PLoS ONE: Modeling TGF-β i tidlige stadier af kræft væv Dynamics

Abstrakt

De seneste værker har fremhævet en dobbelt rolle for transformerende vækstfaktor (-): det hæmmer kræft i raske celler og forstærker tumor progression under sent tidspunkt i tumorgenicitet henholdsvis; Derfor er det blevet kaldt den “Jekyll og Hyde” af kræft eller alternativt en “udmærket tjener, men en dårlig herre”. Det er fortsat uklart, hvordan dette molekyle kunne have de to modstående adfærd. I dette arbejde, foreslår vi en – multi skala matematisk model på molekylært, cellulært og væv skalaer. Multi skalare adfærd af den – er beskrevet af tre koblede modeller opbygget sammen, hvilket tilnærmelsesvis kan henføres til særskilte mikroskopiske, mesoskopisk, og makroskopiske skalaer hhv. Vi først modellere dynamikken i – på enkeltcelle-niveau ved at tage hensyn til den intracellulære og ekstracellulære balance og den autokrine og parakrine adfærd -. Så vi bruger den gennemsnitlige skøn over – fra den første model til at forstå sin dynamik i en model af kanal brystvæv. Selvom det cellulære model og vævet model beskriver fænomener på forskellige tidsskalaer, deres samlede dynamik forklare ændringerne i rollen som – i progression fra sundt at pre-tumoral til kræft. Vi skønner forskellige parametre ved brug af foreliggende genekspression datasæt. Trods det faktum, at vores model ikke beskriver en eksplicit væv geometri, det giver kvantitativ inferens på scenen og progression af brystcancer vævsinvasion der kunne sammenlignes med epidemiologiske data i litteraturen. Endelig i den sidste model, vi undersøgte invasionen af ​​brystkræftceller i knoglen nicher og den efterfølgende disregulering af knogle remodeling processer. Knoglen model giver en effektiv beskrivelse af knoglen dynamik i sunde og tidlige stadier af kræft betingelser og tilbyder en evolutionær økologisk perspektiv af dynamikken i konkurrencen mellem kræft og raske celler

Henvisning:. Ascolani G, Lio P ( 2014) Modeling

TGF-β

i tidlige stadier af kræft væv Dynamics. PLoS ONE 9 (2): e88533. doi: 10,1371 /journal.pone.0088533

Redaktør: Neil A. Bhowmick, Cedars Sinai Medical Center, USA

Modtaget: 18 oktober, 2013; Accepteret: 6 jan 2014; Udgivet: Februar 20, 2014

Copyright: © 2014 Ascolani, lio. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Vi har modtaget midler fra EU FP7-Sundhed-F5-2012 under tilskud nr. 305280 (MIMOmics). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

En fuld systemisk forståelse af kræft proces vil drage fordel undersøge celle-væv interaktion. Vi kan se, hvad der sker på stort set alle skalaer, fra sygdommen på hele organismen ned til det molekylære niveau af cancer, og vi har god mængde af eksperimentelle data om alle niveauer af biologisk organisering. Men at sætte ting sammen for at opnå reel forståelse er langt vanskeligere og langt mindre udviklet. En måde at opbygge skalamodeller multi er ved hjælp proteiner, som er: 1) mutationsmønstre drivere, hvilket betyder, at mutation af en af ​​de beslægtede gener forårsager ændringen af ​​fænotypen, 2) i stand til at interagere med proteiner, som har intracellulære og ekstracellulære virkninger; dermed involverer flercellede fænomener. Her starter vi med den betragtning, at væv modellering er det manglende led mellem grundforskning og klinisk praksis, og vi sigter mod at bruge en modellering tilgang til at bygge bro cellen til væv skala i sundhed og sygdom (kræft) dynamik. En nøglespiller i denne skala proces multi er – familie af cytokiner, der styrer mange cellulære responser, herunder proliferation, differentiering, apoptose og migration. – Er altid fremstillet som et inaktivt cytokin, der ikke kan binde til dets receptor og funktion, medmindre det latente kompleks eller anden måde aktiveret. Denne forordning bestemmer en kompleks styring af – funktion og dermed sikre, at dens potente virkninger fremstilles i passende steder og tidspunkter. – Interagerer med cytoskelet, epitelial cadherin (E-cad) og integriner producerer en multi skala mechanobiological effekter på væv [1]. Cancer er en multi skala, multifaktoriel og flertrinsproces [2], [3]. Cancercellerne undergår en kaskade af mutationer, nogle af dem ændrer fænotypen, til opnåelse af evnen til at metastasere, og er konstant udsat for signaler, som inducerer apoptose. Erhvervelse af antiapoptotiske egenskaber ved at kræftceller er vigtig for metastase, og de seneste undersøgelser tyder på, at – fremmer overlevelsen af ​​visse typer kræftceller [4], [5]. – Både hæmmer og fremmer tumorprogression under tidlig og sen fase af tumorigenicitet hhv. Men det er stadig tilsløret hvordan – spiller både kontrasterende roller [6] – [8]. Terapier baseret på – ser lovende ud [9]. Tumorigenese er i mange henseender en proces med misreguleret cellulære evolution, der driver maligne celler til at erhverve flere fænotypiske kendetegnende for kræft, herunder evnen til at vokse selvstændigt, ses bort cytostatiske signaler, ignorerer apoptotiske signaler, stimulere angiogenese, invaderende, metastaserende og blive udødelig. I det næste afsnit, vi introducerer rolle -. I brystkræft

Den Ductal Dråbeformede Unit og brystkræft

Den terminale duktal luftrør enhed er den grundlæggende funktionelle og histopatologisk enhed af brystet, og det er blevet identificeret som stedet for oprindelsen af ​​de mest almindelige bryst malignitet. Duktalt carcinom svarer til en specifik fase af kræft udviklingen af ​​bryst-parenkym, figur (1). Nye værker viste, at – er rigeligt udtrykt ved meget metastatiske brystkræftceller og fremmer deres overlevelse. Navnlig – autokrin signalering i visse brystcancere, fremmer overlevelse cellen via inhibering af apoptotisk signalering [10]. Større determinanter af “væv identitet” er cadherinerne og integriner som adhæsionsmolekyler regulerer celle-celle og celle-matrix interaktioner. Celler indeholdende en specifik cadherin subtype tendens til at klynge sammen med udelukkelse af andre typer, både i cellekultur og under udvikling. In vitro og in vivo undersøgelser har påvist eksistensen af ​​krydstale mellem integriner og cadheriner i celleadhæsion og motilitet.

mammary kanalen er dannet af epitelceller. Normale duktale celler () er regelmæssigt anbragt på en enkelt 2-dimensional lag. Tissue uregelmæssigheder forekommer i nærvær af benigne duktale celler, men celler stadig ligge på en overflade. Når epitelceller udvikle en aggressiv fænotype (), begynder de at stratificere

Integriner spille en central rolle i aktivering af latente kompleks af. -. Bindingen af ​​integrinerne til den latente kompleks inducerer en konformationel ændring, der producerer aktive – der binder til sin receptor. Beviser nu peger på en afgørende rolle for celle sammentrækning i aktiveringen af ​​- via nogle få typer af integriner. Et intakt actincytoskelettet er påkrævet for – aktivering af disse integriner; aktivering er stærkt reduceret ved behandling af celler med actin polymerisationsinhibitor cytochalasin. Derudover behandling af celler med inhibitorer af celle sammentrækning, reducerer integrin-medieret – aktivering, hvorimod midler, der stimulerer celle sammentrækning, såsom thrombin, angiotensin-II og endothelin-1 forbedre – aktivering af integriner [1]

brystkræft, ekspressionen af ​​E-cad er kendetegnende for en godt differentieret epithel, som tjener til at opretholde celle-celle kryds, og derved hæmmer afvigende celleproliferation og migration. Tabet af E-cad funktion via genetisk inaktivering af – eller via epigenetisk inaktivering er et fælles kendetegn for systemisk invasive karcinomer. Nedreguleret E-cad-ekspression er nødvendig for udvækst af brystcancerceller. Brystkræftceller viser et typisk mønster af formidling af 1) nedregulere E-cad ekspression eller aktivitet; 2) separering celle-celle forgreninger 3) invaderer det omgivende væv; og 4) intravasating vaskulaturen eller lymfesystemet [11]. Nyere værker viser, at ned-reguleret E-cad-ekspression induceret af – var tilstrækkelig til at forhindre brystepitel- celledifferentiering og stedet, produceret tætte og mere sfæriske kulturer, der undergik metastatisk udvækst [12] [13]

Her. vi model af de molekylære og cellulære mekanismer, der ligger bag – kapacitet til undertrykkelse tumorudvikling i normale celler, og omvendt, for at lette udviklingen af ​​kræft og øge antallet af maligne celler. Vores skalamodel multi fokuserer på – aktivering krav, dets autokrine egenskaber -, dens rolle i at fremme celle sammentrækning og aktiveres ved celle kontraktion [6]. Først skal vi modellere enkelt celle og derefter cellepopulationen ved at undersøge den autokrine og parakrine af – i en generisk epitelvæv. Vi undersøger relationen mellem koncentrationen af ​​- og dets receptorer i forhold til fase af kræft. I dette perspektiv, vi modellere tidlige invasion af få maligne celler i et sundt væv og forskellige rolle autokrine og parakrine – sekretion. Den autokrine og parakrin adfærd udforskes på baggrund af det evolutionære princip om maligne og sund celle konkurrence økologi. Det er kendt, at knoglevævet er den foretrukne niche af brystkræft kolonisering; præsenterer vi en model af den rolle, -. i knogler invasion og ændring af knoglevæv remodeling dynamik

Sammenfattende her, vi indfører et sæt skala specifikke matematiske modeller, der gør skalaen adfærd af multi – giver os at beskrive den tidlige brystkræft udvikling og den indledende tilstand metastasisation ved at bruge et niveau af beskrivelse velkendt for biologer for at fremme eksperimenter og hypotesetest.

Resultater

udvikling og spredning af cancer, selv om, fordi føreren mutationer producerer variationer i genekspression og signalanlæg dysfunktioner, involverer cytoskeleton biomekaniske ændringer, der modulerer celle dynamik på vævsniveau. Udviklingen af ​​et væv matematisk model kræver overvejer – autokrin og parakrin opførsel af cellerne. Derfor fokuserede vi på grænsefladen mellem intracellulære og ekstracellulære rum. I betragtning af de forskellige tidspunkter dynamik reaktioner på intracellulære veje niveau og cellen dynamik på væv niveauer, vi foretrækker at bygge forskellige modeller, kombineret med tid gennemsnit af de hurtigste dynamik. Efter den model, som er udviklet af Laise et al. [14], har vi fokuseret på autocriny og paracriny adfærd af den -. Dernæst har vi overvejet et væv model til at beskrive virkningerne af den – om cellulære befolkninger er karakteriseret ved forskellige driver mutationer. Endelig mener vi knoglen niche model, som giver os mulighed for at beskrive virkningerne af tumorcellerne på BMU (Basic flercellede Unit) remodeling cyklus. Hver af disse modeller beskriver forskellige aspekter af – på et bestemt omfang og de er løst koblet ved hjælp midlede mængder – på en sådan måde at efterligne samspillet mellem forskellige skalaer; Dette giver os mulighed for at betragte hver model som en “sub-model”, som er en del af en mere omfattende multi skalamodel. Herfra på, når vi henviser til skalamodel multi, vil vi bruge enkelt sigt model, og vi vil angive ellers, når der henvises til en af ​​skalaen specifikke model. Beskriver den dynamiske udvikling af tumorer kræver viden om mange frihedsgrader, som ofte ikke er eksperimentelt tilgængelige, og en kompleks model stand til at analysere korrekt alle data, hente de relevante oplysninger om den nuværende tilstand og simulere den fremtidige udvikling. Her foreslår vi en model til at forklare de tidlige stadier af tumor og dens udvikling i knoglevæv baseret på produktion og sansning af -. I både parakrine og autokrine processer

de intracellulære Generation of – FLUXES

i dette arbejde, følger vi den model af Laise et al. og [15], [16], at der for fuldstændighedens skyld, vil vi igen foreslå og tilpasse ind i strukturen og målene for en multi dimensional model, omfavne både den intracellulære /celle og celle /væv grænseflader. De betragtes som en simpel biokemisk model, som udtrykkeligt beskriver de vigtigste funktioner i den Smad vej. De første tre ligninger i modellen, se ligningssystem (1), udgør interaktionen mellem – () og inaktive membranreceptor (). Efter en vellykket møde, receptoren bliver til dets aktive form her betegnet. I virkeligheden, forskellige isoformer af – og dets receptor eksisterer. I [14], forfatterne forenkler indstillingen model ved at overveje blot én receptortype, der kan fungere i sin aktive (bundet til -) eller inaktiv konfiguration. Den aktiverede receptor er i stand til at phosphorylere -Smad proteiner () i cytoplasmaet, hvilket resulterer i dannelsen af ​​en ny art, den phosphorylerede Smad protein, her mærket. Når phosphoryleret, de Smad proteiner hovedet mod kernen. Translokationen af ​​de Smad proteiner ind i kernen () er nødvendig for at aktivere transkriptionelle aktivitet. Dette er en kompleks proces, eventuelt tilrettelagt i kaskade regulatoriske cyklusser. Bemærk at cytoplasmatisk ændres i nuklear med en hastighed angivet af kontrol parameter. Tilstedeværelsen af ​​phosphoryleret Smad i kernen igen er forbundet til en forøgelse af genekspression [17]. Kernen er også beriget med phosphater () rettet mod phosphoryleret Smad [16]. Den dephosphorylering af de nukleare Smad proteiner resulterer i ikke-fosforylerede nukleare Smad elementer. Modellen består af otte variable, henholdsvis,,,,, og. De tilhørende koncentrationer adlyder følgende sæt af ordinære differentialligninger: (1)

hvor notationen repræsenterer den partielle afledede med hensyn til den afhængige variabel angiver variationen i tid af følgende mængde til højre. I den sidste ligning af systemet (1), måler mRNA beløb og som sådan antager arbitrære enheder. Alle de andre koncentrationer i stedet udtrykt i nmol. Bemærk, at koncentrationen af ​​rester uændret langs hele dynamiske udvikling. Asymptotisk, indrømmer systemet en familie af stabile faste punkter. Fra de eksperimentelle resultater i [16], vinder den – beløb samt de aktiverede receptorer udgøre gå til nul, og derfor er der kun ét fast punkt, der opfyldte disse betingelser. Analogt, ifølge modelspecifikationen, har vi. De mængder, og konvergerer i stedet til stationære løsninger, funktion af den oprindelige tilstand og de kinetiske parametre involveret. The – pathway er især reduceres til et begrænset sæt af meningsfulde kemiske reaktioner, der mere sjældent impliceret i transmission af signalet fra celleoverfladen, som udløses af -, til cellekernen. Den analyse af forfatterne i [14] er i særdeleshed rettet mod inspektion out-of-ligevægt dynamik i systemet, som drives af eksternt pålagte -. Modellen foreslået af Laise et al. for epitelial-mesenkymale overgang forudsiger koncentrationen af ​​mRNA forbundet til gen, beskriver korrekt resultaterne af de in vitro-eksperimenter oprettet af [16] og gengivelse af den ret allesammen steady state er karakteriseret ved specifikke koncentrationer af cytoplasmatiske Smad proteiner og ubundne receptorer, som er blevet omhyggeligt vurderet af Schmierer og samarbejdspartnere

for at løse problemet med at bygge en model, som tager hensyn til virkningerne af den -. pathway signalering og tumor regulering på forskellige skalaer, vi vedtager dette intracellulære model som et udgangspunkt punkt. I vores multi skala tilgang, introducerer vi to vigtigste re-tilpasning af den tidligere intracellulære model. For det første har vi gjort en model for reduktion vedrørende Smad og koncentrationerne ved at pålægge konstant over tid, hvilket tillader os at forenkle de intracellulære processer ses bort virkningen af ​​Smad signaleringskaskade reaktioner, se ligningerne (1) i den stiplede linie boksen, med henblik på at fokusere på – vej, se ligningerne (1) i den kontinuerlige linje kassen. Begrundelsen for en sådan tilnærmelse, som forklaret i [14], er på grund af den store mængde af i forhold til og reintegration, som tillader os at betragte variationen af ​​Smad i cytoplasmaet ubetydelig. For det andet, for en beskrivelse af processer, der foregår ikke kun på forskellige rumlige skalaer, men også på forskellige tidsskalaer, vi nødt til at indføre source vilkår (og vask vilkår når det er nødvendigt) til syntese af både de – og dets receptorer for at flytte det faste punkt på en sådan måde de resterende mængder, ved intracellulær skala, er alle forskellige fra nul. Dette er meget mere rimeligt for lange og løbende igangværende processer; mens positive mængder, ligesom koncentrationerne, nærmer sig nul indebærer processerne vil gå i stå uopretteligt påvirker systemet på alle skalaer.

The Cellular Model

Den cellulære model er den første af de tre modeller, hvor vi diskuterer den intracellulære /celle interface og tager hensyn til de dynamiske virkninger af – i et lille plaster på celler. Med denne model, vi løse problemet med produktion og internalisering af – sammen med bindingen af ​​autokrin eller parakrin – til receptorer på membranerne uden at overveje den detaljerede rumlige disposition af celler. Selvom den autokrine og parakrine signalering er helt distinkte former af udveksling kemikalier, er det umuligt at skelne mellem de to, når de forekommer på samme tid. Det er rigtigt, at en celle kan fornemme den lokale rumlige inhomogenitet af kemikalier og heterogenitet og positioner af andre celler det er i kontakt med; derfor kan cellen regulere sig selv til at udskille de kemiske forbindelser langs foretrukne retninger på en sådan måde kemikalierne vil sandsynligvis følge en autokrin reaktionsvej eller en parakrin en. Ikke desto mindre er disse cellulære adfærd og denne detaljeringsgrad er ukendte og utilgængelige for -. Signalering

På den anden side er det vigtigt at understrege, at hvis alle celler har lignende adfærd i forhold til – sekretion /absorption, og de er homogent fordelt, så den gennemsnitlige parakrin signalering til og fra andre celler udligner hinanden. I tilfældet her foreslåede, den parakrine signalering indad og mod nabo celler ophæver ikke ud, fordi celler med forskellige fænotyper ikke opføre sig på samme måde. For at overvinde sådanne vanskeligheder, foreslår vi at opdele det rum, hvor cellerne er placeret ved at vedtage en “celle-centreret” synspunkt. Derfor, for hver celle, betragter vi en sfærisk volumen indeholder og centreret på selve cellen. Overfladen af ​​cellemembranen opdelt dette volumen mellem det intracellulære del og den udvendige del. Sidstnævnte er opdelt i den ekstracellulære region, som er den nærmeste kvarter lige rundt om overfladen af ​​cellemembranen, hvor – produceret af cellen frigøres og kan binde med receptorerne ifølge bestemt celle ved midten af ​​volumenet, og diffusiv region repræsenterer den fjerneste del af den sfæriske volumen fra den celle, hvor den – ikke kan nå de receptorer på celleoverfladen af ​​enhver celle. Mellem to nærmeste celler, de fjerneste dele af de respektive diffusive regioner er de immaterielle grænser, hvor to “celle-centric” rumlige underafdelinger slutte sammen. Desuden udvider vi den tidligere definition ved at overveje den diffusive region af hver celle som det sted, hvor alle surround “celle-centreret” rum går sammen; derfor, den diffusive region er det fælles område mellem en celle og alle dens nærmeste naboceller. The – indtastning i den diffusive region mister muligheden for at binde med celler og mister enhver afhængighed af cellen fra hvem den er fremstillet også. Med andre ord er den – produceret af celler, som ikke binder autocrinely, strømmer inden i det diffusive område og strømmer derefter tilbage mod alle cellerne i nabolaget utydeligt, så det kan binde på en parakrin måde

den del af volumen besat af foreningen af ​​alle de eksterne dele afhænger af mængden af ​​cellerne og afstandene mellem deres membraner. Denne intercellulære rum er fyldt med den ekstracellulære matrix (ECM), et fibrøst net, som giver det de ejendommelige adfærd af den porøse medier. ECM er ansvarlig for den reducerede diffusivitet af den aktive -. Som følge heraf – kan i den diffusive område ikke let diffundere mod cellerne, og – i nærhed af cellerne lettere transporteres mod receptorerne på celleoverfladen. Den prolongated tid diffusion er også ansvarlig for spredningen af ​​-. De forhindringer i porøse medier indføre ikke-linearitet i diffusionsligningen. Overdreven ikke-porøsitet kan forbyde diffusion af molekyler gennem medierne, eller det vil tvinge molekyler til at følge meget krogede stier. At undgå for store komplikationer i diffusionen af ​​- på grund af den komplekse geometri fremstillet ved anbringelsen af ​​den fibrøse maske, kan vi tage hensyn til de midlede konformationelle karakteristika af ECM i den diffusive region ved anvendelse af en effektiv diffusionskoefficient som kan eksperimentelt måles . Endvidere kompartment beskrivelse af ECM som en region med nedsat diffusivitet gengiver også den funktion at lagre voksende faktorer

Brug af første Ficks lov [18], strømmen af ​​molekyler af -. Krydse en ensartet ortogonal overflade er givet ved hvor den effektive diffusionskoefficient omfatter porøsiteten af ​​ECM, og densiteten af ​​- er udtrykt som mængden af ​​molekyler over diffusiv region volumen. Diskretisering den første Ficks lov og multiplicere begge sider af ligningen med den retvinklede flade krydses af – under diffusion mellem den ekstracellulære region og den diffusive region, får vi hvor er afstanden mellem to adhærente celler, hvis tilstødende membraner er forbundet ved hjælp af E- cad. Mængden af ​​molekyler undslipper gennem den ortogonale overflade per tidsenhed kan også udtrykkes som den parakrine sats og dermed den -. Parakrin sats er lig med

Vi ønsker at bemærke, at indførelsen af ​​den diffusive regionen gør det muligt at efterligne paracriny mellem celler, men samtidig, vi helt bort fra relative placering mellem celler. En sådan tilnærmelse er ikke helt relevant at beskrive udvekslingen af ​​- mellem to specifikke celler. Men det er berettiget, når de beskriver en gennemsnitlig effektiv udveksling af – mellem forskellige grupper /typer af celler

Efter -. Binder med receptorerne, en serie af reaktioner, der involverer de Smad proteiner følge deres internalisering. For enkelthedens skyld, vi gør en model for reduktion på den intracellulære model foreslået i [14] ved at betragte ikke-phosphorylerede Smad proteiner i cytoplasmaet konstant i tid, se sidste ligning i den kontinuerlige linie boksen og første ligning i den stiplede line kasse med ligningssystemet (1)

på grund af vigtigheden af ​​-. for forskellige aspekter af den cellulære livscyklus, nedbrydning af – kan i det intracellulære rum ikke overses især i raske celler, hvor de over Akkumulerende af – kan producere en stor disregulering. Derfor mener vi, at raske celler ubiquitinere del af sin -, mens muterede celler ikke udføre en sådan aktivitet. Sættet af partielle differentialligninger for det cellulære model er: (2)

(3)

(4)

(5)

Systemet af ligningerne (2-5) definerer udviklingen i tid af – produceres (), dens receptor på cellemembranen (), den internaliserede – () og – i den diffusive region (), se tabel (1). Mens den – i den diffusive region repræsenterer den samlede mængde – at alle cellerne i den nærmeste kvarter paracrinely udveksler, er de andre variable beregnet som gennemsnit over de sub-populationer af celler med samme fænotype. Derfor er de mængder, og afhænger af fænotypen udtrykt af indekset (og). Regionen af ​​interesse i vævet, hvor tumoren begynder at udvikle er også opdelt i sub-populationer af celler,, identificeret af fænotype indeks, der går fra 0 til en maksimal værdi. Den fænotype Indekset er forbundet med celle aggressivitet og sensibilitet til – så svarer til raske celler og som stiger, jo flere celler er aggressive og har brug for mere -. For at reagere på dens signal

i ligning (2), de første to udtryk beskrive syntesen af ​​- der secerneres i det eksterne område, hvor den er aktiveret, og bindingen mellem – og dens receptor. Den tredje periode tager hensyn til de midlede værdier – overføres af en celle med fænotype mod den diffusive region og middel – per celle er modtaget fra den diffusive region. Tilsvarende ligning (3) beskriver syntesen af ​​- receptorer, som er forskudt på cellemembranen og binder til – stede i den ekstracellulære region. The – binder til sin receptor på cytoplasmaet membranen, og det internaliseres. Inde i cellen er – interagerer med Smad [14] ved en hastighed, og for at undgå en for stor overflod af dette protein, ubiquitinering forekommer med hastigheden, se ligning (4). Operatøren i ligning (4) er en delta Kroneckers som tager værdien 1, når de indekser og nul, når de to indekser er forskellige. Variationen af ​​alt – i den diffusive region skyldes den indgående – som hver celle udvekslinger paracrinely og ud coming flux deles mellem alle de nærmeste nabo celler, første og anden periode i ligning (5) henholdsvis

. vi har brugt – og – receptorer genekspression data i de cellulære model ligningerne (2-5) for at evaluere de respektive syntetiserede mængder og koncentrationen af ​​den aktive – i det intracellulære rum til hver sub-population med fænotype-indeks i intervallet. I figur (2), viser vi resultaterne for forskellige – isoformer. På grund af de disregulations af – produktion i celler med chauffør mutationer, kan vi se, at de koncentrationsværdier for – svinger mellem raske, før svulstsygdomme og tumor cellulære fænotyper, og der er ingen klar tendens, som følger sværhedsgraden af ​​tumoren. På den anden side er nogle særlige tilfælde karakteriseret ved en monoton sammenhæng mellem populationerne ‘fænotype og koncentrationen af ​​de – mængder, se for isoformerne TGFB1I1 /TGFBR3 begge og for isoformerne TGFB1 /TGFBR2, den for isoformerne TGFBI /TGFBR2 og for isoformer TGFB3 /TGFBR3. Disse særlige isoformer er anvendelige til at identificere tumor-fænotype. For eksempel udtrykket for TGFB1I1 receptorer, som har en antitumorigenic virkning aftager med stigningen af ​​cellulær aggressivitet.

Disse værdier opnås ud fra den numeriske opløsning af de cellulære model ligningerne (2-5) til tiden dage. De forskellige typer af – og receptorer udtrykkes på toppen af ​​hver kasse. De tumor kvaliteter sorteres i stigende orden efter alvorlighed og aggressivitet

Det er vigtigt at understrege, at dynamikken i -. Sti i en delpopulation med en bestemt fænotype beskrevet af systemet ligningerne (2 -5) afhænger af dynamikken i – af de andre cellulære subpopulationer på to forskellige måder. Den første er den parakrin udveksling af – med kurs mellem subpopulationer udtrykt i ligning (2) og ligning (5). Den anden måde ligningerne (2-5) er koblet mellem forskellige fænotyper med hinanden er givet ved det gennemsnitlige antal nærmeste naboceller. Førstnævnte beskriver en cellulær skala fænomen, mens sidstnævnte er et væv skala fænomen. Derfor, hvis antallet af celler i de forskellige subpopulationer ikke er konstant, men ændrer dynamisk, så er det nødvendigt at tilføre det cellulære model med et sæt af ligninger for den cellulære udvikling af vævet (se næste afsnit for vævsmodellen ).

den Tissue Model

Mutationer er ansvarlige for de adfærdsmæssige ændringer i celler, der, fra en sund tilstand, hvor de er i stand til korrekt sensing og reagere på det omgivende signalering, indtaste en muterede tilstand, hvor cellerne kan ikke selv at regulere i afhængighed af homeostatiske signaler. Mutationer fremkaldt af eksterne midler eller på grund af forekomsten af ​​tilfældige variationer i DNA ‘s transskription mens prolifererende, let kan akkumuleres i løbet af en celle liv eller i multiple afkom. Derfor er den stigende i befolkningen antal og overlevelsen af ​​muterede celler kan blokere vævsintegritet og dets funktionelle aktivitet godt før cellerne erhverve en stærkt malign fænotype. Som tidligere nævnt er den – signalering spiller en central rolle i opretholdelsen homøostase på celleniveau omfang og den funktionelle integritet på vævet skala. Faktisk – nedregulerer celleproliferationen, er ansvarlig for cellen samhørighed i høj koncentration, inducerer celle apoptose [7]. Ikke desto mindre anti-tumorigene mekanismerne under – og deres effektivitet, afhænger af evnen af ​​cellerne til korrekt fornemmer dens signal. DNA mutationer (især driver mutationer [19]), på den ene side, kan fremkalde ændringer i celle fænotype, som destabiliserer de korrekte cellefunktioner. Svækkelsen af ​​en celle og tab af dens stabilitet er ansvarlige for stigningen i aktiv -. På den anden side kan mutationer producere en modstand af cellen reaktion på – signalering. Celler med disse driver mutationer kan også erhverve evnen til at producere en højere koncentration af – som kræves for at nå et andet homøostatisk niveau uden at pådrage i apoptose. Til sidst, kan en celle altid gennemgå en mutation resulterer i svigt i den anti-tumorgenicitet af – og i en inversion af sin rolle, hvilket betyder, at omdannelsen af ​​- fra Dr. Jekyll til Mr Hyde opstår [8]. I sidstnævnte tilfælde – fejler i nedregulering af celleproliferation og induktion af celleapoptose; mens overdreven produktion af -. bliver farligt for de omgivende celler, som endnu ikke har fået tilstrækkelig modstand til den voksende faktor

Som tidligere sagt, celle mutationer er tilfældig, og hver mutation kan inducere apoptotisk celle resistens over for visse signaler eller det kan introducere cellulær ustabilitet og sætte cellen ihjel. below:(7)

(8)

(9)

(10)

(11)

(12)

(13)

(14)

(15)

(16)

The