PLoS ONE: Lang tids brug af angiotensionreceptorblokkere og risikoen for Cancer

Abstrakt

Sammenhængen mellem angiotensin-receptor-blokkere (ARB’er) og kræft er kontroversiel med meta-analyser af randomiserede kontrollerede forsøg og observationsstudier rapportering modstridende resultater. Således er formålet med denne undersøgelse var at bestemme, om ARB’er er forbundet med en samlet øget risiko for de fire mest almindelige kræftformer, nemlig, lunge-, tyktarms-, bryst- og prostatakræft, og til at udforske disse effekter separat for hver kræftform. Vi har udført en retrospektiv kohorteundersøgelse ved hjælp af en nested case-control-analyse i Det Forenede Kongerige (UK) Almen Praksis Forskningsdatabase. Vi samlet en kohorte af patienter, der ordineres antihypertensive midler mellem 1995, det år den første ARB (losartan) trådte det britiske marked, og 2008, med opfølgning indtil den 31. december 2010. Sager var patienter nyligt diagnosticeret med lunge-, tyktarms-, bryst og prostatakræft under opfølgning. Vi brugte betinget logistisk regression til at estimere justerede rate ratio (RRS) og 95% konfidensintervaller (CIS) af kræfttilfælde, sammenligner nogensinde brug af ARB’er med nogensinde brug af diuretika og /eller beta-blokkere. Den kohorte omfattede 1,165,781 patienter, hvorunder 41,059 patienter blev diagnosticeret med en af ​​de kræftformer, der undersøges (kurs 554 /100.000 personår år). Sammenlignet med diuretika og /eller beta-blokkere, nogensinde brug af ARB’er var ikke forbundet med en øget hyppighed af kræft samlet (RR: 1,00; 95% CI: 0,96-1,03) eller med hver kræftform separat. Brugen af ​​ACE-hæmmere og calciumantagonister var forbundet med en øget hyppighed af lungekræft (RR: 1,13; 95% CI: 1,06-1,20 og RR: 1,19; 95% CI: 1,12-1,27, henholdsvis). Denne undersøgelse giver yderligere bevis for, at brugen af ​​ARB’er ikke øger risikoen for kræft generelt eller nogen af ​​de fire store kræft sites. er behov for yderligere forskning for yderligere at undersøge en potentielt øget risiko for lungekræft med ACE-hæmmere og calciumantagonister

Henvisning:. Azoulay L, Assimes TL, Yin H, Bartels DB, Schiffrin EL, Suissa S (2012) lang tids brug af angiotensionreceptorblokkere og risikoen for kræft. PLoS ONE 7 (12): e50893. doi: 10,1371 /journal.pone.0050893

Redaktør: Kin Mang Lau, Den kinesiske University of Hong Kong, Hongkong

Modtaget: September 20, 2012; Accepteret: 26 oktober 2012; Udgivet: 12. december, 2012 |

Copyright: © 2012 Azoulay et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev finansieret af tilskud fra den canadiske Institutes of Health Research (CIHR), Boehringer-Ingelheim, og den canadiske Foundation for Innovation (CFI). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Vi har følgende interesser. Denne undersøgelse blev delvist finansieret af Boehringer-Ingelheim. Dorothee Bartels er ansat i Boehringer-Ingelheim. Ernesto Schiffrin fungerede som konsulent for Takeda og Daiichi-Sankyo, og serveret på advisory boards for Takeda. Samy Suissa talte ved symposier arrangeret af Boehringer-Ingelheim (inden for KOL, ikke hypertension). Der er ingen patenter, produkter i udvikling eller markedsførte produkter til at erklære. Dette ændrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikker om datadeling og materialer.

Introduktion

Sammenhængen mellem angiotensin-receptor-blokkere (ARB’er) og kræft er kontroversiel. En meta-analyse af otte randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) blev offentliggjort i 2010 fandt ARB’er at være forbundet med en beskeden stigning i risikoen for nye kræftdiagnoser (relativ risiko: 1,08; 95% konfidensinterval (CI): 1,01-1,15) [ ,,,0],1]. I modsætning hertil en større metaanalyse af 70 RCT offentliggjort senere samme år fandt ikke, at ARB’er eller andre antihypertensiva, når de anvendes i monoterapi, var forbundet med en øget risiko for kræft [2]. Imidlertid blev en øget risiko for cancer i undergruppen af ​​patienter, som modtog en kombination af ARB’er og angiotensin-konverterende-enzym-inhibitorer (ACE-hæmmere) (odds ratio (OR): 1,14; 95% CI: 1,04-1,24), selvom dette effekt blev drevet af den ONTARGET forsøg og var ikke længere signifikant, når analyseret med en random-effects model [2]. Den amerikanske Food and Drug Administration også gennemført sin egen meta-analyse af 31 RCT og fandt ingen forskelle i antallet af kræfttilfælde i ARB brugere sammenlignet med brugere af andre antihypertensiva (relativ risiko: 0,99; 95% CI: 0,92-1,06) [ ,,,0],3].

De nævnte metaanalyser har flere metodologiske begrænsninger. Først blev de baseret på RCT, hvor kræft ikke var det primære resultat af interesse. For det andet, de ikke overveje ventetid. Endelig har de ikke klart identificere, om øgede risiko var ens på tværs af alle kræftformer eller er afledt af en delmængde af websteder. Den første metaanalyse gjorde rapport data separat for lunge-, prostata-, og brystkræft, at finde en signifikant forhøjede risiko kun for lungekræft (relativ risiko: 1,25; 95% CI: 1,05-1,49), men de risici med andre kræftformer var alle numerisk forhøjet [1]. . Således, mens lungekræft kan synes at skille sig ud, størrelserne af de risici, der ikke udelukker en mulig sammenhæng med kræft generelt og andre kræftformer især

Fire observationsstudier [4] – [7] har været udført siden offentliggørelsen af ​​de første metaanalyser [1], [2]. Disse undersøgelser modstridende resultater, der spænder fra en nedsat risiko i en undersøgelse [5], ingen sammenhæng i to andre [4], [7], og en forøget risiko i den fjerde undersøgelse [6].

Således det primære formål med denne store befolkning-baseret undersøgelse var at vurdere, om anvendelsen af ​​ARB’er er forbundet med en øget samlede risiko for lunge-, kolorektal, brystkræft og prostatakræft tilsammen. Et sekundært mål var at vurdere, om en øget risiko er tydeligt i nogen af ​​disse fire mest almindelige kræftformer individuelt.

Metoder

datakilde

Denne undersøgelse blev udført ved hjælp af generelle Practice Research database (GPRD), en primær pleje database fra det Forenede Kongerige (UK) [8]. Den GPRD indeholder hele primær pleje medicinske rekord for et repræsentativt udsnit af britiske statsborgere indskrevet i mere end 650 almen praksis og nummerering mere end 12 millioner [9]. Den Læs klassifikation bruges til at indtaste medicinske diagnoser og procedurer, og en kodet narkotika ordbog er baseret på den britiske Prescription Pricing Authority Ordbog bruges til optagelse recepter. Flere undersøgelser har bekræftet gyldigheden af ​​narkotika eksponeringer og diagnoser i GPRD [10] – [13]

Etik erklæring

The Independent Scientific Rådgivende Udvalg for GPRD og Forskning etiske komité af. den jødiske General Hospital, Montreal, Canada, godkendt forsøgsprotokollen.

studiepopulation

Vi har udført en populationsbaseret kohortestudie ved hjælp af en nested case-kontrol-analyse. Den kohorte bestod af alle patienter, der ordineret en antihypertensiv middel mellem den 1. januar 1995, det år, den første ARB (losartan) trådte det britiske marked, til 31. december 2008 med opfølgning indtil den 31. december 2010. Kohorte indlæg blev defineret som dato for en første recept på en antihypertensiv middel. Patienterne skulle have mindst to års up-to-standard medicinsk historie i GPRD før den første recept på et antihypertensivt middel. Patienter med mindre end to års medicinsk historie i GPRD havde deres kohorte post flyttet frem i tiden til den første antihypertensiv forekommer på eller efter toårsdagen for registrering i GPRD. Endelig blev patienter med en historie af de kræftformer, der undersøges (lunge, kolorektal, bryst og prostata) til enhver tid forud for kohorte post udelukket. Således blev alle patienter i kohorten blev fulgt, indtil en første nogensinde diagnose af en af ​​de fire kræftformer af interesse (lunge, tyk-, bryst og prostata), død uanset årsag, ultimo registrering med den generelle praksis, eller slutningen af studieperiode (december den 31., 2010), alt efter hvad der kom først.

Case-kontrol udvælgelse

Indlejrede case-kontrol analyser blev udført for at undersøge sammenhængen mellem brugen af ​​ARB’er og risikoen for den fire mest almindelige kræftformer (lunge, tyk-, bryst og prostata), er identificeret på grundlag af Læs koder. Datoen for hver enkelt sag er kræftdiagnose blev defineret som deres indeks dato. Op til 10 kontroller blev tilfældigt udvalgt og tilpasset hvert enkelt tilfælde af alder (fødselsår), køn (hvis relevant), kalenderår kohorte indrejse, fremherskende bruger status (defineret ved enhver recept på et antihypertensivt middel under den toårige periode før kohorte post), og varigheden af ​​opfølgning. Kræft diagnoser, herunder lunge-, tyktarms-, bryst- og prostatakræft, har vist høj validitet i GPRD, med følsomheder og positive prædiktive værdier, der overstiger 90% [14] – [17], og med tilfælde konstatering satser sammenlignelige til UK kræftregistre [18 ].

Eksponeringsvurdering

For sager og kontroller, opnåede vi alle oplysninger om antihypertensive recepter mellem kohorte indrejse og indeks dato. Disse bestod af diuretika, beta-blokkere, ACE-hæmmere, ARB’er, calciumkanalblokkere (CCBS), og andre antihypertensiva (alfa-blokkere, vasodilatorer, centralt virkende antihypertensive, ganglion-blokerende lægemidler, reninhæmmere).

patienterne blev grupperet i en af ​​følgende fem gensidigt udelukkende eksponering grupper defineret hierarkisk af

nogensinde

brug af 1) ARB’er, 2) ACE-hæmmere, 3) CCB’er, 4) andre antihypertensiva (såsom alfa-blokkere), og 5) diuretika og /eller betablokkere. Sidstnævnte gruppe tjente som reference kategori for alle analyser, da de ikke tidligere har været forbundet med en øget risiko for kræft, i modsætning CCB’er og ACE-hæmmere [14], [19]. For alle ovenstående, eksponeringer indledt i år umiddelbart forud for indeks dato blev udelukket for at tegne sig for en biologisk meningsfuld latenstid vinduet, da det er usandsynligt, at et lægemiddel vil fremkalde kræft efter sådan en varighed kort eksponering.

Potentielle confoundere

modellerne blev justeret for comorbide kliniske forhold og eksponering (målt på ethvert tidspunkt fra mindst 2 år forud for kohorte post op til et år, før indekset dato) kendt for at være forbundet med de kræftformer, der undersøges, der også kan påvirke valget af antihypertensiv behandling: excessivt alkoholforbrug, rygning status, BMI, hypertension, kongestivt hjertesvigt, koronar hjertesygdom, diabetes, tidligere cancer (bortset fra ikke-melanom hudcancer og disse under undersøgelse), og den stadig anvendelse af aspirin, andre non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID), og statiner. For kræft stedsspecifikke analyser blev modeller yderligere justeret for kolecystektomi, inflammatorisk tarmsygdom (bestående af Crohns sygdom og colitis ulcerosa), og en historie af polypper for kolorektal cancer; ooforektomi, brug af hormonpræparater, og tidligere brug af p-piller for brystkræft; og godartet prostatahyperplasi, prostatitis, og anvendelsen af ​​5-alfa-reduktase-inhibitorer (finasterid eller Dutasteride) for prostatakræft.

Statistisk analyse

I kræftsygdomme og for hver kræft, vi anvendte multivariate betinget logistisk regression justeret for de konfoundere anført ovenfor at estimere reserve- krav for kræft forekomst i forbindelse med ARB brug samt 95% kreditinstitutter. Vores primære analyser bestod af anslå reservekrav for alle fire kræftformer tilsammen og for hver kræftform separat forbundet med

nogensinde

brug af ARB’er mellem kohorte indrejse og året før indeks dato i forhold til brug i denne samme periode af diuretika og /eller beta-blokkere.

Vi har også gennemført yderligere fire sekundære analyser blandt patienter anses for at være nogensinde brugere af ARB’er i den primære analyse. I den første analyse, vi vurderet, om risikoen for kræft generelt varieres efter

gang siden indledningen

af en ARB. Denne variabel blev beregnet som tidsrummet mellem en første ARB recept og indeks dato. I den anden analyse,

samlede varighed af brugen

blev beregnet som summen af ​​varigheder af alle ARB recepter indtil indeks dato. I den tredje analyse, vi vurderet, om den risiko, varieret som en funktion af

kumulative dosis

af ARB modtaget i tiden mellem kohorte indrejse og indeks dato.

Kumulativ dosis

blev definerede døgndoser (DDD) for at standardisere de forskellige doser og styrker de forskellige ARB’er foreskrevne. Alle tre af de førnævnte dosis-respons variabler blev opført som tertiles i modeller baseret på fordelingen af ​​brug i kontrollerne. Endelig i den fjerde analyse, vi vurderet om samtidig brug af ARB’er med ACE-hæmmere (defineret som recept dækning af disse lægemidler overlappende hver i mindst én dag) var forbundet med en øget risiko for cancer samlet, og for hver cancer for sig.

Vi har udført fem følsomhedsanalyser at vurdere robustheden af ​​resultaterne. Først, vi gentog den primære analyse ved at variere længden af ​​latenstiden vindue til to år. For det andet, kohorten omfattede både nye og udbredte brugere af antihypertensiva, og dermed vi stratificeret tilfælde og matchede kontroller på deres fremherskende bruger status (som var en matchende faktor) for at bestemme risikoen for kræft generelt varierede mellem disse to grupper. For det tredje vurderede vi potentiel misklassifikation af eksponering ved at omdefinere nogensinde brug af de forskellige grupper eksponering som modtager mindst fire recepter inden for en 12 måneders periode, hvilket minimerer inddragelsen af ​​patienter med uregelmæssig eller sporadisk brug af disse lægemidler. For det fjerde at vurdere virkningen af ​​herunder patienter med andre kræftformer, gentog vi analyserne ved at udelukke sager og matchede kontroller, der tidligere blev diagnosticeret med andre end dem, der undersøges kræftformer.

Endelig, som et alternativ til den hierarkiske definition eksponering beskrevet ovenfor, vi gentog den primære analyse ved at indtaste grupperne eksponering som ikke-gensidigt udelukkende variable i modellen, og dermed anslå deres uafhængige effekter. Alle analyser blev udført med SAS-version 9.2 (SAS Institute, Cary, NC).

Resultater

I alt 1,165,781 patienter mødte inklusionskriterierne (figur 1). Den gennemsnitlige (standardafvigelse [SD]) alder ved kohorte post var 63,4 (14,6) år, 525,195 (45,0%) var mænd, og den gennemsnitlige (SD) varighed af opfølgning var 6,4 (3,9) år. Ved kohorte indrejse, 48.830 (4,2%), blev ordineret en ARB, 573.171 (49,2%) diuretika og /eller beta-blokkere, 299.901 (25,7%) ACE-hæmmere, 213.124 (18,3%) CCB’er, mens 30.755 (2,6%), blev ordineret andre antihypertensiva

i løbet af de 7,417,010 person-års opfølgning, blev 41,059 patienter diagnosticeret med en af ​​de kræftformer, der undersøges (samlet hastighed på 554 /100.000 (95% CI:. 548-559) personer om året). Tabel 1 viser de egenskaber ved sager og de 410,167 matchede kontroller. På indeks dato, sammenlignet med kontrolgruppen, sager var mere tilbøjelige til at have brugt meget alkohol, at have røget, og at have en historie af kræft (bortset fra ikke-melanom hudkræft). Samlet set brugere af ARBs og ACE-hæmmere var mere tilbøjelige til at have været overvægtig, til nogensinde har røget og har diabetes, og samtidig være mere tilbøjelige til at have brugt aspirin, statiner, og NSAID end brugere af andre antihypertensiva (se tabel S1, S2, S3 og S4).

tabel 2 og figur 2 nuværende resultaterne af vores primære analyser. Sammenlignet med diuretika og /eller beta-blokkere, nogensinde brug af ARB’er var ikke forbundet med en øget risiko for kræft generelt (justeret RR: 1,00; 95% CI: 0,96-1,03). Når brugen af ​​ARB’er blev yderligere kategoriseres efter

gang siden indledningen

,

samlede varighed

kumulativ dosis

, ingen dosis-respons blev observeret med alle punktestimater rundt null værdi.

tabel 3 præsenterer resultaterne af det sekundære mål. Nogensinde brug af ARB’er var ikke forbundet med risiko for lunge-, prostata- og brystcancer, med RRS spænder fra 1,00 til 1,02. I modsætning hertil blev brugen af ​​ARB’er forbundet med et beskedent fald i risikoen for kolorektal cancer (justeret RR: 0,88; 95% CI: 0,81 til 0,96). Dette nedsat risiko i kolorektal cancer ikke var specifik for ARB’er, da det også blev observeret blandt brugere af andre antihypertensive lægemidler med justerede reserve- krav spænder 0,87-0,90. Vi gennemførte en post-hoc analyse, hvor alle grupper eksponering blev sammenlignet med beta-blokkere brugere kun som tidligere undersøgelser har antydet en øget risiko for kolorektal cancer blandt brugere af diuretika [20]. Denne analyse viste, at sammenlignet med betablokkere, blev ingen af ​​de antihypertensiva forbundet med en nedsat risiko for colorectal cancer (ARBs: justeret RR: 0,94; 95% CI: 0,83-1,06; ACEI’er: justeret RR: 0,93; 95% CI : 0,83-1,03; CCB’er: justeret RR: 0,96; 95% CI: 0,86-1,07; diuretika: justeret RR: 1,08; 0,97-1,21, andre antihypertensiva: justeret RR: 0,87; 95% CI: 0,64-1,18)

med hensyn til lungekræft, blev brugen af ​​ACE-hæmmere og CCB’er forbundet med beskedne øget risiko (13% og 19%, henholdsvis). Disse øgede risiko blev ikke observeret for de andre kræft sites. Endelig blev samtidig brug af ARB’er med ACE-hæmmere ikke er forbundet med en øget risiko for kræft generelt (tabel 2 og figur 2), eller med en af ​​de fire specifikke kræft sites (tabel 3 og figur 3).

følsomhedsanalyser

i den første følsomhedsanalyse, vi varierede latenstiden vinduet fra et år til to år. Denne analyse givet resultater i overensstemmelse med de af den primære analyse (se tabel S5). I den anden analyse blev lignende resultater observeret efter stratificere sager og matchede kontroller på fremherskende bruger status (se tabel S6). I den tredje analyse, omdefinere eksponering som modtager mindst fire recepter inden for en 12 måneders periode førte til næsten identiske resultater som den primære analyse, hvilket indikerer, at eksponering misklassifikation var sandsynligvis minimal (ARBs: justeret RR: 1,00; 95% CI: 0,96-1,04; ACEI’er: justeret RR: 1,00; 95% CI: 0,96-1,04; CCB’er: justeret RR: 1,03; 95% CI: 1,00-1,07; andre antihypertensiva: justeret RR: 1,00; 95% CI: 0,96-1,04) . I den fjerde, undtagen patienter med enhver kræft før kohorte post førte til næsten identiske resultater af den af ​​den primære analyse (se tabel S7). Endelig indtastning grupperne eksponering som ikke-gensidigt eksklusive grupper i modellerne ikke væsentligt ændre resultater (ARB’er: justeret RR: 0,99; 95% CI: 0,96-1,02; ACEI’er: justeret RR: 0,99; 95% CI: 0.97- 1,01; CCB’er: justeret RR: 1,04; 95% CI: 1,01-1,06; andre antihypertensiva: justeret RR: 0,98; 95% CI: 0.93-1.03; diuretika og /eller betablokkere: justeret RR: 1,00; 95% CI: 0,97-1,03) (se tabel S8).

diskussion

resultaterne af denne store befolkning-baseret undersøgelse med tæt på 1,2 millioner patienter behandlet med antihypertensiva understøtter ikke hypotesen om, at brug af ARB’er, når der sammenlignes med diuretika og /eller betablokkere, er forbundet med en øget risiko for cancer samlet eller med nogen af ​​de fire mest almindelige kræftformer. Faktisk var risikoen for colorectal cancer beskedent faldet. På den anden side, blev ACE-hæmmere og CCB’er forbundet med en beskeden stigning i risikoen for lungekræft

Fire observationelle undersøgelser er blevet gennemført [4] -. [7] siden offentliggørelsen af ​​de første meta-analyser af kliniske forsøg [1], [2]. I to kohortestudier, var brugen ARB’er ikke er forbundet med en øget risiko for kræft generelt, når der sammenlignes med ACE-hæmmere (justeret RR: 0,99; 95% CI: 0,95-1,03 og justeret HR: 1,03; 95% CI: 0,99-1,06, henholdsvis) [4], [7]. Vores resultater er i overensstemmelse med disse undersøgelser, selv om vi brugte en anden referencegruppe bestående af patienter, der udsættes for diuretika og /eller betablokkere. Vores store tal også tilladt os at udelukke en 4% øget risiko baseret på den øvre grænse af vores konfidensintervaller 95%. Vi bemærker, at denne øvre grænse er lavere end 8% øget risiko findes i den første meta-analyse [1]. Men vores resultater adskiller sig meget fra de to andre observationsstudier [5], [6]. Specifikt i én kohorte studie [5], anvendelse af ARB’er var forbundet med en 34% nedsat risiko for kræft sammenlignet med ikke-brug (hazard ratio: 0,66; 95% CI: 0,63-0,68), men denne undersøgelse sandsynligvis lidt fra væsentlig udødelige-tid skævhed [21]. Endelig i en anden case-kontrol undersøgelse [6], alle antihypertensiva blev statistisk forbundet med en øget risiko for kræft, med yderste periferi, der spænder fra 1,12 til ARB’er til 1,37 for thiaziddiuretika [6], men ingen dosis-respons forholdet mellem eksponering og udfald kunne etableres. Som erkendt af forfatterne [6], blev disse resultater sandsynligvis påvirket af confounding af indikation, da antihypertensive Brugerne blev sammenlignet med patienter fra den almindelige befolkning, og dermed forskelle i sygdomsstatus og kræft screening kan have forklaret resultaterne.

Mens vores undersøgelse giver yderligere beviser til støtte for den hypotese, at brugen af ​​ARB’er ikke fremmer nogen af ​​de fire mest almindelige kræftformer, ACE-hæmmere og CCB’er kan være forbundet med en 13% og 19% øget risiko for lungekræft. Selv om denne analyse var en del af vores sekundære mål og bør betragtes sonderende, det ser ud til at underbygge tidligere resultater, at ACE-hæmmere i særdeleshed kan være forbundet med en øget risiko for lungekræft [4], [7]. I en undersøgelse, sammenlignet med ACE-hæmmere, var brugen ARB’er associeret med en 14% til 20% nedsat risiko for visse lungekræft undertyper (småcellet carcinom, planocellulært og andre /uspecificerede former) [4]. Disse faldt risici kan muligvis være relateret til de påståede anti-tumor virkninger af visse ARB’er [22], eller til en kræftfremkaldende effekt af ACE-hæmmere. Det er også tænkeligt, at afsløring skævhed kan have ført til en overvurdering af lungekræft hos brugere af ACE-hæmmere gennem udførelsen af ​​hyppigere brystet røntgenstråler til at undersøge en ACE-hæmmer-induceret hoste. Desværre er bryst røntgenstråler ikke godt optaget i GPRD, og ​​det var således ikke muligt at korrigere for denne variabel i modellerne. Som for den øgede risiko observeret med CCB’er, er der i øjeblikket ingen klar mekanisme, gennem hvilken disse lægemidler kan øge risikoen for denne kræft, selv om en sådan sammenslutning tidligere har været rapporteret [23]. Endelig blev en nedsat risiko for colorectal cancer observeret med alle antihypertensiva (ARB’er, ACE-hæmmere, CCB’er, og andre antihypertensiva) sammenlignet med diuretika og /eller beta-blokkere. Men i en post-hoc analyse, denne forening ikke længere var til stede, når referencegruppen var begrænset til betablokkere kun, med alle peger anslår tættere på den null værdi. Således ser det ud til, at diuretika kan være forbundet med en beskeden øget risiko for kolorektal cancer incidens, som tidligere rapporteret af andre [20].

Denne population studium har en række styrker og nogle begrænsninger. Først vi samlet et stort populationsbaseret kohorte tæt på 1,2 millioner patienter behandlet med antihypertensiva, fulgt i op til 16 år som grundlag for udvælgelsen af ​​et betydeligt antal kræfttilfælde. For det andet, vi elimineret muligheden for recall bias ved at bruge de indspillede eksponering historier i GRPD. For det tredje, narkotika information i GPRD repræsenterer recepter skrevet af læger med ingen oplysninger om overholdelse patient. Imidlertid ville en sådan ikke-differentieret misklassifikation af eksponering har partisk resultaterne mod nul. For det fjerde, en begrænsning af GPRD er manglen på oplysninger om visse cancer risikofaktorer såsom erhvervsmæssig eksponering, race /etnisk oprindelse, og familiens historie. Vi mener, det er usandsynligt, at den interne validitet af denne undersøgelse blev truet af en differentieret fordeling mellem eksponering grupper. Femte, residual confounding grund umaalte eller ufuldstændigt målte kovariater såsom sværhedsgraden af ​​hypertension forbliver en bekymring, selv om tidligere undersøgelser tyder en kompleks sammenhæng mellem hypertension og kræft [24], [25]. Endelig er en styrke GPRD database er at den indeholder information om en række vigtige konfoundere, såsom BMI, overdreven brug af alkohol, og rygning, som normalt ikke er tilgængelige i andre administrative databaser.

Sammenfattende resultaterne af denne store befolkning-baseret undersøgelse af patienter i behandling med antihypertensiva og fulgt i gennemsnitligt 6,4 år, giver yderligere beviser for, at brugen af ​​ARB’er ikke øger risikoen for en af ​​de fire mest almindelige kræftformer, nemlig lunge-, bryst-, prostata, og kolorektal. Dog blev en øget risiko for lungekræft observeret med ACE-hæmmere og CCB’er, selv om dette var en sekundær analyse, og der er behov derfor yderligere undersøgelser for at undersøge dette specifikke spørgsmål. Sammen med beviser fra andre store observationsstudier, bør denne undersøgelse berolige behandle læger og patienter om carcinogene potentiale ARB’er.

Støtte oplysninger

tabel S1. Salg Karakteristik af antihypertensive grupper eksponering blandt kontroller for lungekræft på indeks dato.

doi: 10,1371 /journal.pone.0050893.s001

(DOC)

tabel S2. Salg Karakteristik af antihypertensive grupper eksponering blandt kontroller for tarmkræft på indeks dato.

doi: 10,1371 /journal.pone.0050893.s002

(DOC)

tabel S3. Salg Karakteristik af antihypertensive grupper eksponering blandt kontroller for prostatakræft på indeks dato.

doi: 10,1371 /journal.pone.0050893.s003

(DOC)

Tabel S4. Salg Karakteristik af antihypertensive grupper eksponering blandt kontroller for brystkræft ved indeks dato.

doi: 10,1371 /journal.pone.0050893.s004

(DOC)

tabel S5.

Rå og justerede sats nøgletal for kræft forbundet med antihypertensiva forhold til diuretikum og /eller beta-blokker brug (to års ventetid vindue).

doi: 10,1371 /journal.pone.0050893.s005

(DOC)

tabel S6.

Rå og justerede sats nøgletal for kræft forbundet med antihypertensiva forhold til diuretikum eller betablokker brug, forskellige niveauer af nye /fremherskende bruger status.

doi: 10,1371 /journal.pone.0050893.s006

(DOC)

tabel S7.

Rå og justerede sats nøgletal for kræft forbundet med antihypertensiva forhold til diuretikum eller betablokker brug, bortset enhver kræft, før kohorte post.

doi: 10,1371 /journal.pone.0050893.s007

(DOC)

tabel S8.

Rå og justerede sats nøgletal for kræft forbundet med antihypertensiva forhold til diuretikum og /eller beta-blokker brug, (ikke-udelukker hinanden eksponering grupper).

doi: 10,1371 /journal.pone.0050893.s008

(DOC)

Tak

Dr. Laurent Azoulay er modtageren af ​​en chercheur-Boursier Award fra Fonds de la recherche en santé du Québec (FRSQ) og Dr. Samy Suissa er modtageren af ​​James McGill Chair.