PLoS ONE: Serum Methionin metabolitter er risikofaktorer for metastatisk prostatacancer Progression

Abstrakt

Baggrund

Klinisk beslutning for primær behandling for prostatakræft er dikteret af variable med utilstrækkelig specificitet. Tidlig påvisning af prostatakræft tilbøjelige til at udvikle hurtige tilbagefald kunne støtte neo-adjuvant terapi og adjuverende muligheder før frank biokemisk recidiv. Denne undersøgelse sammenlignede markører i serum og urin fra patienter med hurtigt tilbagevendende prostatacancer til tilbagefald-fri patienter efter radikal prostatektomi. Baseret på tidligere identifikation af urin sarcosin som en metastatisk markør, vi testede, om methionin metabolitter i urin og serum kunne tjene som pre-kirurgiske markører for aggressiv sygdom.

Metodologi /vigtigste resultater

Urin og serumprøver (n = 54 og 58, henholdsvis), opsamlet på tidspunktet for prostatektomi blev opdelt i individer, som udviklede biokemisk tilbagefald inden for 2 år og dem, der blev fornyet-fri efter 5 år. Multiple methionin metabolitter blev målt i urin og serum ved GC-MS. Rolle serum metabolitter og kliniske variable (biopsi Gleason kvalitet, klinisk fase, serum prostata specifikt antigen [PSA]) på biokemisk recidiv forudsigelse blev evalueret. Urinary sarcosin og cystein niveauer signifikant højere (p = 0,03 og p = 0,007) hos den tilbagevendende gruppe. Men i serum koncentrationer af homocystein (p = 0,003), cystathionin (p = 0,007) og cystein (p 0,001) var mere hyppigt forekommende i den tilbagevendende befolkning. Inddragelsen af ​​serum cystein til en model med PSA og biopsi Gleason kvalitet forbedret forudsigelse over kliniske variable alene (p 0,001).

Konklusioner

Højere serum homocystein, cystathionin og cystein koncentrationer uafhængigt forudsagt risiko for tidlig biokemisk tilbagefald og aggressivitet af sygdom hos et nested case-kontrol undersøgelse. De methionin metabolitter yderligere suppleret kendte kliniske variabler til at give bedre sensitivitet og specificitet i multivariable forudsigelsesmodeller til hurtig biokemisk recidiv efter prostatektomi

Henvisning:. Stabler S, Koyama T, Zhao Z, Martinez-Ferrer M, Allen RH, luka Z, et al. (2011) Serum Methionin metabolitter er risikofaktorer for metastatisk prostatacancer Progression. PLoS ONE 6 (8): e22486. doi: 10,1371 /journal.pone.0022486

Redaktør: Natasha Kyprianou, University of Kentucky, USA

Modtaget: Maj 16, 2011; Accepteret: 22 juni 2011; Udgivet: 10 August, 2011

Copyright: © 2011 Stabler et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne modtaget privat filantropisk finansiering fra Susan og Luke Simons. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Prostatakræft er den mest almindelige non-kutant solid malignitet i USA, og den næststørste årsag til kræft specifik død hos mænd. Ikke desto mindre er det blevet mere og mere klart, at ikke alle mennesker, der er diagnosticeret med prostatakræft kræver indgreb [1]. Alligevel, mange mænd, der modtager kirurgisk eller stråling-baserede primær behandling udvikle tilbagevendende sygdom. Forud for kirurgisk indgreb, serum PSA, biopsi Gleason kvalitet, og klinisk fase hjælpe afgøre, om patienter kan gentog versus dem, der kan forblive lokaliseret og muligvis forblive klinisk ligegyldig. Forskellige tilgange forbedre rolle PSA i detektering tidlig prostatacancer er blevet testet, men deres fordel til den samlede overlevelse er endnu ikke bevist [2], [3]. I sidste ende er der en undergruppe af mænd uden konventionelle negative faktorer, der huser høj risiko, aggressiv sygdom og er endda ved forhøjet risiko for tidlig tilbagefald efter forsøgt endelige lokal behandling [4], [5], [6]. Den igangværende udfordring klinikere er, hvordan at identificere denne gruppe af mænd i høj risiko, fra den større gruppe af mænd, der sandsynligvis huser mere indolent sygdom [7]. Der er derfor behov Nye markører for aggressiv sygdom for en informeret klinisk beslutning.

En tidligere undersøgelse identificeret sarcosin (N-methylglycin) som et produkt af methionin katabolisme, der er forhøjet i urinen af ​​patienter med metastatisk prostata sygdom [8 ]. Sarcosin niveauer var højere i væv fra lokaliseret prostatacancer end i normalt væv, og endnu højere i metastatiske prostata væv. Urinary sarcosin blev således foreslået som en mulig markør for metastatisk prostatacancer. Enzymet, Glycine N-methyltransferase (GNMT) er den primære kilde til sarcosin i leveren, hvor det udgør ca. 1% af det opløselige protein [9]. Personer med defekt sarcosin dehydrogenase har sarcosinemia, men viser ingen markant fænotype [10]. Men en rapporteret forårsagende rolle for sarcosin i prostatacancer metastaser [8], tyder terapeutisk målretning af dets metaboliske vej at være nyttig.

I denne undersøgelse evaluerede vi serum og urin fra radikal prostatektomi patienter for metabolitter til at differentiere dem, der udviklede tidligt biokemisk recidiv (stigning i serum PSA≥0.2 ng /ml) inden for to år kirurgi og dem, der forblev tilbagefald-fri efter mere end fem år. Vi fandt, at urin fra patienter i den hurtigt tilbagevendende gruppe havde signifikant højere koncentrationer af sarcosin og cystein end i tilbagefald-fri gruppe. Desuden blev signifikant større koncentrationer af serum cystathionin, homocystein og cystein findes i den hastigt gentagelse gruppen sammenlignet med gentagelse-fri gruppe. Disse produkter af forhøjet methionin katabolisme i patienter med hurtigt tilbagevendende prostatacancer repræsenterer pre-kirurgiske indikatorer, augmented serum PSA til forudsigelse af klinisk signifikant prostatacancer.

Metoder

Etik Statement

Denne nested case-control undersøgelse blev gennemført i overensstemmelse med Institutional Review Board of Vanderbilt University. Skriftligt samtykke blev givet af patienterne for deres oplysninger, der skal lagres på hospitalet databasen. Bestyrelsen godkendes specifikt forskning brug af di-identificerede information og “på hylden” prøver, der skal bruges til forskning under et afkald på samtykke.

Patient valg

De digitale medicinske optegnelser 400 forsøgspersoner blev retrospektivt undersøgt ved hjælp af Vanderbilt Universitet Institut for Urologic Surgery register radikale prostatektomi udføres mellem 2003 og 2007. Flere patienter blev udelukket på grund af kompromitteret nyre-, hjerte, eller leverfunktion, som blev bestemt ved elektroniske registreringer af forhøjet urin kreatinin, hypertension , hjerteinfarkt historie, og blod markører for leverfunktion. Derudover tilgængeligheden af ​​opfølgende data og registreringer af præ-kirurgisk hormon-ablation terapi var grunde til udelukkelse. Hurtigt tilbagevendende patienter blev identificeret som dem, der udviklede biokemisk recidiv efter prostatektomi inden for 2 år (American fælles udvalg om kræft defineret som havende PSA≥0.2 ng /ml, bekræftes mindst en gang to uger senere). Den gentagelse-fri befolkning blev defineret som at have opretholdt en serum PSA 0,01 ng /ml for fem eller flere år efter operationen. I sidste ende, for denne nested case-kontrol studie fokuserede vi på 54 emner til analyse af urin og 58 emner til analyse af serum, der udviklede hurtig biokemisk recidiv og en alder-matchede tilbagefald-fri kontrolgruppe, som var fri for tilbagefald. Den gennemsnitlige alder for de emner var 60 år. Alle forsøgspersoner blev kommenteret baseret på alder, præ-kirurgisk serum PSA, biopsi Gleason score, klinisk fase, og afsløring af biokemisk tilbagefald.

Urin og Serum Kvantitativ Metabolic Analyse

Serum og urin fås ved henvendelse til tidspunktet for radikal prostatektomi blev hurtigt behandlet og opbevaret ved -80 ° C. Vi evaluerede serum og urin for metabolitter, sarcosin, dimethylglycin, methionin, homocystein, cystathionin, cystein, methylmalonsyre og methylcitrate ved gas-væskekromatografi /massespektrometri [11], [12], [13]. Folat blev målt mikrobiologisk som beskrevet af Horne [14]. Urinary metabolitter blev udtrykt som nmol /mg creatinin for at korrigere for forskelle i urin volumen. Kreatinin i urin blev målt ved Jaffe-metoden [15].

Statistisk analyse

Patienternes baseline demografiske og kliniske variabler blev vurderet ved hjælp af Wilcoxon Rank Sum test for kontinuerlige variable og Fisher eksakte test for kategoriske (herunder binære) variable. Alle markørværdier samt PSA niveauer, blev logaritmisk transformeret til at opnå normalitet. Korrelationer mellem markørerne blev vurderet ved hjælp af Spearman rang korrelation. Logistiske regressionsmodeller blev anvendt til at analysere hyppigheden af ​​tilbagefald. Basismodellen omfatter serum PSA, biopsi Gleason score, og klinisk fase, kliniske variable, der er tilgængelige inden operationen. De post-kirurgiske variabler (fx lymfeknuder, kirurgiske margener, patologiske Gleason scorer) blev ikke taget i betragtning. For multiplicitet kontrol, p≤0.007 (p-værdi mindre end 5% /7 = 0,7%) blev betragtet som statistisk signifikant. For at undgå yderligere overfitting af data, blev der ikke variable selektion udført i de efterfølgende analyser baseret på logistiske regressionsmodeller. Vi anvendte en risiko kvotientkriteriet at sammenligne enklere model (uden metabolitterne) og den fulde model (med de enkelte metabolitter). Receiver Operating egenskaber (ROC) kurver blev genereret for hver logistisk regressionsmodel, hvor arealet under ROC-kurven (AUC) blev bestemt. Integreret forbedring diskrimination (IDI) og Net omklassificering indeks (NRI) [16] blev anvendt til at sammenligne modellernes evne til at skelne tilbagefald og ikke-gentagelse. De logrank tests blev anvendt til at vurdere forskellen i tilbagefald overlevelse mellem de to grupper, der er illustreret af Kaplan-Meier-kurver. For de udvalgte markører, Cox proportional hazard regressionsmodeller var fit, og sandsynligheden kvotientkriteriet blev anvendt til at vurdere markører associering tid til tilbagefald resultat. Den forholdsmæssige hazard antagelse blev vurderet ved anvendelse af fremgangsmåden Grambsch og Therneau [17]. Alle data blev udført ved hjælp af R 2.10.1 (R Development Core Team, Wien, Østrig); et signifikansniveau på 0,05 blev anvendt til statistisk inferens, medmindre andet er angivet.

Resultater

methionin metabolitter understøtter forudsigelse af biokemisk tilbagefald

Urin metabolitter blev oprindeligt målt i halvtreds-fire patienter som udviklede biokemisk tilbagefald (N = 25), og dem, der forblev recidiv-fri (N = 29). Disse patienter blev matchet for alder og præ-kirurgisk serum PSA. Tabel 1 opregner de kliniske karakteristika for de to patientgrupper med serum PSA, kliniske stadium, og biopsi Gleason kvalitet. Størstedelen af ​​patienterne havde en klinisk fase af T1. Kreatinin-normaliseret urin dimethylglycin og homocystein var ikke signifikant forskellig mellem de to grupper. Vi fandt imidlertid, urin sarcosin at være signifikant forhøjede på tidspunktet for kirurgi i patienter, som udviklede biokemisk tilbagefald, som oprindeligt rapporteret for patienter med Frank prostata metastatiske læsioner [8]. Vi fandt endvidere, at urin cystein var signifikant forhøjet i biokemisk-tilbagevendende patienter sammenlignet med dem, der forblev gentagelse-fri fem år efter prostatektomi. Urin-analyse i en præ-kirurgisk patientpopulation foreslog produkter af methionin katabolisme kan korrelere med prostatakræft progression status.

Vi udførte derefter en nested case-kontrol studie med præ-kirurgisk serum. Fifty-otte aldersmatchede prostatektomi patienter blev stratificeret efter præ-kirurgisk PSA, klinisk fase, og biopsi Gleason klasse samt patologiske variabler (tabel 2). Som forventet, kliniske variable var signifikant forskellige i de to populationer, som var de post-kirurgiske patologiske faktorer. Interessant, serumhomocystein, cystathionin og cystein var signifikant højere i de biokemisk-tilbagevendende patienter (p værdi 0,001). Men klinisk udvikling og serumniveauer af sarcosin, dimethylglycin, folat, methylcitrate, og methylmalonsyresænkende var ikke signifikant forskellige mellem de to populationer. Normale methylcitrate niveauer i begge populationer understøttede renal tilstrækkelighed. Serum methylmalonsyresænkende niveauer, en indikator for vitamin B-12 status [18], var ikke forskellig mellem de to grupper. Serum og urin cystein korrelation ikke nåede statistisk signifikans (p = 0,06, tabel 3). Imidlertid blev serumhomocystein stærkt korreleret med cystein (Spearman rang korrelation = 0,65, p 0,01). Desto større serumhomocystein ikke var en funktion af forskelle i nyrefunktion, vitamin B-12 eller folat status.

Relevansen af ​​disse nyligt identificerede markører til patientens tilbagefald status blev illustreret i Kaplan-Meier grunde til homocystein, cystathionin og cystein sammenlignet med præ-operative serum PSA niveauer, og time-to-recidiv (Figur 1). Hver af markørerne kunne adskille hurtigt tilbagevendende fra gentagelse-fri progression. Imidlertid serum cystein detektion havde den største diskriminerende effekt i de to populationer før prostatektomi.

Patienterne blev delt i to grupper, opdelt på median vævsniveau for (A) PSA, (B) homocystein, (C ) cystathionin, og (D) cystein som signifikant associeret med tid til tilbagefald (tabel 5). Disse emner over medianen udtryk niveau blev kaldt øverste halvdel, mens dem under medianen blev kaldt nederste halvdel. Gentagelse-fri overlevelsessandsynligheder blev anslået af Kaplan-Meier-metoden, og de forskelle, blev testet ved hjælp af log-rank test. Hver af de dikotome serum markører understøttes statistisk signifikante forskelle i biokemisk recidiv overlevelse.

Den kliniske værdi af disse methionin metabolitter som biomarkører ville være at øge evnen til at forudsige aggressive prostatakræft funktioner og tidlig biokemisk recidiv over eksisterende kliniske variabler, herunder serum PSA, biopsi Gleason score, og klinisk fase. Vi udviklede en multipel logistisk regressionsmodel til forudsigelse af biokemiske gentagelse baseret på serum methionin metabolitter og pre-kirurgiske prediktorvariabler, serum PSA og biopsi Gleason klasse. Da størstedelen af ​​patienterne i begge kohorter havde klinisk fase t1c sygdom, denne variabel havde lidt diskriminerende magt og blev droppet fra modellen. Serum cystein, cystathionin og homocystein var de øverste tre prædiktorer for tilbagefald i 70% af patienterne, så yderligere analyse af methionin metabolitter fokuseret på disse tre metabolitter. Korrelationer mellem cystein og homocystein var den højeste blandt alle parvise korrelationer (R

2 = 0,65, p 0,01), og cystein blev også stærkt korreleret med cystathionin (R

2 = 0,39, p 0,01, tabel 4). Tilsætning af serumhomocystein billede den største forbedring af de logistiske regressionsmodeller forhold til basen model med PSA og biopsi Gleason (p = 0,0007), efterfulgt af cystein (p = 0,0017), og cystathionin (p = 0,0037). Sammenhæng mellem cystathionin og homocystein var moderat (R

2 = 0,22, p = 0,10). Baseret på multipel logistisk regression (Tabel 5), odds for tilbagefald steg 5,79 gange (95% CI: 1,65 til 20.29, p = 0,006), når cystein niveauer steg fra 343 (laveste kvartil, herefter Q1) til 436 (øvre kvartil, fremover Q3). Denne logistiske regressionsmodel fandt ikke pre-kirurgiske serum PSA niveauer, der skal signifikant associeret med recidiv status. I en separat model blev cystathionin niveauer signifikant associeret med recidiv-status. Odds for tilbagefald var 2,44 (95% CI: 1,07 til 5,56, p = 0,03) gange højere, når cystathionin-niveauer blev øget fra 139 (Q1) til 200 (Q3). Serum PSA niveauer blev marginalt forbundet med gentagelse i denne model; odds ratio var 2,94 (95% CI: 1,02 til 8,48, p = 0,046), når PSA-niveauer blev øget fra 4,7 (Q1) til 8,5 (Q3). Der blev også fundet homocystein at være forbundet med recidiv-status. I alle disse modeller biopsi Gleason klasse var signifikant associeret med recidiv. For at evaluere den yderligere anvendelighed af disse tre markører blev modellerne herunder cystein, cystathionin, eller homocystein foruden serum PSA niveauer og biopsi Gleason kvalitet sammenlignet med en model kun udnytter PSA plus biopsi Gleason. Kliniske fase værdier ikke bidrog til en forbedring af modellerne. Arealet under ROC-kurver var ens (AUC = 0,86) for cystein, cystathionin, og homocystein når de kombineres med de kliniske variable og signifikant bedre end de kliniske variable alene (AUC = 0,81). Det integrerede Diskrimination Improvement (IDI) og Net Reklassifikation Improvement (NRI) støttede den statistiske signifikans af forbedringen (tabel 6). Fordelen ved disse metabolitter som kombineres med standard PSA-testen er tydeligt, når PSA følsomhed og specificitet blev sammenlignet med en kombineret forudsigelse af biokemisk recidiv med ROC i figur 2 efter prostatektomi, der kun bruger serum PSA. AUC med kun serummarkører lignede de mere omfattende dem herunder biopsi resultater. Der var en signifikant sammenhæng mellem disse markører og tilbagefald status, men markørerne ikke nødvendigvis nytte forudsige recidiv overlevelse.

Serum PSA sammenlignes med merværdien af ​​serum (A) homocystein, (B ) cystathionin, og (C) cystein. I ROC-kurven sandsynligheden med større arealet under kurven (AUC) støtte øget specificitet og sensitivitet i tilfældig gæt, repræsenteret ved den stiplede diagonal linje. Vejviser

Til definere effekten af ​​markørerne i forudsige recidiv overlevelse, blev Cox proportional hazard regressionsmodeller passe viser, at cystein, cystathionin, og homocystein var hver uafhængige prædiktorer for tilbagefald overlevelse, når der justeres for præoperativ serum PSA og biopsi Gleason score ( tabel 7). Specifikt serum cystein, cystathionin og homocysteinværdier forøget (p 0,001, p = 0,014, p 0,001, henholdsvis) med øget risiko for tilbagefald på multivariabel analyse med justering for både serum PSA og biopsi Gleason score

diskussion

Aktuel risiko lagdeling af patienter før operation indebærer variabler, herunder serum PSA, klinisk fase, og biopsi klasse. Uafhængige serum markører i forbindelse med PSA kunne hjælpe med at skelne patienter med aggressiv prostatakræft. I den nuværende æra af PSA-test, har klinisk iscenesættelse reduceret relevans, når tumor volumen er relativt små. I vores undersøgelse, den højeste biopsi Gleason score i ≥8-core biopsier tilvejebragt en signifikant uafhængig markør sammenlignelige til serum cystein og homocystein. rutinemæssig ultralyd instrueret Dog første biopsier rapporteres at gå glip af næsten en fjerdedel af de prostatakræft [19], og ofte undervurderer tumor klasse [20], [21]. Kombinationen af ​​serum PSA med cystathionin, cystein og homocystein som markører kunne forbedre beslutningstagningen til primær behandling og tidligere efterfølgende adjuverende behandling.

Pathways af methioninmetabolisme involverer to mekanismer til sarcosin dannelse (figur 3). Cystathionin og cystein er produkter af homocystein katabolisme vigtig i produktionen af ​​glutathion. Elevation af urin sarcosin i fravær af serum sarcosin forskelle var overraskende, og sandsynligvis et resultat af forskellen renal sarcosin udskillelse. Ændringer i sarcosin men ikke dimethylglycin tyder på, at øget aktivitet af GNMT kunne have været til stede i den tilbagevendende gruppe. Det er muligt, at den tilbagevendende gruppe af ukendte årsager var steget S-adenosylmethionin (SAM), som aktiverede transulfuration pathway [22] således, stigende cystathionin, cystein, og dannelse af sarcosin. Det skal bemærkes, at Sreekumar et al. [8] ikke rapportere sarcosin i patient serum eller plasma er forbundet med metastatisk prostatacancer. Vores data i pre-kirurgiske fag understøtter den foregående rapport af urin sarcosin elevation i bekræftede metastatiske patienter. Dataene kan betyde, at vores patientgruppe havde ikke tidligere påvist metastase eller at forhøjede methioninmetabolisme er en forløber for metastase. Den direkte rolle sarcosin på metastatisk progression er kontroversiel. I modsætning til rapporten fra sarcosin direkte støtte metastaser [8], en nylig rapport antyder ingen sammenhæng mellem urin sarcosin niveauer og enten tumor stadie eller Gleason score [23]. Det er vanskeligt at sammenligne vores resultater med andre rapporter, siden den første undersøgelse af Sreekumar et al [8] adskiller sig i metoden af ​​sarcosin måling [24], prøve kilde [25], [26], og vigtigere kriterier, der definerer tilbagefald [23] – [27]. Vores analysen anvender en stabil isotop intern standard i hver prøve, hentet urin og serum før prostata resektion, og gentagelse var kun baseret på serum PSA afsløring. En anden undersøgelse sammenlignede godartede kontroller mod patienter med aktiv prostatacancer og fandt, at urin sarcosin var kun en beskeden forudsigelse af sygdom, men når de tilsættes til andre nye markører såsom prostatacancer antigen 3 og procent-fri PSA forbedret diagnostisk effekt [27]. Der er rigeligt bevis for, at folinsyre og B12-mangel og nyresygdom kan bidrage til hyperhomocysteinæmi. Men i den nuværende undersøgelse var der ingen forskel i folat eller methylmalonsyresænkende niveauer mellem tilbagevendende og ikke-tilbagevendende grupper. Patienterne i denne undersøgelse blev derfor rekrutteret til at minimere komplicere co-morbiditet. Forskellene vi fandt i homocystein, cystathionin og cystein i serum tyder på, at der kan være systemiske metaboliske forskelle i de patienter, der går på at have en biokemisk tilbagefald.

Methionin først konverteres til SAM, donor af methylgrupper i alle undtagen én methyltransferase reaktion. SAM kan overføre methylgruppen til en række forbindelser, X, af en gruppe af specifikke enzymer til opnåelse af methylerede forbindelser, CH

3-X (f.eks. Methylerede lipider, DNA eller proteiner). Alternativt kan SAM overføre methylgruppen til glycin til dannelse sarcosin via enzymet glycin N-methyltransferase (GNMT. Efter overførsel af methylgruppen SAM omdannes til S-adenosylhomocystein (SAH), der nedbrydes yderligere til homocystein, cystathionin og cystein. sarcosin kan også dannes ved nedbrydning af cholin til betain, som efter tab af en methylgruppe, omdannes til dimethylglycin. en dehydrogenase omdanner dimethylglycin til sarcosin.

størstedelen af ​​sarcosin produceret i kroppen er lavet i leveren som en downstream produkt af SAM og homocystein. Studier med homozygot mus med GNMT slået ud har plasma SAM niveauer 50% større end for vildtype. SAM-niveauer i leverne i

Gnmt

null dyr var 33 gange højere end i lever fra vild type dyr og alle de

Gnmt

null dyr udviklede hepatocellulært carcinom efter 8 måneder [28]. det er interessant, er højere cystein værdier forbundet med fedme [ ,,,0],29] – [32]. De begrænsede data kropssammensætning for vores faggrupper, men foreslog lille korrelation af BMI og gentagelse sats. De indberettede data her, støtte øget flux gennem GNMT resulterer i øget dannelse af homocystein og sarcosin gennem øget udnyttelse af SAM. Interessant GNMT, angives at være nedreguleret i neoplastiske væv generelt [33], herunder human prostatacancer [34]. Således kan de ændringer, der ses i den aktuelle undersøgelse, ikke være et resultat af neoplastiske forandringer i prostata væv. Disse resultater antyder den hypotese, at der kan være forskelle i methylering kapacitet forskellige individer eller tumorceller værter som følge af forskellige niveauer af SAM. Desværre kunne SAM værdier ikke måles i den aktuelle undersøgelse, fordi i lagrede serumprøver ustabilitet SAM. Endvidere er det muligt, at personer med et større methylerende kapacitet er mere tilbøjelige til at udvikle kræft, der fører til metastatisk progression.

Så vidt vi ved, ingen tidligere undersøgelse har korreleret en hel arm af en metabolisk vej i aggressivitet kræft . I vores undersøgelse blev foretaget sammenligningen mellem patienter med dokumenteret cancer, ikke mellem individer med dokumenteret kræft og benign prostata sygdom. Disse resultater blev opnået med kun en relativt lille gruppe patienter, men resultaterne er signifikante og antyder, at yderligere undersøgelser er nødvendige. Den underliggende biologi understøtter robustheden af ​​disse markører. Højere serumhomocystein, cystathionin og cystein forbedret anvendeligheden af ​​tiden anvendte kliniske variable forudsige tidligt tilbagefald og foreslå en større flux af methylgrupper gennem enzymet GNMT.