, vi kun fundet en statistisk signifikant sammenhæng mellem adiponectin niveau og endometriecancer risiko hos postmenopausale kvinder. Faktisk tre undersøgelser, herunder kun 297 forsøgspersoner rapporterede ikke er væsentlige resultater blandt præmenopausale kvinder [11,13,19]. Den lille stikprøve kan ikke være tilstrækkeligt stærke til at påvise en forskel mellem grupperne. På den anden side, endometriecancer er mere almindelig hos postmenopausale kvinder end hos præmenopausale kvinder [31]. Fedme er en stærk risikofaktor for endometriecancer med det niveau af risiko på BMI [32]. Når man overvejer BMI, fandt vi, at lavere niveauer af cirkulerende adiponectin øget endometriecancer risiko i undersøgelser justeret for BMI, hvilket var i overensstemmelse med de samlede resultater. Vi observerede en statistisk signifikant heterogenitet på tværs af studier indgår i metaanalysen. Nogle tegn på heterogenitet blev også observeret i undergruppe analyser, derfor beregnet vi de sammenfattende skøn ved hjælp af tilfældige effekt modeller, som er mere konservativ.

Mange undersøgelser har rettet på mekanismerne for den rolle, adiponectin på at reducere endometriecancer risiko . En væsentlig mekanisme er, at adiponectin kan nedsætte blodinsulinniveauer [5,33-35], og derfor kan inhibere udviklingen af ​​kræft, som insulinbehandlede opreguleret østrogen er en af ​​de fremherskende risikofaktor for endometriecancer [13,20,32,36 , 37]. Desuden sammenhængen mellem adiponectin niveau og endometriecancer antyder, at insulinresistens kan spille en vigtig rolle i endometriel carcinogenese [11,12,14,16-19,21]. Dal Maso

et al

. også observeret, at høje glykæmiske belastning kost, som forårsager høje niveauer af blodsukker og insulin, er direkte relateret til endometriecancer risiko [11]. Inflammation anses for at spille en vigtig rolle i initieringen og progressionen af ​​tumoren [38]. Adiponectin kan have stærk antiinflammatorisk aktivitet, og kan også potentielt reducere risikoen for endometriecancer derved [34,39-44]. Endvidere adiponectin-induceret caspase-medieret endotelcelle apoptose og viste anti-angiogenese og antitumoraktivitet [45]. Endvidere kan adiponectin inhibere østrogenreceptor α og vaskulært endotel vækstfaktor, således at undertrykke celleproliferation, invasionsevne og angiogenese

in vitro

[17]. Endelig kan adiponectin undertrykke de proliferative handlinger flere mitogene vækstfaktorer ved at blokere deres interaktion med membranreceptorer [44,46]. Det er blevet antaget, at adiponectin kan forhindre carcinogenese gennem påberåbelse AMPK og undertrykke phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) /AKT /mTOR signalering [15]. Derfor den cirkulerende adiponectin spiller en beskyttende rolle i udviklingen af ​​endometriecancer [11-17], der er overensstemmelse med afslutningen af ​​vores meta-analyse.

Desuden adiponectin cirkulerer i plasma i tre former for lav -molecular-vægt (LMW) oligomert kompleks af en trimer, en midt molekylvægt (MMV) kompleks af to trimerer og en høj molekylvægt (HMW) kompleks af op til seks trimerer [47]. Eksperimentelle beviser antyder, at forskellige former for adiponectin kan have forskellige biologiske virkninger, således at HMW formen blev foreslået at være mere nært beslægtet med insulin sensitivitet, mens komplekser med lavere molekylvægt kan have stærkere antiinflammatorisk potentiale [48]. En undersøgelse rapporterede, at lav serumniveau af MMV adiponectin var den eneste uafhængige risikofaktor for endometriecancer [21]. er behov for yderligere undersøgelser for at identificere korrelationen af ​​serumniveauer eller forholdene mellem forskellige adiponectin isoformer med risikoen for endometriecancer.

Den nuværende meta-analyse understøtter den direkte forbindelse mellem lavere niveau af cirkulerende adiponectin og øget endometriecancer risiko. Ved at kombinere oplysninger fra alle relevante studier, vores metaanalyse overvinder begrænsningerne i tidsrum og den specifikke emne befolkning undersøgelse, øger prøvens størrelse og dermed magten til at studere virkningerne af interesse. Selvom endometriecancer er en hyppig gynækologisk cancer, er det en forholdsvis lav forekomst sygdom sammenlignet med andre almindelige kræftformer, såsom brystcancer, lungecancer og colorektalcancer, odds ratio (OR) kan anvendes som et godt estimat af relativ risiko. Det er derfor hensigtsmæssigt at kombinere begge yderste periferi og reserve- krav til beregning af et resumé relativ risiko. Men denne undersøgelse har stadig flere begrænsninger. For det første kan selektionsbias eksistere, fordi dele af kontrolpersoner er hospital-baseret, som måske har godartet sygdom og forskellige risici for at udvikle endometriecancer. For det andet, justeringer for de klinisk-patologiske parametre, hvilket kan resultere i målefejl, sammen med andre inter-studie varianser styrke mellem-studiet heterogenitet. For det tredje, nogle af konklusionerne i undergrupper er begrænset af små stikprøvestørrelser. Yderligere store prospektive kohortestudier bør foretages for at undersøge det optimale niveau af adiponectin med en beskyttende virkning på endometriecancer. Selvom forskellige farmakologiske og ikke-farmakologiske interventioner er blevet vedtaget at påvirke adiponectin niveauer, den kliniske relevans af den forhøjede adiponectin niveau reduktion af risikoen for endometriecancer er endnu ikke fastslået [49].

Selvom adiponectin udtrykkes overvejende af fedtvæv, har dets plasmakoncentrationer blevet påvist at være negativt korreleret med BMI, insulinresistens og insulinkoncentrationer [50]. Udtrykket af adiponectin moduleres på både genomiske og epigenomic niveauer [51,52], derfor er det vigtigt at undersøge mekanismerne for nedregulering af adiponectin i endometrie kræftpatienter i fremtiden for bedre forebyggelse og behandling. Sammenfattende er dette meta-analyse understøtter denne lavere cirkulerende adiponectin er en risikofaktor for endometriecancer. Som en meta-analyse omfatter flere tilfælde end en individuel undersøgelse, kan den udarbejde en mere overbevisende konklusion; i dette tilfælde er resultatet af den undersøgelse, som Dallal CM

et al

. som viste, at RR er i den modsatte retning, som vi hypotese (figur 2) kan skyldes den mindre stikprøve [20]. Resultatet af denne meta-analyse styrkes af biologisk plausible mekanismer bag rollerne adiponectin skuespil i kræft. Adiponectin kan tjene som en risiko biomarkør for endometriecancer, og kan have vigtige klinisk relevans i forebyggelsen af ​​endometriecancer.

Støtte Information

S1 Tjekliste. PRISMA tjekliste for denne metaanalyse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0129824.s001

(DOC)