PLoS ONE: thymidylatsyntase Genotype-Directed Kemoterapi til patienter med gastrisk og Gastroesophageal Junction Cancers

Abstrakt

Baggrund

Retrospektive undersøgelser viser sammenhængen mellem

TSER

(thymidylatsyntase forstærker region) genotyper og kliniske resultater hos patienter i behandling 5-FU baseret kemoterapi, men velkontrollerede prospektive validering har manglet.

Metoder

i denne fase II studie (NCT00515216 registreret gennem ClinicalTrials.gov , https://clinicaltrials.gov/show/NCT00515216), patienter med “god risiko”

TSER

genotyper (mindst en

TSER * 2

allel) blev behandlet med FOLFOX kemoterapi til at bestemme hvorvidt potentielle patient valg kan forbedre den samlede responsrater (ORR) i patienter med gastrisk og gastroøsofageal krydset (GEJ) kræftformer sammenlignet med historiske resultater i uselekterede patienter (anslået 43%).

Resultater

den ORR i genotypespecifikke udvalgte patienter var 39,1% (9 partielle responser ud af 23 evaluerbare patienter, 95% CI, 22,2-59,2), ikke opnåede det primære mål at forbedre ORR. En kontrol rate opmuntrende sygdom (DCR, bestående af partielle responser og stabile sygdomme) på 95,7% blev noteret, og patienter med homozygot

TSER * 2

genotype viste bedre tumor respons.

Konklusioner

i denne første prospektive, multi-institutionelle undersøgelse af patienter med gastrisk eller GEJ kræftformer, udvælgelse af patienter med mindst én

TSER * 2

allelen ikke forbedre ORR, men førte til et opmuntrende DCR. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at undersøge nytten af ​​udvælgelse af patienter homozygote for

TSER * 2

allel og yderligere genomiske markører i at forbedre de kliniske resultater for patienter med mave og GEJ kræftformer.

Prøve registrering

ClinicalTrials.gov NCT00515216

Henvisning: Goff LW, Thakkar N, Du L, Chan E, Tan BR, Cardin DB, et al. (2014) thymidylatsyntase Genotype-Directed Kemoterapi for patienter med gastrisk og Gastroesophageal Junction Kræft. PLoS ONE 9 (9): e107424. doi: 10,1371 /journal.pone.0107424

Redaktør: Keitaro Matsuo, Kyushu University Faculty of Medical Science, Japan

Modtaget: Indtil 30. juni, 2014, Accepteret: August 7, 2014; Udgivet: 18 September, 2014

Copyright: © 2014 Goff et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle relevante data er inden for papir og dens Støtte Information filer

Finansiering:. Denne undersøgelse blev delvist understøttet af tilskud fra National Cancer Institute, NIH (R21 CA123881, K23 CA098011), National Center for Forskning ressourcer, NIH (5 M01 RR-000.095). Yderligere finansiering blev leveret af BJC Foundation Cancer Frontier Fund og Sanofi-Aventis. Forfatterne bekræfter, at de finansieringsorganer, med undtagelse af NIH, havde ingen rolle i undersøgelsen design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Forfatterne bekræfter ingen konkurrerende interesser med hensyn til den økonomiske støtte fra Sanofi-Aventis. Sanofi-Aventis kun forudsat undersøgelse medicin og dækkede udgifterne til administration undersøgelsens medicin. Den medforfatter Wooin Lee, PhD er en PLoS ONE Editorial Board medlem og vi bekræfte, at dette ikke ændrer overholdelse PLoS ONE Redaktionelle politikker og kriterier.

Introduktion

kræft i gastrisk Cardia , gastroøsofageal krydset (GEJ) og distal spiserøret er hastigt stigende i hyppighed i de seneste årtier, især hos patienter yngre end 40 år [1]. Desværre, 80-90% af nydiagnosticerede patienter til stede med regionale eller fjernt metastatisk sygdom og selv med optimal terapi, median overlevelse hos disse patienter er mindre end 1 år og overlevelse på 5 år er hovedsagelig nul [2], [3]. Nylige fremskridt i vores evne til at opdage og målrette specifikke molekylære læsioner i kræftceller og få genetisk information fra tumorvæv og patienter mulighed for udvælgelse af optimale behandlinger, forbedre resultaterne for disse aggressive kræftformer. For eksempel målretning HER-2 udtrykkende gastroesophagale tumorer med trastuzumab ført til en forbedring i overlevelsen af ​​patienter med fremskreden sygdom [4]. Men for de fleste patienter udvalg af initial behandling er stort set empirisk som de fleste af de regimer har lignende responsrater og median overlevelse [3], [5]. Således er der et klart behov for tiltag, der kan guide behandlingsvalg for de mest effektive regimer.

5-fluorouracil (5-FU) er en af ​​de mest almindeligt ordinerede kemoterapeutiske stoffer. Det har vist præklinisk synergi med oxaliplatin i en række forskellige tumortyper og denne kombination har vist klar virkning ved behandling af patienter med gastrisk og GEJ cancere [6] -. Thymidylatsyntase (TS, der kodes af

Tyms

gen) er det kritiske enzym i DNA-syntese og reparation, og det er det primære mål for 5-FU og andre folat-baserede antimetabolitter [9]. Overekspression af TS er blevet forbundet med klinisk resistens over for TS-målrettede midler, herunder 5-FU [10]. Til gengæld genetiske polymorfier omfatter promotorregionen af ​​

Tyms

genet, specifikt antal tandemgentagelse sekvenser i TS enhancer region (

TSER

– 28-nukleotid G /C- rig sekvens i 5′-utranslaterede område) har vist sig at være vigtige determinanter for tumoral TS ekspression [11] – [15]. De to mest almindelige

TSER

alleler er de to tandem repeats (

TSER * 2

, allel frekvens = 0.2~0.4) og de tre tandem repeats (

TSER * 3 fotos , allel frekvens = 0.6~0.8) [15].

Retrospektive studier i kolorektal cancer har vist, at personer med

TSER * 3 /* 3

genotype havde en signifikant lavere responsrate og dårligere resultater til 5-FU sammenlignet med dem med mindst en

TSER * 2

allel [11], [16] – [18]. Yderligere retrospektive analyser af TS udtryk eller

TSER

genotyper i relation til kliniske resultater hos patienter med gastrisk kræft gentaget disse resultater [19], [20]. På det seneste resultater fra det første prospektive undersøgelse evaluere anvendeligheden af ​​

TSER

genotyper i dirigere neoadjuverende chemoradiation for patienter med rektal karcinom viste, at patienter, der behandles med 5-FU-baserede kemostråleterapi henhold til deres

TSER

genotyper havde forbedret tumor downstaging [21]. Sammen disse studier giver rigelig dokumentation for, at TS udtryk status og /eller

TSER

genotypebestemmelse kan være nyttige i udvælgelse af patienter, der sandsynligvis vil reagere på behandling med 5-FU eller dets analoger.

Dette fase II studie var designet til prospektivt vælge patienter med “god risiko”

TSER

genotyper (dvs.

TSER * 2 /* 2

eller

* 2 /* 3 fotos), og behandle dem med en standard 5-FU-regime (FOLFOX; 5-FU, leucovorin, oxaliplatin) for at forbedre de kliniske resultater hos patienter med ulcus ventriculi og GEJ cancere. Det primære slutpunkt for denne undersøgelse var at bestemme, om

TSER

genotype-rettet kemoterapi ville resultere i en forbedret samlet responsrate (ORR, 60% eller højere) i forhold til de historiske kontrol responsrater i ikke-genotype udvalgte patienter (anslået 43%). De sekundære endepunkter var til efterfølgende at vurdere, om andre genetiske variationer, især ekstra polymorfe loci i

Tyms

gen og andre gener der er involveret i disposition og respons på FOLFOX regime ville påvirke respons på de behandlede patienter .

Materialer og metoder

Etik Statement

forsøget blev udført i overensstemmelse med Helsinki-deklarationen og ICH god klinisk praksis. Undersøgelsen Protokollen blev godkendt af Vanderbilt University og Washington University Institutional Review Boards og alle deltagere, forudsat at deres skriftligt informeret samtykke til at deltage i denne undersøgelse. Undersøgelsen blev registreret gennem ClinicalTrials.gov (Identifier: NCT00515216). Protokollen for dette forsøg og støtte TREND tjekliste er tilgængelige som underbyggende oplysninger; se Tjekliste S1 og protokol S1. Forsøget startede (første patient indskrevet) i juni 2008 og sluttede (sidste patient afsluttet kliniske undersøgelse) i oktober 2010.

Berettigelse

Voksen (≥18 år) patienter, som havde histologisk eller cytologisk bekræftede adenocarcinom i maven eller GEJ og ikke havde modtaget tidligere behandling for metastatisk sygdom var støtteberettigede. Emner kunne have modtaget forudgående neoadjuverende eller adjuverende behandling, så længe sygdommen interval var længere end 6 måneder. Egnede patienter havde Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤2, tilstrækkelig orgel og knoglemarvsfunktion, og en evne til at forstå og vilje til at underskrive skriftligt informeret samtykke. Patienter med kendte aktive hjernemetastaser, HIV på anti-retroviral terapi eller andre ukontrollerede interkurrente sygdomme blev udelukket.

Study Design og behandling

Det var et åbent, ikke-randomiseret, investigator initieret multicenter undersøgelse med prospektive genotype (undersøgelse flowdiagram vist i figur 1). Potentielt egnede patienter gennemgik en blod drage for

TSER

genotypebestemmelse. Patienter med

TSER * 3 /* 3

genotype blev ikke inkluderet i studiet behandling. Patienter med

TSER * 2 /* 2

eller

TSER * 2 /* 3

genotyper modtaget det modificerede FOLFOX-6 behandling bestående af oxaliplatin 85 mg /m

2 og leucovorin 400 mg /m

2 gives over 2 timer sammen med 5-FU 400 mg /m

2 gives som en intravenøs skub løbet af 5 minutter, efterfulgt af 5-FU 2400 mg /m

2 gives som en intravenøs infusion af 46 timer. Denne behandling blev gentaget hver 2. uge i fravær af uacceptable bivirkninger eller sygdomsprogression.

Vurdering af Virkning og toksicitet

Patienterne blev revurderet for respons hver 8. uge. Ud over en baseline scanning blev bekræftende scanninger udføres mindst 4 uger efter indledende dokumentation af objektivt respons. Tumor respons og progression blev evalueret ved hjælp af svar evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST). Partielt respons (PR) blev defineret som mindst 30% fald i summen af ​​den længste diameter (LD) af target-læsioner, som reference baseline sum LD. Progressiv sygdom (PD) blev defineret som mindst en stigning i summen af ​​LD for target-læsioner 20%, idet der som reference den mindste sum LD registreret siden behandlingen startede eller udseendet af en eller flere nye læsioner. Stabil sygdom (SD) blev defineret som hverken tilstrækkelig krympning at kvalificere sig til PR eller tilstrækkelig forøgelse at kvalificere sig til PD. Toksiciteter blev gradueret i henhold til National Cancer Institute fælles terminologi Kriterier for bivirkninger (NCI-CTCAE), version 3.0. Dosisændringer blev foretaget afhængigt af typen og sværhedsgraden af ​​toksiciteter overholdes.

Retrospektive genotypebestemmelse Analyser

Retrospective genotype analyser ved restriktion polymorfisme (RFLP) blev udført for to yderligere loci i

Tyms Salg genet (G C SNP inden i den anden 28-bp tandemgentagelse af 3R-allelen, rs34743033; 1494delTTAAAG i 3′-UTR, rs34489327) og fem loci i yderligere gener fundet at være associeret med respons og toksicitet til FOLFOX regime (

ERCC1

, c.354C T, rs11615

ERCC2

, c.2251A C, rs13181;

GSTP1

, c.313A G , rs1695

XRCC1

, c.1196G A, rs25487, og

MDR1

, c.3435C T, rs1045642). Kort fortalt regioner omfatter de respektive polymorfier blev PCR-amplificeret (Platinum PCR Supermix, Invitrogen) og underkastet restriktionsenzym fordøje til opnåelse de diagnostiske fragmenteringsmønstrene (detaljerede betingelser i tabel S1 i File S1) [13], [22] – [30 ]. De fordøjede og ufordøjede produkter fra hver patientprøve blev visualiseret på 3% agarosegel sammen med positive kontroller, hvis genotyper blev verificeret ved direkte sekventering.

Statistiske Analyser

Det primære formål med denne undersøgelse var at teste, om udvælgelse af patienter i henhold til

TSER

genotyper vil forbedre behandling responsrater i forhold til de responsrater tidligere er rapporteret i en umarkeret befolkning. Prøve størrelse estimering var baseret på den forudsatte responsrate på 43% med dette regime i en umarkeret befolkning og forbedre svarprocenten til mindst 60% baseret på de retrospektive oplysninger [19], [20]. En optimal MinMax totrins periodisering design var ansat [31]. I det indledende trin, 45 egnede patienter skulle indtastes i studiet, med en endelig periodisering mål på 75, hvis ≥20 responser blev observeret i den første gruppe. Dette design giver 90% statistisk styrke til at påvise en forskel på 17% med en tosidet signifikansniveau på 0,05. Desværre er den aktuelle undersøgelse skulle afsluttes tidligere end den oprindelige stoppunkt grund af utilstrækkelig finansiering. For 23 patienter evaluerbare for tumorresponser, univariate associationer mellem genotyper og tumor respons (PR og SD) blev evalueret under anvendelse af Fishers eksakte test. Samlet overlevelse (OS) og progressionsfri overlevelse (PFS) blev analyseret ved hjælp af Kaplan-Meier-modeller og foreninger mellem genotyper og patient overlevelse blev vurderet ved hjælp af log-rank test. Ingen sub-analyser blev udført for potentielle sammenhænge mellem genotyper og toksicitet, da de ikke var pre-specificeret i vores analyse planer. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af R-pakken (version 3.0.2).

Resultater

Patient karakteristika

Patient baseline karakteristika er anført i tabel 1. Mellem juni 2008 og oktober 2010, 42 patienter med gastrisk og GEJ kræftformer blev screenet for deres

TSER

genotyper 26 patienter (63,4%) havde gode risikofaktorer genotyper (

TSER

* 2 /* 2 eller * 2 /* 3) og indskrevet på forsøget. En patient med en god risiko genotype trak samtykke og blev ikke behandlet på studiet. Størstedelen af ​​patienterne havde mavekræft (73%) og god performance status (69% ECOG PS på 1 eller bedre). Den mediane alder af deltagerne var 56 år, og et flertal (62%) var mænd.

Behandling og toksiciteter

Femogtyve patienter fik mindst én dosis af forsøgsbehandlingen med modificeret FOLFOX-6 regime. I alt 128 cykler blev administreret, med en median på 5,5 cyklusser per patient (i intervallet 0,5-15 cykler). Forekomsten og forekomsten af ​​de vigtigste toksiciteter er rapporteret i tabel 2. De toksiciteter opleves af undersøgelsen deltagerne var inden for det forventede interval for patienter, der fik behandling med FOLFOX. De mest almindelige toksiciteter var hæmatologisk med grad 3 og 4 neutropeni, leukopeni og anæmi registreret i 8 ud af 25 (32%), 4 ud af 25 (16%), og en ud af 25 (4%) patienter. Kun to ud af 25 patienter oplevede grad 3 gastrointestinal toksicitet, og ingen deltagere havde grad 4 gastrointestinal toksicitet. Neurotoksicitet var almindeligt og blev observeret i 44% (grad 1 i 20%, grad 2 i 16% og grad 3 i 8%) af patienterne. Træthed var også almindelige og blev observeret i 52% (grad 1 i 40%, grad 2 i 4% og grad 3 i 8%) af patienterne. Ingen behandlingsrelaterede dødsfald blev rapporteret.

Reaktion på FOLFOX regime, tilbagefald og overlevelse og TSER genotyper

Svar på det modificerede FOLFOX-6 regime i de 23 evaluerbare patienter er vist i Tabel 3. Ni patienter oplevede PR og ingen patient oplevede komplet respons (CR), hvilket gør den samlede responsrate (CR + PR) til at være 39,1% (95% konfidensinterval (CI, Wilson), 22,2-59,2). Når tumor responser sammenlignes mellem de to

TSER

genotype grupper, patienter med

TSER * 2 /* 2

genotype oplevet en større hyppighed af PR og en mindre hyppighed af SD i forhold til dem med

TSER * 2 /* 3

genotype (p = 0,02, Fishers eksakte test, tabel 3). På den anden side, kun én ud af 23 patienter oplevede PD, for en observeret sygdomskontrolrate (CR + PR + SD) af 95,7% (95% CI, 79,0-99,2). OS og PFS grunde til de inkluderede patienter er vist i Figur 2. Median værdier for OS og PFS var 11,4 måneder (95% CI, 6,3 til 16,3) og 6,2 måneder (95% CI, 5,2-8,6), hhv. For både OS og PFS, patienter med

TSER * 2 /* 2

genotype havde en tendens til en forbedring af median OS og PFS i forhold til de patienter med

TSER * 2 /* 3

genotype (figur 3, OS, 20,9 vs 11,4 måneder PFS, 10,2 vs 6,0 måneder). Vejviser

Potentielle sammenhænge mellem tumor respons og retrospektivt analyseret genetiske variationer

for 21 patienter, de retrospektive analyser for yderligere genotyper rapporteret at være forbundet med behandlingsreaktioner blev afsluttet (den genotypiske og allele frekvenser af afhørt variationer er sammenfattet i tabel S2 i File S1). Notatet hyppigheden af ​​

TSER

* 2 allelen er højere i vores nuværende studie end dem rapporteret i litteraturen, da patienter med

TSER

* 3 /* 3 genotype blev udelukket i denne studere. Når de to yderligere loci i

Tyms

gener (rs34743033 og rs34489327) blev vurderet for deres potentielle tilknytning til tumor respons (PR vs SD), resultaterne indikerede ikke nogen statistisk signifikant sammenhæng (tabel 4). Blandt de fem ekstra genotyper analyserede, to genetiske variationer i

XRCC1

(c.1196G A, rs25487) og

MDR1

(c.3435C T, rs1045642) gener viste en tendens støttende af deres potentielle association med tumorrespons (p = 0,050 og 0,056 henholdsvis Fishers eksakte test, tabel 4). Der blev imidlertid ikke observeret nogen tilsyneladende forening, når OS og PFS gange blev sammenlignet blandt grupper med forskellige genotyper på fem loci (tabel S3 i File S1).

Diskussion

Denne kliniske undersøgelsen er enestående i, at vi for første gang anvendt strategi fremadrettet vurderer

TSER

genotyper at forbedre kliniske resultater i gastrisk og GEJ kræftformer. Vores indledende hypotese var, at udvælgelsen af ​​patienter med god risiko

TSER

genotyper ville forbedre svarprocenten for FOLFOX til 60%, en stigning på 17% i forhold til historiske kontrol responsrate på 43% observeret i ikke-genotype udvalgte patienter . Den observerede svarprocent i denne undersøgelse var 39,1% (9 PR ud af 23 patienter evaluerbare for tumorrespons, 95% CI 22,2-59,2), ikke at nå det primære endpoint. De mediane OS og PFS tider med 11,3 og 6,2 måneder hos patienter med god risiko

TSER

genotyper var også sammenlignelig med dem rapporteret i ikke-genotype udvalgte befolkningsgrupper (Figur 2). Selvom den observerede svarprocenten ikke støttede nytten af ​​

TSER

genotypebestemmelse som en markering behandling vejledning, skal det også bemærkes, at de inkluderede patienter oplevede en meget lovende for sygdomsbekæmpelse på 95,7% (9 PR og 13 SD ud af 23 patienter), højere end dem rapporteret i litteraturen [32] – [36]. Styringen sats høje sygdom i den aktuelle undersøgelse kan give den første prospektivt opnåede bevis for nytten af ​​

TSER

genotypebestemmelse forbedre kliniske resultater hos patienter med mavesår og GEJ kræftformer.

Den tilsyneladende mangel på behandlingsresultater forbedring i patienter med god risiko

TSER

genotyper kan være relateret til det lille antal patienter indskrevet i den aktuelle undersøgelse, derfor nødvendiggør yderligere validering af denne fremgangsmåde i et større klinisk forsøg. Det skal dog bemærkes, at vi observeret en meget opmuntrende responsrate på 83,3% hos patienter med homozygot

TSER

* 2 /* 2 genotype (5 ud af 6 patienter oplevede PR). Denne observation var fra en meget lille antal patienter, men det tyder på, at forbedringen i kliniske resultater hos patienter med mavesår og GEJ kræftformer kan kræve udvælgelse af patienter med to

TSER * 2

alleler. Alternativt kan de nyeste resultater være relateret til tilstedeværelsen af ​​multiple molekylære /genetiske faktorer, der bidrager til kemoterapi respons. Strategier, der involverer mere end en vært og tumor markører vil sandsynligvis være mere succesfuld i vejledende terapeutisk beslutningstagning. Vi kan i øjeblikket ikke udelukke muligheden for, at

TSER

genotyper kan have prognostisk værdi, uafhængigt af behandlingen af ​​patienter med mavesår og GEJ kræftformer som tidligere rapporteret hos patienter med kolorektal cancer [37], [38]. Behandling af de ovennævnte aspekter vil være vigtigt i udformningen af ​​fremtidige kliniske forsøg, som kan vurdere multifaktoriel behandling valg tilgange i et større antal patienter.

Resultaterne fra en anden prospektivt studie med udvælgelse af patienter på baggrund af

TSER

genotyper er for nylig blevet rapporteret i rektal kræftpatienter modtager neoadjuverende chemoradiation (n = 135) [21]. I denne særlige undersøgelse, patienter med god risiko

TSER

genotyper (mindst en

TSER

* 2 allel) blev behandlet med standard 5-FU-baserede chemoradiation. Patienter med gode risiko genotyper havde højere downstaging og patologisk komplet respons end rapporteret i uselekterede populationer. Patienter med dårlig risiko TSER genotyper (huser ingen

TSER

* 2 allel) blev behandlet med irinotecan i tillæg til 5-FU-baserede chemoradiation. Patienter i de fattige risikogrupper, der modtager supplerende behandlinger viste også højere downstaging og patologisk komplet respons end for fravalgt befolkning. Denne undersøgelse [21] dog ikke fat om patienter i den fattige risikogruppe ville have haft dårligere kliniske resultater, hvis de ikke havde modtaget yderligere irinotecanbehandling. Ikke desto mindre er disse fund sikkert støtte nytten af ​​denne enkelt genotype-baseret strategi i at forbedre de kliniske resultater af rektal kræftpatienter.

Ingen forbedring i den samlede svarprocent fra denne undersøgelse ekko de inkonsistente resultater observeret i tidligere undersøgelser udnytte

TSER

genotypning i behandling af patienter med gastrisk og esophageal kræft [6],. Mindre end forventet responsrater i vores aktuelle undersøgelse samt andre tidligere rapporterede retrospektive studier kan forklares ved den potentielle effekt af oxaliplatin på tumoral TS udtryk. Den kliniske synergi at kombinere 5-FU med oxaliplatin er veldokumenteret og er nøglen til succes og hyppig brug af denne kombinationsregime [42] – [44]. En foreslået forklaring på denne synergi er oxaliplatin-induceret TS nedregulering af endnu uforklarlige mekanismer [45], [46]. Hvis oxaliplatin var at forårsage tumoral TS nedregulering eller eventuelle molekylære ændringer påvirker tumorrespons, nogen fordele fra forbehandling

TSER

genotype kan have været skjult i vores nuværende undersøgelse. Interessant, nogle

in vitro

undersøgelser viser også, at irinotecan også kan falde TS aktiviteter og protein niveauer, hvor irinotecan kunne overvinde 5-FU resistens i tumorer [47], [48]. Disse observationer kan bidrage til at forklare de positive respons resulterer i “dårlig risiko” patienter, der fik irinotecan i Tan

et al

. undersøgelse [21]. Men vores aktuelle undersøgelse design af en enkelt arm (patienter med den gunstige

TSER

genotyper kun) ikke tillade os at samle behandlingsresultater for patienter med de ugunstige

TSER

genotyper. Vores indledende undersøgelse design var faktisk to-armet (gunstig vs. ugunstige

TSER

genotyper). Men anmelderne i undersøgelsen afsnittet NIH anbefalede, at vi reviderer vores undersøgelse at være single bevæbnet for patienter med favorabel

TSER

genotyper givet patienten numre og andre ressourcer til rådighed. I fremtidige kliniske forsøg, ville det være helt sikkert interessant at prospektivt sammenligne behandlingsresultater af patienter med positive og negative

TSER

genotyper.

Retrospective analyser for to ekstra

Tyms

genotyper viste ingen signifikant association med tumorrespons (tabel 4). For yderligere ikke-

Tyms

gener analyseret,

XRCC1

(c.1196G A, rs25487) og

MDR1

(c.3435C T, rs1045642) viste et potentiale Oplysninger vedrørende tumorrespons (tabel 4). Vi udførte disse analyser baseret på de tidligere resultater vedrørende den potentielle sammenhæng mellem disse genotyper og kliniske resultater i kolorektal kræftpatienter behandlet med FOLFOX [24], [29], [40]. Men vi ikke observere nogen stærk sammenhæng mellem de testede genotyper og tumor respons, undtagen en tendens afspejler potentielle foreninger for

XRCC1

MDR1

. Tilsvarende negative resultater er blevet rapporteret fra retrospektive analyser af

Tyms

og ikke

Tyms

genotyper i forhold til de histopatologiske tumor respons hos patienter med mavesår og esophageal kræft [39], [41], [49]. Interessant, polymorfier i

XRCC1

MDR1

har været forbundet med kliniske resultater i mave- og tarmkræft [24], [50]. Yderligere undersøgelser i større kliniske forsøg er berettiget til at afgøre, om vores nyeste resultater er vejledende af varierende effekt af de testede genotyper i forskellige tumortyper.

Sammenfattende vores strategi for at forbedre responsrater hos patienter med gastrisk og GEJ kræftformer ved forbehandling

TSER

genotypning mislykkedes, men selv i fastsættelsen af ​​nogle begrænsninger i vores aktuelle undersøgelse kontrol sats høje sygdom var opmuntrende. Den fremtidige anvendelighed af en enkelt polymorfi strategi til at vejlede valg terapi, mens muligt og attraktivt, ikke synes at give resultater med tilstrækkelig effekt til at være generelt anvendelig. Vores tilgang kan støtte i at vælge patienter, der kræver kemoterapi intensivering at opnå gunstige resultater ved at tilføje oxaliplatin eller irinotecan og undgå kemoterapi toksicitet i dem, der kan have et positivt resultat med 5-FU alene. Den moderne sammenløbet af vores evne til molekylært target kræft og fremme af vores evne til at karakterisere patienter og deres kræft ved hjælp af molekylær genetik vil give mulighed for flere variabler, der skal overvejes og anvendes mod forbedringer i kræftbehandling.

Tyms

polymorfi status synes ikke at være et ualmindeligt vigtigt behandlingsvalg faktor, men det kan være en vigtig bidragyder til gunstige resultater i en multivariabel genomisk baserede terapeutiske tilgang.

Støtte oplysninger

fil S1. .

Støtte Tables

doi: 10,1371 /journal.pone.0107424.s001

(DOCX)

Tjekliste S1.

TREND Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0107424.s002

(PDF)

protokol S1.

forsøgsprotokol

doi:. 10,1371 /journal.pone.0107424.s003

(PDF)

Tak

The Vanderbilt University CHGR /CRC DNA Resources Core forudsat teknisk hjælp til dette arbejde.