PLoS ONE: Optimal Cutoff alder for Forudsigelse Dødelighed associeret med Differentieret Thyroid Cancer

Abstrakt

Patientens alder på tidspunktet for diagnose er en vigtig prognostisk faktor for differentieret kræft i skjoldbruskkirtlen (DTC) som afspejlet i forskellige iscenesættelse og risiko lagdeling systemer. Der er dog forskelle mellem de forskellige mellemstationer systemer på en optimal cut-off alder til at forudsige det kliniske resultat hos patienter med DTC. For at bestemme den alder, diagnose mest prædiktive af kliniske resultater af DTC blev en populationsbaseret kohorte studie udført består af 35,323 patienter med DTC mellem 1988 og 2010 ved hjælp af Surveillance, Epidemiology, og End Results (SEER) database. Den Youden indeks J blev anvendt til at bestemme den mest prædiktive alder-at-diagnose for thyreoidea-cancer-specifik død. Den multivariate Cox proportionel risiko model blev brugt til at bestemme hazard ratio (timer) for hver aldersgruppe. Med en median opfølgning på 5,4 år (range, 0-22.9 år), DTC-associeret dødelighed var 1,5% (n = 533) og prisen for død af den samlede årsag var 7,0% (n = 2482). Den optimale cutoff alder ved diagnose for skjoldbruskkirtlen-cancer-specifikke død var 57. Multivariate analyse fandt, at alder-at-diagnose er den mest prognostisk faktor for skjoldbruskkirtlen-cancer-specifik død (HR 10,02, 95% CI 8,18-12,28). Alder ved diagnose er den vigtigste prognostiske faktor for DTC patienter. Baseret på vores analyse, kan alder ved diagnose af 57 være den optimale prædiktor for skjoldbruskkirtlen-cancer-specifik død. Dette resultat kan anvendes som vederlag i en revision af risikoen lagdeling system til behandling af DTC patienter

Henvisning:. Kim Sj, Myong JP, Suh H, Lee KE, Youn YK (2015) Optimal Cutoff alder for Forudsigelse Dødelighed associeret med differentieret kræft i skjoldbruskkirtlen. PLoS ONE 10 (6): e0130848. doi: 10,1371 /journal.pone.0130848

Redaktør: Paula Soares, IPATIMUP /medicinske fakultet ved universitetet i Porto, Portugal

Modtaget: 8. januar 2015; Accepteret: 26 maj 2015; Udgivet: 23 juni 2015

Copyright: © 2015 Kim et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

finansiering:.. forfatterne modtaget nogen specifik finansiering til dette arbejde

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

kræft i skjoldbruskkirtlen er den mest almindelige form for endokrine malignitet, og dens forekomst på verdensplan har hurtigt steget i løbet af de sidste 3 årtier [1, 2]. Størstedelen af ​​skjoldbruskkirtelkræft er differentierede thyreoideacancer (DTC), som er histologisk opdelt i papillær thyroidcancer (80% -85%), og follikulært kræft i skjoldbruskkirtlen (10% -15%). Selv om de fleste dobbeltbeskatningsoverenskomster er indolent, med en fremragende prognose, kan nogle dobbeltbeskatningsoverenskomster spredes, metastaserer, gentage sig, og i sidste ende føre til døden [1]. Derfor risikofri lagdelt behandling og overvågning er vigtige for DTC styring.

I modsætning til de andre maligniteter, patientens alder på tidspunktet for diagnosen er et vigtigt kriterium som prognostisk faktor i de fleste DTC mellemstationer systemer [3-10] . Dog eksisterer betydelig variation blandt systemerne. Visse mellemstationer systemer bruger en alder-at-diagnose som en kontinuerlig variabel [3-7], mens andre systemer bruger det som en kategorisk variabel med forskellige cutoff aldre [8-10]. Nylige undersøgelser har evalueret forholdet mellem alder-at-diagnose og prognosen hos patienter med DTC, og forsøgte at etablere en alder, der var mest prædiktive kræftspecifikke død [11,12]. Men fordi undersøgelsen stikprøvestørrelser var små, bestemme optimale prognostiske alder var begrænset betragtning af den lave forekomst af DTC-relaterede dødsfald.

Derfor er formålet med denne undersøgelse var at bestemme alderen på tidspunktet for diagnosen der var mest prædiktiv for DTC-specifik død ved hjælp af en populationsbaseret kohorte. Til analysen, at Youden indekset

J

blev udnyttet sammen med Kaplan-Meier analyse, log-rank test, og multivariat analyse ved hjælp af Cox proportional hazard model.

Materialer og metoder

Etik erklæring

undersøgelsen design blev godkendt af Institutional Review Board of Seoul St. Marys Hospital, Korea (godkendelse ID: KC14EISI0433). Datasættet af SEER blev åbenlyst adgang database. Kræft diagnoser er indberetningspligtige sygdomme til kræft registre (ingen samtykke påkrævet), inklusive dem, der giver oplysninger til SEER. Derfor kan forfatterne adgang de forarbejdede offentligt tilgængelige data fra hjemmeside for SEER. Patienternes optegnelser blev anonymiseret og anonymiseres forud for analysen

SEER database og støtteberettiget studiepopulation

Surveillance, epidemiologi, og End Results (SEER) Program af National Cancer Institute (NCI ) indsamler data om forekomsten af ​​kræft og overlevelse fra ca. 28% af befolkningen i USA. Den SEER database indeholder demografiske (alder ved diagnose, køn, race), klinisk (primær tumor site, tumorstørrelse og omfang, drift type, lymfeknude involvering, fjernmetastaser), og prognostiske (kræft-specifik årsag til død og overordnede årsag til dødsfald) data. Løbende kvalitetskontrol og kvalitetsforbedring udføres af SEER Program til at sikre indsamling af data af høj kvalitet. Yderligere detaljer vedrørende de metoder og design af SEER Program, og de deltagende stater er blevet rapporteret andetsteds [1, 13]. Omfanget af tumoren blev defineret som lokal (begrænset til skjoldbruskkirtlen), regional (forlængelse til tilstødende væv eller lymfeknuder), eller fjernt (metastatisk). SEER data (nov 2012 udgave) blev anvendt i denne undersøgelse [1].

SEER program blev kontaktet i marts 2014. dataene 1973-2010, der repræsenterer 6,981,978 kræfttilfælde blev opnået. Denne undersøgelse valgt 53,037 patienter fra SEER database, der blev diagnosticeret med kræft i skjoldbruskkirtlen (C73.9) som den første primære malignitet fra 1988 gennem 2010. Kun patienter med histologisk bekræftet papillær eller follikulært kræft i skjoldbruskkirtlen blev inkluderet. Baseret på den

International Classification of Diseases for Oncology

,

tredje udgave

følgende histologiske underklasser blev inkluderet til undersøgelsen: 8340 (papillær carcinom, follikulært variant), 8341 (papillær microcarcinoma), 8342 (papillær carcinom, oxyphilic celle), 8343 (papillær carcinom, indkapslet), 8344 (papillær carcinom, søjleformede celle), 8260 (papillær adenocarcinom, ikke andet er angivet), 8080 (papillær carcinom, ikke andetsteds specificeret), 8330 follikulært adenocarcinom, ikke andet er angivet), 8331 (follikulær adenocarcinom, godt differentieret), 8332 (follikulær adenocarcinom, trabekulær), og 8335 (follikulært karcinom, minimalt invasiv). Patienter med ufuldstændige oplysninger om race, kirurgiske fund (tumorstørrelse, omfang, og lymfeknude involvering), adjuverende behandling, overlevelse eller dødsårsag blev udelukket. En anden udelukkelseskriterier var tumor måler 200 mm eller større. Undersøgelsen kohorte består af 35,323 patienter med DTC. Figur 1 detaljer antal af indsatte og udstødte patienter.

Statistisk analyse

For beskrivende statistik, Student

t

test blev ansat til kontinuerte variable, mens den chi- firkantet test blev anvendt for kategoriske variable. Den Youden indeks

J

blev brugt til at bestemme den optimale cutoff alder på de tider af diagnose til at forudsige samlet og kræft-specifikke dødsårsag. Den Youden indeks

J

blev defineret som:

J

= følsomhed + specificitet-1 [14]. Youden indeks

J

i figur 2 blev afledt fra en univariat analyse. For de univariate vurderinger med dikotome alder som forudsigende variable blev overlevelse kurver for samlet overlevelse og kræft-specifikke overlevelse estimeret ved brug af Kaplan-Meier-metoden og analyseret ved hjælp af log-rank test. De dikotome alder point blev valgt baseret på Youden J indeks resultater i figur 2.

Efter justering for køn, race, størrelse tumor, omfang, ekstrathyroidale forlængelse, lymfeknude metastaser, fjernmetastaser, omfang af drift, og strålebehandling, var proportionale farer model, der anvendes til at bestemme hazard ratio (timer) svarende til en dikotomiseret alder som i multivariable model. En to-sidet

P

-værdi 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Overlevelse analyse blev udført ved hjælp af SAS-version 9.2 software (Statistical Analysis Software Institute, Cary, NC, USA), og Youden indekset

J

værdier blev udledt ved hjælp af MedCalc Statistisk Software version 13.1 (MedCalc Software bvba, Osten , Belgien).

Resultater

Patienternes demografi og kliniske karakteristika er vist i tabel 1. De fleste tumorer var papillær kræft i skjoldbruskkirtlen (93,1%). Den gennemsnitlige alder ved diagnose var 47,0 ± 15,3 år. Den mediane opfølgningsperiode var 5,4 år (spændvidde, 0-22.9 år). Under opfølgningsperioden, samlede dødelighed var 7,0% (n = 2482), og kræft i skjoldbruskkirtlen dødelighed var 1,5% (n = 533).

Den maksimale Youden Index

J Drømmeholdet værdi var 0,4674 ved 55 år for den samlede dødsårsag, og 0,4974 ved 57 år for skjoldbruskkirtlen-cancer-specifik død (figur 2).

S1 tabel opsummerer fordelingen af ​​demografiske og kliniske karakteristika efter de alder-at-diagnose cutoff værdier for samlet og skjoldbruskkirtel-cancer-specifik overlevelse (≤ 55, 55; ≤ 57, 57 år, henholdsvis). Ældre deltagere var mere tilbøjelige til at have større tumorer, lymfeknudemetastaser og fjernmetastaser end yngre deltagere til både cutoff aldre (alle

P

0,001).

Kaplan-Meier overlevelse funktion var evalueret for hver aldersgruppe for både samlet overlevelse og kræft i skjoldbruskkirtlen specifik overlevelse (S1 fig). Den log-rank test viste en statistisk signifikant forskel (

s

0,001). Mellem begge de overordnede overlevelse kurver og kræft specifikke overlevelseskurver baseret på aldre på diagnose

tabel 2 og 3 viser resultaterne af univariate og multivariate analysemetoder til risikofaktorer prædiktive af den samlede dødsårsag og skjoldbruskkirtel-cancer-specifik død. De afskårne aldre stammede fra univariat analyse (maks Youden indeks

J dele på OS og DSS). Den alder, diagnose var den højeste risikofaktor for både samlet dødsårsag og skjoldbruskkirtel-cancer-specifik død ved multivariat analyse (HR 9,04, 95% konfidensinterval [CI] 8,26-9,90, HR 10,02, 95% CI 8,18-12,28, henholdsvis). For den samlede dødsårsag, alder ved diagnose ( 55 år) (. Black

vs og hvid), mandlige køn, race, ekstrathyroidale forlængelse, lymfeknude metastaser, fjernmetastaser, omfanget af drift (biopsi, lobectomy

vs

. total thyroidektomi), strålebehandling (radioaktivt I-131 ablation, ekstern strålebehandling terapi

vs

. ingen strålebehandling) var væsentlige prædiktive faktorer ved multivariat analyse. For skjoldbruskkirtlen-cancer-specifik død, alder ved diagnose ( 57 år), hankøn, størrelse tumor, ekstrathyroidale forlængelse, lymfeknude metastaser, fjernmetastaser, omfanget af drift (total thyroidektomi), og postop strålebehandling var signifikante prædiktiv faktorer baseret på den multivariate analyse.

fig 2 viser HR fordelingen af ​​alder ved diagnose og dens 95% CI, efter justering for køn, race, størrelse tumor, omfang, ekstrathyreoideale udvidelse, lymfeknudemetastase, fjernmetastaser, omfanget af drift, og strålebehandling. Den Youden indeks

J

blev også vist. Den Youden indeks

J

og HR har lignende en række værdier (dvs. 50-60 år for OS og 50-58 for DSS). Cutoff-værdien på 55 år for den samlede dødsårsag havde en følsomhed og specificitet 74,8% og 71,2% (areal under kurven: 0,803), henholdsvis. Den cutoff værdi på 57 år for thyreoidea-specifikke-død havde en sensitivitet og specificitet på 75,8% og 73,9% (areal under kurven: 0,816). Henholdsvis

Diskussion

Formålet med denne populationsbaseret kohorte studiet var at evaluere alder på tidspunktet for diagnose og der kan være mest optimal for prædiktiv det kliniske resultat i DTC. I alt 35,323 patienter med DTC 1988-2010 blev udvalgt med clinicopathologic oplysninger fra databasen SEER kræft. For patienter med DTC, alder ved diagnose var den vigtigste prædiktiv faktor for død af kræft i skjoldbruskkirtlen (55 år: HR 10,02, 95% CI 8,18-12,28), og den samlede dødsårsag (57 år: HR 9,04, 95% CI 8,26 -9,90) baseret på multivariate analyse under anvendelse af Cox proportional hazard model.

Prognose for størstedelen af ​​dobbeltbeskatningsoverenskomster er fremragende imidlertid omkring 10% af patienterne med tiden dø af sygdommen [15-17]. Derfor har en række undersøgelser forsøgt at etablere en risiko lagdeling system eller iscenesættelse system til at klassificere høj risiko og lav risiko patienter baseret på demografiske og clinicopathologic faktorer. I DTC, er alder ved diagnose anses for at være en stærk prognostisk faktor, og derfor er det integreret i de fleste mellemstationer systemer [3-10,18,19]. Tumoren, node, metastaser (TNM) iscenesættelse systemet [3] er udviklet i fællesskab af Union International Contre le Cancer (UICC) og Det Fælles Udvalg amerikanske on Cancer (AJCC), klassificerer DTC patienter, der anvendte en cutoff-værdi på 45 år for alder på diagnose. Andre mellemstationer systemer såsom Age, Metastaser, Omfang, Størrelse (AMES) [4]; Grade, Age, Metastaser, Omfang, Størrelse (SPIL) [5]; Noguchi et al. [6]; og National kræft i skjoldbruskkirtlen behandling Cooperative Study (NTCTCS) [7] har vedtaget en lignende alder-baserede iscenesættelse system ved hjælp af diverse cutoffværdier for alder til patienter med DTC risikovægtede stratificere. I modsætning hertil de systemer, der anvendes af følgende: Europæiske Organisation for forskning og behandling af kræft (EORTC) [8]; Age, Grade, Omfang, Størrelse (AGES) [9]; og Metastase, Age, fuldstændighed Resektion, Invasion, Størrelse (Macis) [10] systemer har vedtaget en alder faktor som en kontinuerlig variabel for beregning prognostiske scores. Mens alder generelt betragtes som en vigtig faktor for klinisk resultat for DTC, en optimal cutoff alder er ikke veletableret. Den foreliggende undersøgelse har forsøgt at finde en optimal cutoff point med Youden indeks

J

som vil afspejle det maksimale areal under kurven (AUC). De specifikke aldre (alder på 55 til OS, og 57 for DSS) var tilbøjelige til at have maksimal Youden indeks

J

, men det blev afledt med univariate resultater. Derfor bør yderligere prospektive og veldesignede forskning for at foreslå ordentlige alder cut-off niveauer følges.

Interessant, disse fund svarer til dem af de seneste undersøgelser [11,20]. Jonklass et al [11] foreslog en cutoff værdi baseret på den alder, hvor de fleste kvinder opnåede overgangsalderen [21,22], og hypotese, at en alder af 55 var passende for DTC mellemstationer systemer ved hjælp af Cox proportional hazard model efter justering for alder ved diagnose , køn og TNM stadie. Mazurat [20] opdelt studiegruppe i små aldersgrupper at finde optimale cutoff værdi alder og også foreslået, at 55 år er bedre end 45 år for risiko lagdeling i DTC patienter, der bruger multivariat Cox proportional hazard model. Derfor resultater vores undersøgelse kan være nyttige for at omdefinere de eksisterende mellemstationer systemer til DTC. Ikke desto mindre findes der kontroverser med fortalere for både øget og nedsat cut-off alder for prognose. Notatet Tran Cao et al [23] fandt, at der starter ved 30 år, blev hver alder årti uafhængigt forbundet med en dårligere prognose. Desuden Bischoff et al [24] fandt, at 5-års overlevelsen faldt i hver aldersgruppe med 5-års tilvækst uden et vendepunkt i en alder 45 for papillær kræft i skjoldbruskkirtlen.

For nylig, ved hjælp af SEER database, Yang et al. [13] analyserede 29,225 patienter med skjoldbruskkirtelkræft i alle undertyper, og udviklet en nomogram baseret på en konkurrerende risiko model til at forudsige sandsynligheden for død hos patienter kræft i skjoldbruskkirtlen. Da de fleste DTC patienter har en indolent kursus med en lav dødelighed, analysere sandsynligheden for kræft-specifikke død kan være udfordrende. I modsætning til single-institution-baseret undersøgelse [12], har befolkningen-baserede SEER kræft database tilladt samtidig behandling af en række prognostiske faktorer i en stor gruppe af patienter, der ikke blev udsat for selektion eller indbringelsen bias [18]. En populationsbaseret kohortestudie kan skildre mere pålidelige, og generelt anvendelig information [13].

Derfor mener vi, at denne undersøgelse giver generelt acceptabel information til leverandører af sundhedsydelser og patienter, vedrørende virkningen af ​​alder på tidspunktet af diagnose og DTC. Resultaterne af denne undersøgelse ville være nyttigt at identificere udsatte patienter for DTC og vejlede behandling planer, herunder omfanget af operative ledelse samt postoperativ radioaktivt jod terapi, og opfølgning.

Selvom vi analyseret populationsbaseret kohorte og brugt multivariate analyser at redegøre for forstyrrende faktorer, denne undersøgelse har nogle begrænsninger. Vi kunne ikke bestemme risikofaktorer for DTC gentagelse ved brug af SEER database eller afgøre, om den alder, diagnose er også en vigtig indikator for DTC gentagelse. Fordi SEER database fokuserer på at indsamle pålidelige oplysninger i den diagnostiske periode ofte uden en dødelighed data blev lidt information indsamlet på senere begivenheder [25]. Alle modeller er de vigtigste effekt modeller, derfor vores metode Youden indeks

J

analyse måske ikke tegnede sig for de andre prognostiske faktorer relateret til alder. Desuden kunne vi ikke bekræfte, at cutoff alder af 57 for DTC-specifik død var en bedre indikator end cutoff 45 år anvendes i TNM. Dette skyldes det faktum, at SEER database før 2004 mangler alle oplysninger om kræft i skjoldbruskkirtlen TNM mellemstationer herunder lymfeknude metastaser status som centrale lymfeknudemetastaser (N1A) vs.lateral lymfeknudemetastaser (N1b).

konklusioner

som konklusion, denne undersøgelse viste, at alder-at-diagnose er den vigtigste prognostiske faktor for patienter med DTC og alderen cutoff værdi på 57 år kan bedre risiko- stratificere og forudsige kræft- specifik døden for DTC patienter. Dette resultat kan anvendes som vederlag i en revision af risikoen lagdeling system til behandling af DTC patienter.

Støtte Information

S1 Fig. Survival kurven for samlet overlevelse og kræft i skjoldbruskkirtlen specifik overlevelsen med alder cut-off niveauer

doi:. 10,1371 /journal.pone.0130848.s001

(TIF)

S1 Table. Demografiske og kliniske karakteristika for patienter med differentieret thyreoideacancer efter cutoff aldre på diagnose

doi:. 10,1371 /journal.pone.0130848.s002

(DOCX)