PLoS ONE: X-Ray Reparation Cross-komplementerende gruppe 1 (XRCC1) Genetiske polymorfier og livmoderhalskræft Risk: En kæmpe systematisk gennemgang og Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Tidligere studier, der undersøger sammenhængen mellem X-ray reparation tværs komplementering gruppe 1 (XRCC1) polymorfier og (CC) risiko livmoderhalskræft har givet inkonsistente resultater. Formålet med vores undersøgelse var at vurdere sammenhængen mellem XRCC1 gen Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His polymorfier og risikoen for CC.

Metoder

To efterforskere uafhængigt søgt på Medline, Embase, CNKI, og kinesiske biomedicin Databaser for undersøgelser offentliggjort før marts 2011.Summary odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS) for XRCC1 polymorfier og CC blev beregnet i et fast-effekter model eller en random-effects model, når det er relevant.

Resultater

i sidste ende, 9, 5 og 2 studier viste sig at være berettiget til metaanalyser af Arg399Gln, Arg194Trp og Arg280His hhv. Vores analyse foreslog, at variant genotyper Arg194Trp var forbundet med en signifikant øget CC risiko (Trp /Trp vs Arg /Arg, OR = 2,21, 95% CI = 1,60-3,06; Arg /Trp vs Arg /Arg, OR = 1,23, 95% CI = 1,02-1,49, dominerende model, OR = 1,36, 95% CI = 1,14-1,63, recessiv model, OR = 2,06, 95% CI = 1,51-2,82). For Arg280His polymorfi, blev ingen tydelige associationer fundet for alle genetiske modeller. For Arg399Gln polymorfi, også uden tydelige associationer blev fundet for alle genetiske modeller. I undergruppen analyser af etnicitet /land, blev der observeret en signifikant øget risiko blandt asiatiske, især blandt kinesisk. For at få mere præcise beviser, justeret yderste periferi (95% CI) ved potentielle konfoundere (såsom alder, etnicitet eller rygning, etc) blev også beregnet for XRCC1 Arg399Gln og Arg194Trp dog den anslåede samlet justeret ELLER stadig ikke ændre på alle.

Konklusion

Denne meta-analyse viser, at Arg194Trp polymorfi kan være forbundet med CC risiko, Arg399Gln polymorfi kan være en lav-penetrent risikofaktor for CC kun asiater, og der kan være nogen associering mellem Arg280His polymorfi og CC risiko

Henvisning:. Li Y, Liu F, Tan SQ, Wang Y, Li SW (2012) X-Ray Reparation Cross-komplementerende gruppe 1 (XRCC1) Genetiske polymorfier og livmoderhalskræft Risk : En kæmpe Systematisk Review og Meta-analyse. PLoS ONE 7 (9): e44441. doi: 10,1371 /journal.pone.0044441

Redaktør: Joellen M. Schildkraut, Duke University Medical Center, USA

Modtaget: 14. marts 2012; Accepteret: August 3, 2012; Udgivet 12. september, 2012 |

Copyright: © Li et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

X-ray reparation cross-komplementerende gruppe 1 (XRCC1) protein, som kodes af XRCC1 genet, er en vigtig komponent af basen excision reparation (BER) pathway. SNPs i en modtagelig gen er blevet mere og mere understreget den begrundelse, at XRCC1 betragtes som en afgørende stillads protein tæt forbundet med base excision reparation vej [1], [2], som har været tænkt som den dominerende DNA-skader reparation vej for behandling af små uædle læsioner stammer fra oxidation og alkylering skader [3]. Den XRCC1 genet er lokaliseret på kromosom 19q13.2-13.3 [4], spænder over en genetisk afstand på 33 kb, består af 17 exons og koder for et 70 kDa protein bestående af 633 aminosyrer [5]. Selv om der er mere end 300 validerede single nucleotide (SNP’er) i XRCC1 genet rapporteret i dbSNP databasen (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP), er tre af XRCC1 mest undersøgte [6], [7] og føre til aminosyresubstitutioner i XRCC1 ved kodon 194 (i position 26304 til exon 6, basen C til T, aminosyre Arg til Trp, dbSNP nr. rs1799782), kodon 280 (i position 27.466 på exon 9, basen G til A, aminosyre Arg til His, dbSNP nr. rs25489) og kodon 399 (i position 28152 på exon 10, basen G til A, aminosyre Arg til Gin, dbSNP no.rs25487), disse ikke-konservative aminosyreændringer kan ændre XRCC1 funktion. Denne ændring i protein biokemi fører til den antagelse, at variant alleler kan mindske reparation kinetik og dermed påvirke modtageligheden for sundhedsskadelige virkninger, herunder kræft.

Udsættelse for forskellige endogene og eksogene mutagene og kræftfremkaldende stoffer kan resultere i forskellige typer af DNA skader. Disse ændringer, hvis ikke repareres, kan forårsage genetisk ustabilitet, mutagenese og kræft. Vigtigt er, at modvirke de skadelige virkninger af DNA-ødelæggende midler, har evolution støbt et antal DNA reparationssystemer, der som helhed tage sig af de fleste af de fornærmelser påført en celles vital genetisk information. Reparation af forskellige typer af DNA skader er vigtig for at bevare genomisk integritet [8]. Blandt de vigtigste DNA vedligeholdelse mekanismer opererer i mennesker, BER er den primære forsvar mod læsioner genereret af ioniserende stråling og stærke alkyleringsmidler samt læsioner dannet af endogene DNA-skadelige stoffer som virus [9].

Cervikal cancer (CC) er den anden mest almindelige malignitet hos kvinder over hele verden, og fortsætter med at være en førende årsag til kræft død hos kvinder. I udviklingslandene, hvor udbredt screening stadig utilgængelige, livmoderhalskræft udgør en uforholdsmæssig andel af dødeligheden [10], [11]. De højeste incidensrater observeres i Afrika syd for Sahara, Melanesien, Caribien, Syd central og Sydøstasien og Latinamerika [12]. Forskellige beviser viste en stærk sammenhæng mellem udviklingen af ​​livmoderhalskræft og højrisiko-humant papillomvirus (HR-HPV) infektion [13], såsom HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56 , 58, 59, 68 og andre. Men de fleste af HPV-infektioner er forbigående og kun en lille brøkdel af inficeret med HPV vil udvikle CC [14] kvinder. Dette indikerer, at HPV-infektion er en nødvendig begivenhed, men ikke tilstrækkeligt til CC. Derfor kan andre faktorer, herunder miljømæssige agenter og vært genetiske baggrund, spiller afgørende roller i udviklingen af ​​CC [15]. Identifikation af genetiske varianter associeret med livmoderhalskræft vil bidrage til forståelsen af ​​de underliggende mekanismer bag udviklingen og potentielt give terapeutiske mål

I løbet af de sidste to årtier, en række case-kontrol undersøgelser [16] -. [25 ] blev udført for at undersøge sammenhængen mellem XRCC1 Arg194Trp, Arg280His, Arg399Gln polymorfier og risikoen for CC hos kvinder. Men disse undersøgelser rapporteret modstridende resultater. Forskellige metoder er blevet anvendt, men især nogle af de undersøgelser benyttede en lille prøvestørrelse og det er derfor ikke overraskende, at der har været en mangel på replikation i de forskellige undersøgelser. Ved at bruge alle de tilgængelige publicerede data for at øge statistisk styrke, blev det en hypotese, at en metaanalyse kunne give plausible kandidatgener der skal udelukkes og forårsagende gener at blive identificeret med pålidelighed. Vi har derfor taget en meta-analyse, hvor alle de offentliggjorte case-kontrol studier behandles for at bekræfte, om Arg194Trp, Arg280His, Arg399Gln polymorfi af XRCC1 gen promotoren øgede risikoen for CC.

Materialer og metoder

søgestrategi

PubMed, EMBASE, CNKI (China National Viden Infrastructure) og kinesisk biomedicin databaser (den sidste søgning blev opdateret i marts 2011) blev anvendt samtidig med kombinationen af ​​den engelske og /eller kinesisk nøglebegreber: »X-ray reparation cross -complementing gruppe 1 ‘eller’ XRCC1 ‘eller’ BER ‘,’ polymorfi” eller “genotype” eller “allel”, og “livmoderhalskræft” eller “carcinom i livmoderhalsen” eller “livmoderhalskræft karcinom ‘. Alle offentliggjorte papirer i engelsk og kinesisk sprog med tilgængelige fuldtekst matcher de støtteberettigede kriterier blev hentet. Derudover har vi også kontrolleres referencerne for relevante anmeldelser og støtteberettigede artikler, som vores søgen hentet. Hvis mere end en artikel blev udgivet af samme forfatter ved hjælp af den samme sag serie, valgte vi den undersøgelse, hvor de fleste individer blev undersøgt.

Udvælgelseskriterier og Identifikation af Studies

Til optagelse i denne meta-analyse, de identificerede genstande skulle give oplysninger om følgende: (i) XRCC1 Arg194Trp, Arg280His eller Arg399Gln polymorfier og CC risiko (Uanset planocellulært karcinom eller adenokarcinom), (ii) ved hjælp af en case-kontrol eller kohorte design; (Iii) tilstrækkelige data til behandlingen af ​​en odds ratio (OR) med 95% konfidensinterval (CI); (Iv) den seneste og /eller den største undersøgelse med ekstraherbare data skal medtages om undersøgelser med overlappende patienter og kontrollerne. Større grunde til udelukkelse af undersøgelser var som følger:. (I) duplikere data, (ii) abstrakt, kommentar, revision og redaktionelle og (iii) ingen tilstrækkelige data blev rapporteret

Data Extraction

To efterforskere (Ya Li og Fei Liu) udvindes oplysninger fra alle støtteberettigede publikationer uafhængigt i henhold til de inklusionskriterier er anført ovenfor. Uoverensstemmelser blev løst ved diskussion mellem de to efterforskere. Hvis de to forfattere ikke kunne nå til enighed, så en tredje investigator (Shang-Wei Li) hørt at løse striden og en endelig beslutning blev taget af flertallet af stemmerne. Følgende karakteristika blev indsamlet fra hver undersøgelse: første forfatter, udgivelsesår, land /region af det første eller tilsvarende forfatter, etnicitet, antallet af sager og kontroller, genotypebestemmelsesmetoder, mindre allel frekvens (MAF) i kontrollerne, og bevis for Hardy -Weinberg ligevægt (HWE). Forskellige etniske grupper blev kategoriseret som asiatiske, kaukasisk. Hvis original genotype frekvens data var tilgængelige i relevante artikler, blev en anmodning sendt til den tilsvarende forfatter for yderligere data.

Statistisk analyse

Vi først vurderes HWE i kontrollerne for hver undersøgelse med goodness- of-fit test (

chi-square

eller

Fishers eksakte

test) og en

P

0,05 blev betragtet som signifikant uligevægt. Styrken af ​​sammenhængen mellem CC og XRCC1 Arg194Trp, Arg280His og Arg399Gln polymorfier blev estimeret ved hjælp af yderste periferi, med de tilsvarende 95% kreditinstitutter. Betydningen af ​​samlede yderste periferi blev testet ved Z-test (

P

0,05 blev betragtet som signifikant). For XRCC1 Arg194Trp polymorfisme, vi først undersøgt risikoen af ​​varianten genotyper Trp /Trp eller Arg /Trp på CC sammenlignet med vildtype Arg /Arg homozygot. Derefter blev risikoen for (Trp /Trp + Arg /Trp) vs. Arg /Arg og Trp /Trp vs (Arg /Trp + Arg /Arg) til CC evalueret i dominerende og recessive modeller. For XRCC1 Arg280His og Arg399Gln polymorfier, udførte vi også de fire genetiske modeller. Hvis muligt, vi også foretaget de stratificerede analyser af etnicitet, land, publikation tid, studere stikprøvestørrelse.

Både Cochran Q statistik [26] for at teste for heterogenitet og

I

2 statistik at kvantificere andelen af ​​den samlede variation som følge af heterogenitet [27] blev beregnet. En

P

værdi af mere end den nominelle niveau på 0,10 for Q statistik viste en mangel på heterogenitet på tværs af studierne, der giver mulighed for brug af en fast-effekter model (Mantel-Haenszel metode) [28]; ellers blev den tilfældige effekter model (DerSimonian og Laird metode), der anvendes [29]. At udforske kilder til heterogenitet på tværs af studierne, gjorde vi logistiske meta-regressionsanalyser. Vi undersøgte følgende undersøgelse karakteristika: etnicitet, land, HWE i kontroller (ja /nej), genotypebestemmelsesmetoder og undersøgelse stikprøvestørrelse (≤400 og 400 personer). Følsomhed analyse blev udført for at vurdere stabiliteten af ​​resultater. Kumulative metaanalyser af foreninger for hver SNP blev også udført gennem sortiment af undersøgelser med offentliggørelse tid.

Adskillige metoder blev anvendt til at vurdere den potentielle publikationsbias. Visuel inspektion af tragt plot asymmetri blev gennemført. Den Begg rang korrelation metode [30] og Egger vægtede regression metode [31] blev anvendt til statistisk vurdering publikationsbias (

P

0,05 blev betragtet som statistisk signifikant). Alle statistiske analyser blev udført med Stata software (version 11.0, STATA Corp., College Station, TX, USA) ved hjælp af to-sidet

P

-værdier

Resultater

Litteratur Søg og Study Selection

56 papirer var relevante for søgeordene. Gennem screening titel og læse det abstrakte og det hele artiklen, 10 støtteberettigede artikler [16] – [25] (seks [16] – [21] på engelsk og fire [22] – [25] i kinesisk) blev optaget på grundlag af søgekriterierne, hvoraf den ene var de afhandlinger af ph.d.-studerende [24], for CC modtagelighed relateret til XRCC1 gen Arg194Trp, Arg280His og Arg399Gln polymorfier. litteratursøgning og udvælgelse undersøgelse procedurerne De er vist i figur 1.

Undersøgelse karakteristika blev opsummeret i tabel 1. Der var syv undersøgelser af emner af asiatisk afstamning, to studier af emner af kaukasisk afstamning og en af fag Latinamerika afstamning. Blandt disse undersøgelser, har 5 studier undersøgt kun XRCC1 Arg399Gln polymorfi, 3 undersøgelser omfattede XRCC1 Arg194Trp og Arg399Gln polymorfier, mens 1 undersøgelser omfattede XRCC1 Arg194Trp, Arg280His og Arg399Gln polymorfier, og en undersøgelse omfattede XRCC1 Arg194Trp og Arg280His polymorfier. Derfor var der 9 case-kontrol studier med 1761 tilfælde og 2552 kontroller for Arg399Gln polymorfi, 5 case-kontrol studier med 893 tilfælde og 1237 kontroller for Arg194Trp polymorfi og 2 case-kontrol studier med 662 tilfælde og 975 kontroller for Arg280His polymorfi. Undersøgelser var blevet gennemført i Kina, Japan, Slovakiet, Polen, Thailand og Argentina. Kontrollerne var hovedsageligt fra sund befolkning eller bloddonor. 9/10 undersøgelser ekstraherede DNA fra perifert blod og en klassisk PCR-RFLP-assayet blev anvendt i 8 ud af 10 undersøgelser. Kun 5/10 (50%) undersøgelser beskrevet anvendelsen af ​​positive kontroller og en anden genotypebestemmelsesassay at bekræfte dataene. Genotypen distributioner blandt kontrol af alle undersøgelser fulgte HWE bortset fra to undersøgelser [19], [20] for Arg194Trp polymorfi og en undersøgelse [22] for Arg280His polymorfi.

XRCC1 Arg194Trp og Arg280His polymorfi

Fem case-kontrol undersøgelser [17] – [20], [22] med 893 tilfælde og 1237 kontroller for XRCC1 Arg194Trp blev inkluderet til sidst. Der var en bred variation i XRCC1 Arg194Trp Trp allel frekvens mellem forskellige etniciteter, der spænder fra 9% i et Latinamerika befolkning [20] til 29% i en asiatisk population [17]. For XRCC1 Arg194Trp polymorfi, blev fundet en signifikant øget CC risiko, når alle undersøgelser blev samlet ind i den meta-analyse (TrpTrp vs ArgArg: OR = 2,21, 95% CI = 1,60-3,60,

P

heterogenitet = 0,53; ArgTrp vs ArgArg: OR = 1,23, 95% CI = 1,02-1,49,

P

heterogenitet = 0,39; dominerende model: OR = 1,36, 95% CI = 1,14-1,63 ,

P

heterogenitet = 0,71, og recessiv model: OR = 2,06, 95% CI = 1,51-2,82,

P

heterogenitet = 0,54) (Figur 2A). Når stratificering af etnicitet, blev der observeret en signifikant øget risiko blandt asiatiske (TrpTrp vs ArgArg: OR = 2,29, 95% CI = 1,63-3,20,

P

heterogenitet = 0,46; dominerende model: OR = 1,34, 95% CI = 1,11-1,62,

P

heterogenitet = 0,61). Desuden, når undergruppe analyser for studier med genotype fordeling af kontrol i HWE eller ud af HWE blev en signifikant forhøjet risiko findes blandt studier med genotype fordeling af kontrollen i HWE (TrpTrp vs. ArgArg, OR = 2,16, 95% CI = 1.53- 3,05,

P

heterogenitet = 0,61; dominerende model:. OR = 1,33, 95% CI = 1,09-1,62,

P

heterogenitet = 0,52)

i midten af ​​hver firkant repræsenterer OR, området af pladsen er antallet af prøven og dermed vægten anvendes i metaanalysen, og den vandrette linje angiver 95% CI. (A) Arg194Trp, Trp /Trp + Trp /Arg vs. Arg /Arg. (B) Arg399Gln, Gin /Gln + Gln /Arg vs. Arg /Arg.

Der var kun to case-kontrol undersøgelser [17], [22], som var blevet udført for at studere XRCC1 Arg280His polymorfier og CC risiko. Resultaterne af de kombinerede analyser viste, at XRCC1 Arg280His polymorfi ikke var forbundet med CC risiko (tabel 2)

XRCC1 Arg399Gln Polymorfi

Ni case-kontrol undersøgelser [16] -. [ ,,,0],21], [23] – [25] med 1761 tilfælde og 2552 kontroller blev inkluderet for association mellem XRCC1 Arg399Gln polymorfi og CC risiko. Der var en bred variation i XRCC1 Arg399Gln Gln allel frekvens mellem forskellige etniciteter, der spænder fra 19% i en asiatisk population [17] til 42% i et Latinamerika befolkning [20] .De genotype distributioner blandt kontrol af alle undersøgelser var overensstemmelse med HWE for XRCC1 Arg399Gln polymorfi.

evalueringerne af sammenslutningen af ​​XRCC1 Arg399Gln polymorfi med CC risiko er vist i tabel 3. resultaterne af de kombinerede analyser viste, at XRCC1 Arg399Gln ikke var forbundet med CC risiko for alle genetiske modeller (GlnGln vs. ArgArg: OR = 1,20, 95% CI = 0,78-1,84,

P

heterogenitet = 0,003; ArgGln vs ArgArg: OR = 1,07, 95% CI = 0.82- 1.41,

P

heterogenitet = 0,001; dominerende model: OR = 1,08, 95% CI = 0,82-1,41,

P

heterogenitet 0,001 og recessiv model: OR = 1,19, 95% CI = 0,86-1,66,

P

heterogenitet = 0,06) (Figur 2B). I undergruppen analyser af etnicitet /land, blev der observeret en signifikant øget risiko blandt asiatiske (ArgGln vs ArgArg: OR = 1,24, 95% CI = 1,07-1,43,

P

heterogenitet = 0,16), især blandt kinesisk (ArgGln vs ArgArg: OR = 1,27, 95% CI = 1,08-1,49,

P

heterogenitet = 0,07). Når stratificering ved studium prøve størrelse, blev der observeret en signifikant øget CC risiko blandt store prøve undersøgelser ( 400 emner) (Arg /Gln vs. ArgArg: OR = 1,36, 95% CI = 1,17-1,59; dominerende model: OR = 1,38 , 95% CI = 1,06-1,81), men ikke blandt små prøve undersøgelser (≤400 fag). Interessant, når stratificering ved offentliggørelse tid, blev fundet en signifikant forhøjet risiko blandt undersøgelser offentliggjort før eller i løbet af 2009 (ArgGln vs. ArgArg: OR = 1,32, 95% CI = 1,13-1,55,

P

heterogenitet = 0,26), men ikke blandt undersøgelser offentliggjort efter 2009.

heterogenitet Analyse

Der var heterogenitet blandt studier i overordnede sammenligninger og også undergruppe analyser til XRCC1 Arg399Gln polymorfi. At udforske kilder til heterogenitet på tværs af studierne, vi vurderede alle sammenligning modeller af etnicitet (Asien /kaukasisk), land (Kina /andet), publikation tid (før eller under 2009 /efter 2009), genotypebestemmelsesmetoder (PCR-RFLP /andet ), eller studere stikprøvestørrelse ( 400 emner /≤400 patienter), når det er nødvendigt. Som et resultat, undersøgelse stikprøvestørrelse (dominerende model:

P

= 0,04), men ikke den etnicitet, land, genotypebestemmelsesmetoder eller offentliggørelse tid, viste sig at bidrage til en betydelig heterogenitet. Desuden analyser meta-regression viste, at undersøgelsen stikprøvestørrelse kunne forklare 55,25% af

τ

2.

Følsomhedsanalyse

I følsomhedsanalysen, indflydelse af hver undersøgelse om samlet eller blev undersøgt ved at gentage meta-analyse, mens udelade hver undersøgelse, en ad gangen. Som for foreningen af ​​Arg399Gln SNP med CC risiko, den undersøgelse, der havde mest indflydelse på de overordnede poolede skøn (figur 3) syntes at være den ene foretaget af Huang

et al

. [18]; dog viste følsomhedsanalysen, at disse regioner var 1,08 (95% CI: 0,82, 1,41) og 1,00 (95% CI: 0,77, 1,31) før og efter fjernelse af denne undersøgelse, hvilket indikerer høj stabilitet af resultaterne. Der var to undersøgelser, der afveg fra HWE for XRCC1 Arg194Trp polymorfi, når der korrigeres undersøgelserne, der ikke var i HWE, den anslåede samlet ELLER stadig ændrede ikke på alle (tabel 2).

Resultaterne blev beregnet ved at udelade hver undersøgelse (venstre kolonne) efter tur. Barer, 95% konfidensinterval.

OR og 95% CI er justeret for potentielle konfoundere (såsom alder, etnicitet eller rygning, etc) i nogle undersøgelser, mens OR og 95% CI er ikke korrigeret for disse potentielle konfoundere i andre undersøgelser. De sammenslutninger af disse risikofaktorer med livmoderhalskræft er af størrelserne af mindst samme størrelsesorden som den SNPs rapporteret. Når undtagen de undersøgelser, der ikke er blevet korrigeret for disse potentielle konfoundere, den anslåede pooled justeres eller stadig ikke ændre på alle (tabel 4). Denne procedure viste sig, at vores resultater var pålidelige og robuste.

Kumulativ Meta-analyse

Kumulative metaanalyser af de 3 foreninger blev også udført via sortiment af undersøgelser ved offentliggørelse tid. Figur 4 viser resultaterne fra den kumulative meta-analyse af foreningen af ​​Arg399Gln SNP med overordnet livmoderhalskræft i kronologisk rækkefølge. Tilbøjeligheder mod null signifikante sammenhænge var tydelige med hver ophobning af flere data over tid, selv om foreninger var oprindeligt stærke. Resultater for de andre 2 SNPs er de samme (data ikke vist).

De cirkler og vandrette linjer viser ophobning af estimater som resultaterne fra hver undersøgelse blev sat, snarere end skønnet for hver enkelt undersøgelse. Undersøgelser sorteret efter offentliggørelse tid; Barer, 95% konfidensinterval.

Offentliggørelse Bias

Begg s Tragt plot og Egger test blev udført for at evaluere publikationsbias af litteraturen om CC. Figur 5. vises en tragt plot, der undersøgte XRCC1 Arg399Gln polymorfi og samlede CC risiko indgår i metaanalysen. Formen af ​​tragten plot viste ingen tegn på tragt plot asymmetri. De statistiske resultater stadig ikke vise publikationsbias (for XRCC1 Arg194Trp og Arg280His polymorfi var i tabel 2, og for XRCC1 Arg399Gln polymorfi: Gln /Gln vs. Arg /Arg: Begg test

P

= 0,54, Egger test

P

= 0,32; Arg /Gln vs. Arg /Arg: Begg test

P

= 0,06, Egger test

P

= 0,10; dominerende model: Begg test

P

= 0,35, Egger test

P

= 0,14; recessiv model:. Begg test

P

= 0,39, Egger test

P

= 0,40)

(Gin /Gln vs. Arg /Arg). Hvert punkt repræsenterer en separat undersøgelse for den angivne forening. LogOR, naturlige logaritme OR. Vandret linje, betyder effekt størrelse.

Diskussion

Forskellige DNA-ændringer kan være forårsaget af eksponering for miljømæssige og endogene kræftfremkaldende stoffer. De fleste af disse ændringer, hvis ikke repareres, kan føre til genetisk ustabilitet, mutagenese og celledød. DNA reparationsmekanismer er vigtige for opretholdelse genom integritet og forhindre carcinogenese. Den XRCC1 protein er en vigtig komponent i BER vej, der fastsætter basen skader og DNA enkeltstrengede pauser forårsaget af ioniserende stråling og alkylerende midler. Mutationer af XRCC1 kan øge risikoen for kræft ved at svække vekselvirkningen mellem XRCC1 med andre enzymatiske proteiner og følgelig ændre DNA-reparation aktivitet [32], [33]. I de senere år er der gennemført en lang række molekylære epidemiologiske undersøgelser for at evaluere rollen af ​​polymorfismer i DNA-reparation genet XRCC1 på CC risiko; Men resultaterne er modstridende i stedet afgørende.

Tre polymorfier i XRCC1 (Arg194Trp, Arg280His og Arg399Gln) er blevet hyppigt undersøgt i undersøgelserne af kræft modtagelighed. Så vidt vi ved, er dette den første systematiske gennemgang, der har undersøgt sammenhængen mellem XRCC1 polymorfier og CC risiko. I denne metaanalyse, fandt vi, at XRCC1 Arg194Trp polymorfi kan være forbundet med CC risiko, mens XRCC1 Arg399Gln polymorfi kan være en lav-penetrent risikofaktor for CC kun asiatiske kvinder, og der kan være nogen sammenhæng mellem Arg280His polymorfi og CC risiko . Forklaringen på de resultater, kan være, at funktionelle varianter i XRCC1 genet kan spille en afgørende rolle i at lette udviklingen af ​​menneskelige kræft på grund af ændring af BER funktioner [34]. Såsom, den funktionelle betydning af XRCC1 Arg194Trp er primært på grund af sin beliggenhed i et evolutionært bevaret linker region [35], og XRCC1 Arg399Gln SNP kan ændre effektiviteten af ​​reparationen proces på grund af sin placering i poly (ADP-ribose) poly-merase-bindende domæne [34], [36], [37]. Den null association mellem XRCC1 Arg280His SNP og CC risiko kan være, fordi der var kun to studier med begrænsede bestande for SNP i analysen. Desuden er der i den kumulative metaanalyse stratificeret efter udgivelsesdatoen, tendensen til respektive foreninger for de 3 SNPs kunne være plettet med hver ophobning af flere data over tid.

Fordi allelfrekvenserne af polymorfier og deres virkninger på kræftrisikoen var forskellige i de forskellige etniske grupper, vi udført subgruppe analyse af etnicitet for Arg194Trp og Arg399Gln SNPs. Resultaterne af kombinerede analyser antydede, at Arg194Trp polymorfi blev forbundet med en øget risiko CC, mens XRCC1 Arg399Gln ikke var forbundet med CC risiko, når alle undersøgelser blev poolet. Men når stratificering af etnicitet, blev observeret blandt asiatiske for de 2 SNPs, en signifikant øget risiko. Undersøgelser af sammenslutningen af ​​XRCC1 polymorfier med CC blev overvejende udført i asiatiske lande; kun to blev udført i de vestlige lande. Således bør eventuelle etniske forskelle i sammenslutningen af ​​XRCC1 polymorfier med CC undersøges yderligere, og bekræftet som flere undersøgelser er gennemført i de vestlige lande.

I lagdeling analyse ifølge undersøgelsen stikprøvestørrelse for Arg399Gln SNP blev en statistisk signifikant resultat set i den store prøve gruppen ( 400 emner), men ikke blandt små prøve undersøgelser (≤400 fag), hvilket indikerer, at store prøve undersøgelser kan tilbyde helt andre resultater end små prøve undersøgelser. Det er sandsynligvis fordi studier med lille stikprøve kan have tilstrækkelig statistisk styrke til at påvise en svag effekt eller kan have genereret et svinget risiko skøn [38]. Anvendelsen af ​​en korrekt og stor prøvestørrelse undersøgelsen er meget vigtig for at reducere skævheder i sådanne genotype associationsstudier. Vi anbefaler kraftigt, at forskerne designe genetiske polymorfi associationsstudier med større undersøgelse stikprøvestørrelse i fremtiden.

I den nuværende meta-analyse, vi har søgt så mange publikationer, som vi kunne. Det meste af litteraturen med fuld tekst, vi søgte er på engelsk og kinesisk, og vi mener, at de fleste af relaterede litteratur er opnået og screenet i vores undersøgelse. Endvidere er en af ​​de største problemer i en sund metaanalyse er graden af ​​heterogenitet, der eksisterer mellem de indgående undersøgelser; vi gennemført Q-test og

I

2

statistik til at teste betydningen af ​​heterogenitet. Indlysende heterogenitet mellem studier blev observeret i overordnede sammenligninger og også nogle undergruppe analyser for nogle modeller, og derefter meta-regressionsanalyse blev anvendt til at undersøge kilderne til heterogenitet. Vi fandt, at undersøgelsen stikprøvestørrelse bidrog til potentielle heterogenitet. Et andet vigtigt spørgsmål for enhver metaanalyse er publikationsbias grund af selektiv offentliggørelse af rapporter. I den aktuelle undersøgelse blev Tragt plot, Begg-og Egger tests udført for at vurdere dette problem. Både formen af ​​tragt plots og de statistiske resultater viste ikke publikationsbias.

Selvom vi har lagt en betydelig indsats og ressourcer på test mulig sammenhæng mellem XRCC1 gen polymorfier og CC risiko, er der stadig nogle begrænsninger i denne meta -analyse. Først havde vi ikke udføre subgruppe analyse af de patologiske typer CC på grund af begrænsede data i primære studier. Det meste af CC var pladecellecarcinom i den foreliggende undersøgelse, men enkelte CC blev blandet ved pladecellecarcinom og adenocarcinom. På grund af forskellige patologiske typer, bør udføres undergruppe analyse. Men kun én undersøgelse [16] i denne metaanalyse rapporterede separat genotype frekvens for planocellulært karcinom og adenokarcinom, selvom flere undersøgelser blev blandet med planocellulært karcinom og adenokarcinom [16], [17], [21], som forhindrede os at udføre denne undergruppe analyse. For det andet, blev gen-gen, og gen-miljø interaktioner ikke behandlet i denne meta-analyse på grund af manglen på tilstrækkelige data. Det er muligt for bestemte miljø- og livsstilsfaktorer at ændre disse sammenhænge mellem gen-polymorfier og kræftrisiko. For eksempel, Lao

et al

. [39] konkluderede, at Gln /Gln genotype Arg399Gln var forbundet med en nedsat risiko for blærekræft blandt nogensinde rygere, mens Arg399Gln polymorfi ikke var forbundet med blærekræft risiko i den samlede befolkning. For det tredje var der signifikant mellem-studie heterogenitet fra studier i overordnede sammenligninger og også undergruppe analyser, og genotypen fordeling i kontrolgruppen viste også afvigelse fra HWE i nogle undersøgelser. Sidst men ikke mindst, at antallet af undersøgelser og antallet af individer i de undersøgelser, der indgår i metaanalysen var små, især for kaukasiere befolkning og for Arg280His. På grund af nogle papirer inkluderet i vores metaanalyse, hvilket resulterer i de ustabile foreningens skøn bør vores resultater i forhold til disse polymorfier altid behandles som foreløbige, og ekstra meta-analyser med et stort antal papirer er nødvendige for at validere foreningen i fremtiden. På trods af disse, vores metaanalyse havde også nogle fordele. Først havde vi ikke afsløre eventuelle publikationsbias indikerer, at hele poolet resultat skal være objektive. Hvad mere er, var genetisk metaanalyse altid udføres uden justering, på grund af begrænsede data for primære studier. I denne metaanalyse, foruden kvantitative analyser for alle SNPs uden justering, justeres analyser af potentielle konfoundere (såsom alder, etnicitet eller rygning, osv) blev også udført for XRCC1 Arg399Gln og Arg194Trp polymorfier. Resultaterne af justerede analyser var vedvarende, som igen bekræftede pålideligheden af ​​vores meta-analyse.

Som konklusion forskning af forholdet mellem XRCC1 polymorfier og CC er meget populære, men modstridende i øjeblikket. Vores meta-analyse viser, at XRCC1 Arg194Trp polymorfi kan være forbundet med CC risiko, mens XRCC1 Arg399Gln polymorfi kan være en lav-penetrent risikofaktor for CC kun i asiatiske kvinder, og der kan være nogen sammenhæng mellem Arg280His polymorfi og CC risiko.