PLoS ONE: Sammenslutningen af ​​Pioglitazone og Urinary Tract Disease i type 2 diabetiske taiwansk: Blærekræft og kronisk nyresygdom

Abstrakt

Målsætning

Selvom undersøgelser har vist en sammenhæng mellem pioglitazon og blærekræft, er ikke blevet identificeret de tilknyttede faktorer. Formålet med denne undersøgelse var at undersøge de faktorer, der har link pioglitazon til blærekræft.

Materialer og metoder

I alt blev 34,970 forsøgspersoner identificeret fra National Health Insurance Forskningsdatabase i 2003 med opfølgning fra 2005 til 2009. De demografiske karakteristika for patienter, der havde brugt og havde aldrig brugt pioglitazon, herunder alder, køn, diabetes varighed, urinvejene sygdom, nefropati, blærekræft, og kumulativ dosis og varighed af pioglitazonbehandling, var analyseret ved anvendelse af χ2 test. Cox proportional hazard regressionsmodeller blev anvendt til at bestemme de uafhængige effekter af pioglitazon på blærecancer og nyudviklede kronisk nyresygdom.

Resultater

Blandt 3.497 nogensinde brugere og 31,473 aldrig brugere af pioglitazon, de respektive indfaldende tilfælde af blærecancer var 12 (0,4%) og 72 (0,2%), og for nyligt udviklede kronisk nyresygdom 245 (8,1%) og 663 (2,3%), henholdsvis. Nogensinde brug af pioglitazon [1,59 (1,32-1,91)], kumulativ dosis af pioglitazon 10.500 mg [1,69 (1.37-2.01)] og 10.500 mg [1,34 (1.04-1.73)], og varighed af behandling 12 måneder [1,68 (1.36-2.08)] og 12 måneder [1,39 (1,09-1,76)] var forbundet med udviklingen af ​​kronisk nyresygdom

konklusioner

Der var ingen sammenslutning af. pioglitazon brug med udvikling blærekræft, men der var en forening med en øget risiko for nyudviklede kronisk nyresygdom

Henvisning:. Lee MY, Hsiao PJ, Yang YH, Lin KD, Shin SJ (2014) Den Foreningen af ​​Pioglitazone og Urinary Tract Disease i type 2 diabetes taiwansk: Blærekræft og kronisk nyresygdom. PLoS ONE 9 (1): e85479. doi: 10,1371 /journal.pone.0085479

Redaktør: Yu-Kang Tu, National Taiwan University, Taiwan

Modtaget: Juli 17, 2013; Accepteret: November 28, 2013; Udgivet: 10. januar, 2014

Copyright: © 2014 Lee et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev finansieret af Institut for Intern Medicin, Kaohsiung Medical University Hospital. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

peroxisomproliferatoraktiverede receptorer (PPAR’er) er ligand-aktiverede transkriptionsfaktorer, som tilhører den nukleare receptorsuperfamilie [1]. PPARγ1 udtrykkes i hjertet, skeletmuskulatur, nyrer, pancreas, og nogle epitelvæv såsom urothelium og tarmen. Til sammenligning er PPARγ2 udelukkende udtrykkes i fedtvæv og inducerer adipocytdifferentiering samt være involveret i kontrollen af ​​inflammatoriske reaktioner og i glucosemetabolisme gennem øget insulinfølsomhed [1], [2]. Da urothelial celler har PPARy-receptorer, er det blevet foreslået, at en direkte virkning af agonisten på urotelial receptor kan være årsag til blæren carcinogenese via disse ikke-DNA-reaktive midler; Endvidere kan denne effekt være forårsaget af både PPARy og PPARa-agonister via en interaktion mellem deres receptorer [3]. Imidlertid har nogle undersøgelser rapporteret, at PPARy-agonister også kan inhibere celleproliferation og inducerer differentiering i forskellige cancercellelinjer, såsom human urothelial carcinoma [1], [4], snarere end at øge celleproliferation som ville forventes for en ikke-DNA reaktivt kemisk er kræftfremkaldende virkemåde. To hypoteser er blevet formuleret med hensyn urotelial carcinogenese af disse midler. Den første indebærer en direkte virkning af de agenter på de urothelial PPARy receptorer [5]. Den anden foreslår en indirekte effekt af de agenter, som ikke specifikt rettet mod de PPARy receptorerne i urothelium men i stedet involverer fysiologiske eller farmakologiske væske ændringer og ændring af nyrefunktionen og forandring af fluid dynamik. Dette fører så til betydelige ændringer i urin sammensætning, og igen resulterer i dannelsen af ​​forskellige typer af urin faste stoffer (bundfald, mikrokrystaller, calculi). Disse faste stoffer er kendt for at være irritativ og toksisk for urothelium, især i rotter, og er blevet observeret at forårsage vedvarende regenerativ proliferation og i sidste ende til induktion af blæren (urothelial) tumorer [6]. Pioglitazon er et thiazolidindion PPARy-ligand anvendes i behandlingen af ​​type 2-diabetes, en sygdom kendt for at øge risikoen for kræft. Adskillige undersøgelser har antydet en øget risiko for blærekræft med udsættelse for pioglitazon [7] – [9]. Imidlertid har disse rapporter kommer fra kun vestlige lande, har resultaterne været inkonsekvent, og de faktorer relateret til denne forening blev ikke identificeret. Denne undersøgelse er den første til at repræsentere en asiatisk etnisk gruppe og at foretage en detaljeret risikoen for blærekræft med brug af pioglitazon. I denne undersøgelse, vi havde til formål at undersøge den mulige sammenslutning af pioglitazon og blærekræft via mekanismerne i de ovennævnte hypoteser.

Materialer og Metoder

Indstilling

Denne undersøgelse brug af data fra National Health Insurance Forskningsdatabase (NHIRD), udgivet af National Health Research Institute (NHI) i Taiwan, som indeholder data for 1.000.000 tilfældigt udvalgte forsøgspersoner, der blev fulgt fra 1998 til 2009. NHI-programmet blev gennemført i Taiwan i 1995 og tilbyder en omfattende, samlet, og universel sygesikring program til alle borgere, også dem, der har etableret et registreret domicil i mindst 4 måneder i Taiwan området. Dækningen giver ambulant behandling, indlæggelse pleje, kinesisk medicin, tandpleje, fødsel, fysisk terapi, forebyggende sundhedspleje, hjemmepleje, og rehabilitering for kroniske psykiske sygdomme. Dækningen sats var 96,16% af hele befolkningen i 2000 stigende til 99% ved udgangen af ​​2004. NHI medicinske krav database indeholder data om ambulant behandling, hospital hospitalsindlæggelse, tandlægeydelser, og receptpligtig medicin.

Undersøgelse befolkning

datoen for 2003 indlæg blev valgt, fordi pioglitazon først blev markedsført i Taiwan i 2002. Der var ingen statistisk signifikante forskelle i alder, køn og gennemsnitlig forsikrede løn-relaterede beløb blandt enrollees. Diagnosen kodningen af ​​NHI-programmet i Taiwan sker i henhold til International Classification of Diseases, 9

th Revision, Klinisk Ændring (ICD-9-CM) diagnostiske kriterier. Alle patienter med type 2-diabetes (ICD-9-CM kode 250,1-250,9) blev fulgt indtil udgangen af ​​2009. Data om forekomsten af ​​blærekræft i løbet af undersøgelsen opfølgning (2005 til 2009) blev opnået fra den samme database . Blære kræfttilfælde blev identificeret i henhold til ICD-9-CM kode 188 og blev bekræftet ved udstedelse af katastrofale sygdom kort. Efter at udelukke personer, der døde eller havde diabetes efter forekomst af blærekræft, blev 34,970 patienter med type 2-diabetes ansat.

variabler bestemt før indrejse inkluderet alder, køn, diabetes varighed, nydiagnosticeret type 2-diabetes ved indrejse, andre diabetes medicin, herunder sulfonylurea, metformin, acarbose, meglitinider, insulin, blærecancer, urinvejene sygdom (ICD-9-cM kode 590-599) og nefropati (ICD-9-cM kode 580-589). Patienterne ordineret med pioglitazon før indrejse blev defineret som nogensinde brugere, og de, der aldrig havde brugt pioglitazon som aldrig brugere. Dosis responsive parametre, herunder en kumulativ dosis på mindre end og mere end 10.500 mg, og behandlingsvarighed på mindre end og mere end 12 måneder, blev inkluderet. Kriterierne cutoff af en 10.500 mg dosis og en 12-måneders varighed af behandling blev etableret i tidligere undersøgelser [7] – [9].

Statistisk analyse

Alt databehandling og statistiske analyser var udført med statistisk Software Analysis (SAS), udgave 9.1 (SAS Institute, Cary, NC, USA). Chi-square tests blev brugt til at analysere forskellene i demografiske karakteristika mellem de nogensinde brugere og aldrig brugere af pioglitazon, som omfattede alder, køn, diabetes varighed, nydiagnosticeret type 2-diabetes ved indrejse, andre diabetes medicin, herunder sulfonylurea, metformin, acarbose, meglitinider, insulin, blærecancer, urinvejene sygdom og nefropati. Cox regressionsanalyse blev anvendt til beregning hazard ratio (timer) af blærekræft og nyudviklede kronisk nyresygdom med pioglitazon brug. De konfoundere af kumulativ dosis, varighed af behandling, urinveje sygdom og nefropati justeret efter køn, alder, varighed af diabetes, andre diabetes medicin, indkomst (månedlige indkomst NT $ 20.000 og NT $ 20.000) og boligområde. En P-værdi på mindre end 0,05 blev anset for at være statistisk signifikant.

Resultater

I alt 34,970 patienter med type 2-diabetes blev inkluderet, med 3.497 nogensinde brugere og 31,473 aldrig brugere af pioglitazon. De nogensinde brugere var mere tilbøjelige til at være fyldt ≧ 60 år, kvindelige, boede i nordlige amter med månedlig indkomst på 20.000 NTD og med en diabetes varighed på mere end 36 måneder. Kun 69 (2,0%) nydiagnosticerede type 2 diabetes patienter startede med pioglitazon som den indledende behandling. De fleste af de nogensinde brugere havde en kumulativ dosis på ≦ 10.500 mg og varighed terapi af ≦ 12 måneder, men var mere tilbøjelige til at have været behandlet med sulfonylurinstoffer, metformin, acarbose, meglitinider og insulin enten før, sammen med eller efter pioglitazon. Under opfølgningsperioden var der 84 tilfælde af nydiagnosticeret blærekræft (12 nogensinde brugere og 72 aldrig brugere). Forekomsten af ​​nephritis (1,4% vs. 1,0%), kronisk nyresygdom (7,3% vs. 3,3%), nyudviklede kronisk nyresygdom (8,1% vs. 2,3%), hydronefrose (3,6% vs. 2,5%), calculus i nyren og urinlederen (2,7% vs. 1,9%), og andre lidelser i urinrøret og urinveje (2,4% vs. 1,4%) var højere i de nogensinde brugere end i de aldrig brugere (tabel 1).

i analysen af ​​foreningen blærekræft, er risikoen for blærekræft steget med en kumulativ dosis på pioglitazon på mere end 10.500 mg [HR 2,21 (95% CI 1,01-4,80), P = 0,0461], og behandlingsvarighed af pioglitazon mere end 12 måneder [HR 2,52 (95% CI 1,26-5,05), P = 0,0090], nyudviklede kronisk nyresygdom [HR 7,50 (95% CI 4,26-13,21), P 0,0001], og calculus i nyren og ureter [HR 3,41 (95% CI 1,38-8,41), P = 0,0078]. Efter fuldt justering for køn, alder, varighed af diabetes, andre diabetes medicin, indkomst og boligområde, nephritis, kronisk nyresygdom, nyre infektioner, hydronefrose, calculus af de nedre urinveje, calculus af nyrerne og ureter, blærebetændelse, andre lidelser af urinrøret og urinveje, nyudviklede kronisk nyresygdom, hypertension og hyperlipidæmi, blev ingen signifikante associationer fundet mellem de nogensinde brugerne af pioglitazon, kumulativ dosis og varighed af behandling med risiko for blærekræft (tabel 2, figur 1). Der var imidlertid signifikante sammenhænge mellem nyudviklede kronisk nyresygdom [HR 5,45 (95% CI 2,99-9,93), P 0,0001] og kalkyle af nyre og ureter [HR 2,75 (95% CI 1,01-7,52), P = 0,484 ] med risiko for blærekræft (tabel 2).

(A) .never brug og nogensinde brug af pioglitazon. (B) .never brug, kumulativ dosis 10500 mg og 10500 mg pioglitazon. (C) .never brug, behandlingsvarighed 12 måneder og . 12 måneder pioglitazon

Med hensyn til foreningen af ​​nyudviklede kronisk nyresygdom, der blev væsentligt forøget risici af nyudviklede kronisk nyresygdom i pioglitazon nogensinde brugere [HR 1,66 (95% CI 1,37-2,01), P 0,0001), kumulativ dosis af pioglitazon ≦ 10.500 mg [HR 1,81 (95% CI 1,46-2,25), P 0,0001] og ≧ 10.500 mg [HR 1,39 (95% CI 1,07-1,80), p = 0,0134], behandlingsvarighed af pioglitazon ≦ 12 måneder [HR 1,79 (95% CI 1,44-2,24), P 0,0001] og ≧ 12 måneder [HR 1,46 (95% CI 1,14-1,86), P = 0,0027], hypertension [HR 4,01 (95% CI 3,47-4,63), P 0,0001], hyperlipidæmi [HR 2,44 (95% CI 2,14-2,78), P 0,0001]. Efter fuldt justering for alder, køn, varighed af diabetes, indkomst og boligområde, nephritis, kronisk nyresygdom, nyre infektioner, hydronefrose, calculus af de nedre urinveje, calculus af nyre og urinleder, blærebetændelse, andre sygdomme i urinrøret og urinvejene, og andre diabetes medicin, herunder sulfonylurinstoffer, metformin, acarbose, rosiglitazon og insulin, blev der signifikant øget risiko for nyudviklede kronisk nyresygdom med hypertension [HR 2,14 (95% CI 1,82-2,52), P 0,0001], hyperlipidæmi [ ,,,0],HR 1,26 (95% CI 1,09-1,45), P = 0,0020], brug af meglitinider [HR 1,68 (95% CI 1,14-2,48), P = 0,0092], og pioglitazon nogensinde brugere [HR 1,59 (95% CI 1,32-1,91 ), P 0,0001]. Der var dog mindre fald i de justerede hazard ratio for kumulativ dosis på pioglitazon ≧ 10.500 mg [HR 1,34 (95% CI 1,04-1,73), P = 0,0232] og ≦ 10.500 mg [HR 1,69 (95% CI 1,37-2,07) , P 0,0001]. Fald i den justerede hazard ratio på nyudviklede kronisk nyresygdom blev også observeret med varigheden af ​​terapi ≧ 12 måneder [HR 1,39 (95% CI 1,09-1,76), P = 0,0072] og ≦ 12 måneder [HR 1,68 (95% CI 1.36 -2,08), P 0,0001]. Tabel 3 (se også Figur 2).

(A) .never brug og nogensinde brug af pioglitazon. (B). aldrig bruge, kumulativ dosis 10500 mg og 10500 mg pioglitazon. (C). aldrig bruge, behandlingsvarighed 12 måneder og . 12 måneder pioglitazon

De justerede hazard ratio i tabel 2 og 3 blev beregnet ved multipel Cox regression med en af ​​pioglitazon forbrug variabel ad gangen. Da de farlige forhold mellem kumulativ dosis og varighed af behandling med pioglitazon var meget ens, derfor kun ét sæt blev opført i tabel

Diskussion

Vi observerede ingen sammenhæng for blærekræft med nogensinde brugere, kumulative dosis og terapi varighed af pioglitazon, men en positiv sammenhæng med nyudviklede kronisk nyresygdom. Brug pioglitazon og /eller meglitinider som initial behandling øger risikoen for kronisk nyresygdom, og også for dem med en historie af hypertension og hyperlipidæmi.

Selv om flere undersøgelser har antydet en øget risiko for blærekræft med udsættelse for pioglitazon [7] – [9], har de faktorer relateret til denne forening ikke blevet identificeret. I den aktuelle undersøgelse fandt vi, at urinvejsinfektioner sygdomme, såsom calculus i nyren og urinlederen, og kroniske nyresygdomme øget risikoen for at udvikle blærekræft snarere end anvendelse af pioglitazon, som vi fandt ingen sammenhæng med udviklingen af ​​blæren cancer i modsætning til tidligere undersøgelser.

PPARy og kombinerede agonister har vist sig at producere urothelial tumorer hos rotter samt formodede urothelial ændringer i aber og eventuelt i hunde [10]. Disse virkninger er enten på grund af en direkte virkning på PPARy i urothelium eller en farmakologisk baseret indirekte mekanisme i dyrene, der fører til ændringer i urin sammensætning. En karakteristisk effekt af PPAR og dual-agonister er induktion af et udvidet hjerte-størrelse og akkumulering af vand i kroppen. Fysiologiske eller farmakologiske virkninger, der involverer væske ændringer ændre nyrefunktionen, ændre fluid dynamik, og føre til betydelige ændringer i urin sammensætning, der resulterer i dannelsen af ​​forskellige typer af urin faste stoffer (bundfald, mikrokrystaller, calculi). Disse disse urin faststoffer vides at være irritativ og toksisk for urothelium, især i rotter, og er blevet observeret at føre til vedvarende regenerativ proliferation og i sidste ende til induktion af blæren (urothelial) tumorer [6]. Denne virkning er blevet rapporteret til at være større hos mænd end hos hunrotter, og større i rotter end i mus, men meget mindre sandsynligt i primater, såsom mennesker [11]. I den aktuelle undersøgelse blev sammenslutningerne af calculus af nyre og ureter og blærecancer ikke er relateret til pioglitazon. Food and Drug Administration har accepteret en stigning i hjerte størrelse som en determinant for en maksimal tolereret dosis for denne klasse af lægemidler [12]. Denne virkning er blevet rapporteret at være dosisafhængig og et farmakologisk-baserede respons på disse stoffer [13] – [15]. Den indirekte farmakologiske virkemåde produceret af PPAR-agonister er ikke enestående for i urinvejene, og indirekte effekter er også set med PPARy-agonister i produktionen af ​​rotte pancreas acinære celletumorer og i en vis udstrækning, rotte testiklerne Leydig celle neoplasmer. Men disse neoplasmer ikke at være relevante for mennesker [16]. En række andre indirekte mekanismer er blevet identificeret med andre klasser af kemikalier opererer gennem andre virkemåder. Imidlertid er højst usandsynligt for en række forskellige årsager, især det faktum, at den biologiske virkning af disse agonister på urothelium er at inhibere proliferation frem for at øge hastigheden af ​​en direkte effekt på urothelial PPARy-receptorer som årsag for de kræftfremkaldende virkninger . spredning forventes for et kræftfremkaldende stof [17]

kronisk nyresygdom er en proinflammatorisk tilstand [18] – [20], og der er nu ny dokumentation for en sammenhæng mellem kronisk inflammation og risiko for kræft [21] . For nylig blev en sammenhæng mellem forhøjet albumin-til-kreatinin-forholdet og kræft rapporteret i en langsgående populationsbaseret studie af ældre personer [22]. Observationsstudier har også foreslået en øget kræftrisiko hos mennesker med tidlige fase kronisk nyresygdom før kræver dialyse eller transplantation [23]. Det er blevet rapporteret, at for hver 10 ml /min formindskelse i estimeret glomerulær filtrationshastighed (EGFR), er risikoen for kræft stiger med 29% (justeret HR 1,29; 95% CI 1,10-1,53), med den største risiko ved en EGFR ≦ 40 ml /min pr 1,73 m2 (justeret HR 3,01; 95% CI 1,72-5,27), især i risiko for lunge- og urinveje kræftformer, men ikke prostatakræft hos mænd med kronisk nyresygdom [24]. I den aktuelle undersøgelse blev kronisk nyresygdom sig at øge risikoen for blærekræft. Kronisk nyresygdom er forbundet med betydelig sygelighed og tidlig død. Markører for inflammation, såsom hvide blodlegemer har også været forbundet med en øget risiko for mortalitet kræft i den almindelige befolkning [25] – [27].

Blandt orale antihyperglykæmiske midler, sulfonylurinstoffer (glyburid, gliclazid, glipizid , glibenclamid, tolbutamid, og chlorpropamid) er blevet rapporteret at have øget styrke som nyrefunktionen falder, og er kontraindiceret hos patienter med svær nyresvigt [28]. Tilsvarende er α-glucosidaseinhibitorer (acarbose og miglitol) også kontraindiceret hos patienter med nyresvigt, mens de ikke-sulfonylurinstof insulinsekretagoger repaglinid og nateglinid kan anvendes til patienter med nyresvigt uden dosisjustering [29]. I fravær af kontraindikationer, er metformin foretrækkes frem for andre midler som følge af lige potens og en lav risiko for hypoglykæmi, og også som det forårsager mindre vægtforøgelse sammenlignet med insulinsekretagoger. I overvægtige patienter har metformin vist stærk klinisk tegn på reduceret mikrovaskulære og makrovaskulære resultater [30]. Metformin er kontraindiceret til patienter med nyresvigt på grund af den dermed forbundne risiko for laktatacidose [31]. Ved tilstedeværelse af kontraindikationer eller intolerance over for metformin, eller når metformin alene ikke resulterer i optimal kontrol, bør der anvendes thiazolidindioner [30]. Selv metabolismen af ​​thiazolidindioner er upåvirket af nyresvigt, skal de anvendes med forsigtighed i denne sammenhæng på grund af deres volumen fastholde effekt med risiko for hjertesvigt [32]. Derfor i kronisk nyresvigt, de orale midler, der kan anvendes, indbefatter den insulinsekretagoger repaglinid og nateglinid og thiazolidindioner (rosiglitazon og pioglitazon), selv om de skal anvendes med forsigtighed. Insulin kan også bruges sikkert i patienter med nyresvigt [30]. Men i den aktuelle undersøgelse, fandt vi, at pioglitazon, repaglinid og nateglinid øget risiko for at udvikle kronisk nyresygdom.

Kardiovaskulære komplikationer og dødelighed er blevet rapporteret at være øget hos patienter med kronisk nyresygdom uafhængigt af traditionelle risiko faktorer såsom diabetes, hypertension og dyslipidæmi [33] – [35]. Post-hoc analyse fra den potentielle Pioglitazon Clinical Trial I makrovaskulære Events (PROactive) undersøgte sammenhængen mellem kronisk nyresygdom og forekomsten af ​​hjerte-kar-sygdom hos patienter med diabetes og dokumenteret makrovaskulær sygdom, samt effekten af ​​pioglitazon behandling på tilbagevendende hjertekarsygdomme, og fandt, at pioglitazon var mere effektivt end placebo til at reducere antallet af både primære og sekundære sammensatte endepunkter i patienter med kronisk nyresygdom. Der var en ikke er væsentlige 25% risikoreduktion for pioglitazon i forhold til placebo for det primære endepunkt (95% CI 0,55-1,03) og en betydelig 34% relativ risikoreduktion for det sekundære endepunkt (95% CI 0,45-0,98). De årlige fald i GFR (0,9 ml /min pr 1,73 m2 med placebo og 1,8 ml /min pr 1,73 m2 med pioglitazon) i en undersøgelse [36] var betydeligt lavere end faldet på 3 til 4 ml /min pr 1,73 m2 observeret i patienter med diabetes i tidligere undersøgelser [37], [38], og var mere i området GFR fald findes i et aldrende sund befolkning (1 ml /min per 1,73 m2 /år) [39]. I den aktuelle undersøgelse blev fundet anvendelsen af ​​pioglitazon at øge risikoen for kronisk nyresygdom.

Der er flere styrker til denne undersøgelse. Det er en prospektiv opfølgende undersøgelse af en meget stor gruppe af diabetiske og kræftpatienter med en høj sandsynlighed for den korrekte diagnose af kræft og diabetes ved brug af de edb-registre for hver enkelt fra NHIRD. Alligevel er der nogle begrænsninger, herunder den manglende faktiske målinger for konfoundere såsom biokemiske data, fedme, rygning, erhvervsmæssig eksponering, livsstil og kost. I stedet for rygning historie, vi analyserede således sammenslutningen af ​​blærekræft, calculus af nyren og urinlederen, og nyudviklede kronisk nyresygdom med pioglitazon særskilt af køn, men ingen signifikante forskelle blev fundet. Vi inkluderede også boligområde og indkomst som konfoundere i stedet for erhvervsmæssig eksponering, livsstil og kost, og brugte hyperlipidæmi for fedme. Desuden kan forholdet mellem varigheden af ​​behandlingen og kumulativ dosis på pioglitazon med mulighed for renoprotection ikke bevises yderligere på grund af den korte historiske anvendelse af pioglitazon i Taiwan. Yderligere undersøgelser er berettiget til at belyse dette forhold.

Sammenfattende var der ingen signifikante stigninger i forekomsten af ​​blærekræft i nogensinde brugere af pioglitazon, terapi varighed og kumulativ dosis af pioglitazon. Men pioglitazon anvendelse steg risikoen for at udvikle kronisk nyresygdom,

anerkendelser

Forfatterne takker Statistical Analysis Laboratory, Institut for Intern Medicin, Kaohsiung Medical University Hospital for at give adgang til NHIRD databasen , og Yu-Ting Hwang for deres bidrag under dataanalyse.