PLoS ONE: Prostatakræft Postoperative nomogram Scores og Obesity

Abstrakt

Formål

Nomogrammer er værktøjer, der anvendes i klinisk praksis til at forudsige kræft resultater og bidrage til at træffe beslutninger om forvaltning af sygdom. Siden sin undfangelse, nytteværdi af prostatakræft nomogram er mere end tredoblet. Begrænset oplysninger om forholdet mellem nomogrammerne ‘forudsagte sandsynligheder og fedme. Formålet med denne undersøgelse var at undersøge, om forudsigelserne fra en valideret postoperativ prostatakræft nomogram var forbundet med fedme.

Metoder

Vi har gennemført en tværgående analyse af 1220 patienter, som gennemgik radikal prostatektomi (RP) i det sydlige Californien fra 2000 til 2008. progressionsfri sandsynligheder (PFPS) blev konstateret fra den 10-årige Kattan postoperativ nomogram. Multivariable logistiske regressionsmodeller estimerede odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS).

Resultater

I den foreliggende undersøgelse, aggressiv prostatakræft (Gleason ≥7), men ikke fremskredent stadium , var forbundet med fedme (p = 0,01). Efter justering for alder, sorte race, familie historie af prostatakræft og nuværende rygning, blev en omvendt sammenhæng observeret for 10-årige progressionsfri forudsigelser (OR = 0,50; 95% CI = 0,28 til 0,90) blev observeret og positive associationer til præoperativ PSA niveauer (OR = 1,23; 95% CI = 1,01-1,50) og Gleason 7 (OR = 1,45; 95% CI = 1,11-1,90)

Konklusion

Obese RP patienter. var mere tilbøjelige til at have lavere PfP værdier end ikke-overvægtige patienter, hvilket tyder på en højere risiko for at opleve prostatakræft progression. Identifikation mænd med potentielt højere risiko på grund af fedme kan forbedre sygdom prognose og behandling beslutningsprocessen

Henvisning:. Major JM, Klonoff-Cohen HS, Pierce JP, Slymen DJ, Saltzstein SL, Macera CA, et al. (2011) Prostatacancer Postoperative nomogram Scores og fedme. PLoS ONE 6 (2): e17382. doi: 10,1371 /journal.pone.0017382

Redaktør: Irina Agoulnik, Florida International University, USA

Modtaget: 8. oktober, 2010; Accepteret: 31 januar 2011; Udgivet: 24 februar, 2011

Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Public Domain erklæring hvori det hedder, at når det først er i det offentlige rum, dette arbejde kan frit gengives, distribueres, overføres, ændres, bygget på, eller på anden måde bruges af alle til ethvert lovligt formål

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet delvist af UCI strategiske partnere for Evaluering af Cancer Underskrifter for prostatakræft undersøgelse (NCI U01CA114810) . De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet. Ingen yderligere ekstern finansiering blev modtaget til denne undersøgelse

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Fedme udgør et voksende problem for folkesundheden, som kan påvirke resultatet af en række kroniske sygdomme, herunder kræft. I USA er forekomsten af ​​fedme steget dramatisk siden 1980, en tendens, der er blevet observeret på tværs af alder og etniske undergrupper. I 2000 blev ca. 65% af de voksne var overvægtige og 30% var overvægtige [1], [2].

Carcinoma af prostata er den hyppigst diagnosticerede ikke-hudkræft og 2

nd førende årsag til kræftdødsfald hos mænd i USA i 2009, var der 192,280 hændelse tilfælde og 27,360 estimerede dødsfald som følge af prostatakræft [3], [4]. Adskillige linjer af forskning tyder på, at livsstilsfaktorer kan være involveret i progression af prostatacancer og udvikling af potentielt dødelig sygdom [5], [6]. Klinisk-patologiske karakteristika bestemt ved tidspunktet for kirurgi (præoperativ serum PSA) eller umiddelbart postoperativt (fx stadie, grad, margin status) have udgjort et særligt vigtigt fokusområde grund af deres evne til at prognosticate gentagelse. er ikke blevet fundet disse isolerede sygdom egenskaber, der skal konsekvent forbundet med kropsmasse tværs undersøgelser [7], [8], [9], [10], [11], [12]. Den prostatacancer nomogram, et sammensat mål, som omfatter en gruppe af clinicopathologic egenskaber, der bruges af både klinikere og patienter på diagnosetidspunktet [13]. Siden dens undfangelse i 2004, anvendeligheden af ​​prostatakræft nomogram er mere end tredoblet. Alligevel begrænsede oplysninger om de potentielle sammenhænge mellem livsstilsfaktorer, herunder fedme, med nomogrammerne forudsagt sandsynligheder. Sådanne foreninger ville være nyttigt i yderligere kendetegner højrisiko patienter prostatacancer [14]. Formålet med denne undersøgelse var at undersøge sammenhængen af ​​fedme med den opdaterede 10-årige postoperativ prostatakræft nomogram og de enkelte komponenter.

Materialer og metoder

Befolkning

Strategisk Partners for evaluering af cancer signaturer (SPECS) er en løbende observationsstudie, der bruger eksemplar væv og kliniske data til at udlede gen signaturer til prognosen for prostatakræft på tidspunktet for diagnosen. Mænd var berettiget til undersøgelsen rekruttering, hvis de var blevet diagnosticeret som havende prostatakræft, planlagt til at gennemgå en radikal prostatektomi, og havde ikke forudgående strålebehandling eller hormonbehandling for prostatakræft. Mænd blev rekrutteret i før-operation klinik besøg. Emner for den foreliggende undersøgelse bestod af 1298 biopsi-bekræftede prostatakræft patienter, som gennemgik prostatektomi mellem 2000 og 2008 på fire centre i det sydlige Californien. Af de 1298 deltagere, blev forsøgspersonerne med manglende data for clinicopathologic faktorer, der kræves for den 10-årige postoperativ nomogram udelukket fra analyserne (n = 78, eksisterer overlap). Den endelige studiepopulation for nærværende analyse bestod af 1220 emner. Underskrevet informeret samtykke blev opnået for alle deltagere. Institutionel Review Board godkendelse for den nuværende undersøgelse blev opnået fra University of California Irvine, University of California San Diego og San Diego State University.

foranstaltninger og procedurer

Demografi og antropometri blev konstateret ved den præoperative klinikbesøg. Fødselsdato, race (hvid, sort, asiatisk, Hispanic, Andet), aktuel rygning status (ja /nej), familie historie af prostatakræft (ja /nej), blev vurderet ved selvadministrerede spørgeskemaer. Body mass index (BMI) blev beregnet ved at dividere patientens vægt i kg af deres højde i meter kvadreret (kg /m

2). Fedme blev defineret som BMI ≥30 henhold til den internationale WHO klassifikationen. Patologisk gennemgang og rapportering blev udført i overensstemmelse med standarder beskrives af TNM klassifikationen [15]. Præoperativ PSA-niveau blev der indvindes af journal og patologiske karakteristika blev opnået ved undersøgelse af patologi rapporter uddannede kliniske studier koordinatorer. Kirurgiske margener blev kategoriseret som positive eller negative, positive, hvis tumor var til stede ved sværtet prøvens overflade. Patologisk Gleason sum blev delt i to grupper efter histologi: godt differentieret (≤6) og dårligt differentierede (≥7). Patologisk etape blev kategoriseret som organ-begrænset (T1 /T2) eller ikke organ-begrænset (T3 /T4) sygdom.

progressionsfri sandsynligheder (PFP), sandsynligheden for at undgå sygdomsprogression, f.eks biokemisk recidiv , blev udledt ved hjælp af 10-årige postoperativ Kattan nomogram (https://www.mskcc.org/applications/nomograms/Prostate/PostRadicalProstatectomy.aspx). Nærmere oplysninger om postoperative Kattan nomogram er blevet beskrevet [16]. Kort fortalt nomogrammet er et robust prædiktiv værktøj, som inkorporerer præoperativ PSA-niveau, årgang kirurgi, Gleason bedømmelse (primær og sekundær), kirurgiske margener, patologisk stadium og lymfeknude involvering til at forudsige den 10-årige sandsynlighed for, at en prostatakræft ikke vil udvikle efter RP. Den nomogram er blevet valideret i uafhængige prøver med prædiktiv nøjagtighed (Harrell s konkordans indeks: 0,79-0,81; arealet under kurven (AUC): 0,89).

statistiske analyser

Beskrivende statistik blev tabuleret for patientkarakteristika. Univariate analyse blev udført med chi-square test for kategoriske variable og Wilcoxon rank sum for kontinuerlige variabler.

Sammenslutninger af fedme med den 10-årige postoperativ PFP (og hver af dets individuelle clinicopathologic komponenter) blev udført ved hjælp af multivariable logistisk regression. Serielle modeller blev anvendt til at vurdere potentiel forvirrende. Alle modeller justeret for alder, givet de dokumenterede sammenslutninger af alder med både BMI og prostatacancer. Den endelige model justeret desuden for sorte race, positiv familiens historie og aktuelle rygning. Odds ratio (OR) og tilsvarende 95% konfidensintervaller (CI) blev beregnet. Tests for interaktion efter alder, sorte race, familie historie og aktuelle rygning blev udført. Til analyse blev PSA niveauer log-transformeret til normalisering af dataene. PFP-værdier blev transformeret ved anvendelse arcsinus-kvadratrod transformation. Efter at have bemærket en signifikant sammenhæng mellem fedme og PFP, post hoc analyser blev udført for at bestemme, hvilke af de enkelte dele inklusive PFP-indekset var forbundet med fedme.

Data blev analyseret ved anvendelse af SAS® (version 9.1, SAS Institute Inc ., Cary, NC) og Hmisc pakke i F-software (version 2.8). Alle p-værdier var baseret på to-tailed test af signifikans.

Resultater

De kendetegn for 1220 patienter analyseret i den foreliggende undersøgelse er vist i tabel 1. Mean alder på tidspunktet for kirurgi var 62 år (spændvidde 40 til 80) og undersøgelsespopulationen var overvejende hvid, med kun 5% af sort afstamning. Tyve-tre procent rapporterede at have en familie historie af prostatakræft. Mean BMI var 27,7 kg /m

2 (interval: 18,3 til 48,8). I vores undersøgelse befolkning, blev 305 (25%) mænd identificeret med BMI ≥30 kg /m

2. Præoperative PSA niveauer varierede fra 0,1 til 78,2 ng /mL med en median værdi på 5,8 ng /mL (95% CI = 4,3-8,5). Fifty-syv procent af de emner havde en Gleason sum ≥7 og 10% havde værdier ≥8. Med hensyn til tumor stadium, de fleste (ca. 77%) havde sygdom begrænset til prostata defineret som T1 /T2; Men 21% havde kræft, der havde forlænget ud over den prostata kapsel eller i sædblærer (T3) og 16 mænd havde kræft, der bredte sig til blæren (T4). Omkring 27% af de emner, som gennemgik RP haft positive margener. Andelen af ​​forsøgspersoner med ekstra-kapsulær forlængelse, sædblæren invasion og /eller positive lymfeknuder var små (19%, 8% og 3%, henholdsvis), i overensstemmelse med rapporter i andre RP patientgrupper.

ujusterede associationer mellem PFP scores og fedme er rapporteret i tabel 2 sammen med sammenligninger for de enkelte clinicopathologic karakteristika. Gleason beløb blev stærkt forbundet med fedme i univariate analyser (

P

= 0,03), især for Gleason ≥7 (63% vs. 55%,

P

= 0,01), som blev forudsagt progressionsfri sandsynligheder fra den 10-årige postoperativ nomogram (

P

= 0,02). De medianværdier af præoperativ PSA var lidt højere hos overvægtige forsøgspersoner (6,0 vs. 5,7,

P

= 0,05), men ikke en klinisk relevant forskel. Andelen af ​​forsøgspersoner med præoperative PSA niveauer ≥10 var højere (22% vs. 17%) hos overvægtige mænd sammenlignet med ikke-overvægtige mænd. Endvidere en større andel af overvægtige forsøgspersoner haft positive kirurgiske margener (30% vs. 25%); men disse forskelle var ikke statistisk signifikant (

P

= 0,07). blev ikke observeret nogen forskel mellem de to grupper for de resterende individuelle patologiske karakteristika.

Patienterne blev inddelt i kvartiler baseret på postoperative nomogram forudsagt 10-årig PFP (figur 1). Vi observerede en signifikant forskel mellem de fede og ikke-overvægtige forsøgspersoner (

P

= 0,039). En større andel af overvægtige individer havde PFP værdier i de nederste to kvartiler (Q1 og Q2). Inden for de ikke-overvægtige mænd, blev der kun marginale forskelle vist i andelen af ​​forsøgspersoner inden for hver PFP kvartil (interval 23,8-26,7%). Forskellen mellem overvægtige og ikke-overvægtige individer bliver mere tydelige, når vi dichotomize PFP værdier i to grupper, under og over medianen. Andelen af ​​svært overvægtige forsøgspersoner, som har PfP-værdier under medianen (dvs. en værre forudsigelse) er betydeligt højere end andelen af ​​ikke-overvægtige forsøgspersoner (57,4 vs. 47,9,

P

0,01).

Foreninger mellem fedme og den 10-årige postoperativ nomogram samt dens enkelte komponenter er angivet i tabel 3. i en alder-justerede logistiske regressionsanalyser, mænd med en patologisk Gleason sum ≥7 var 1,44 gange større sandsynlighed for at være overvægtige end dem med en Gleason sum 7 (OR = 1,44, 95% CI = 1,10-1,88), og oddsene for at blive overvægtige steget med en faktor på 1,24 for hver 1-ng /mL stigning i PSA-niveauer. Resultatet for præoperativ PSA kun var marginalt signifikant (95% CI = 1,02-1,50). I den fuldt regulerede model, har disse foreninger ikke ændres markant. Ingen foreninger blev fundet mellem fedme og patologisk stadium, kirurgiske margener, ekstra-kapsulær forlængelse (ECE), sædblæren invasion (SVI) og lymfeknude (LN) involvering.

En væsentlig omvendt sammenhæng blev observeret mellem fedme og PfP nomogram forudsigelser. Oddsene for at være overvægtige reduceres med en faktor på 0,87 for hver stigning i PFP 20% (OR = 0,87, 95% CI = 0,77 = 0,98), efter justering for alder, sorte race, familie historie og aktuelle rygning. Baseret på dette fund, overvægtige RP patienter i vores undersøgelse var mere tilbøjelige til at have lavere PfP-værdier, hvilket tyder på en højere risiko for at opleve prostatakræft progression.

Diskussion

I den første undersøgelse for at undersøge relation mellem fedme og den 10-årige postoperativ prostatakræft nomogram, vores resultater tyder en uafhængig omvendt sammenhæng mellem fedme og sandsynligheden for resterende progressionsfri.

vores resultater er i overensstemmelse med dem, der fra den ene undersøgelse til vores viden, der undersøgte sammenslutningen af ​​kropsmasse og forudsagde PFP fra 7-års postoperativ nomogram [11]. I denne undersøgelse undersøgte forskere data fra 702 mænd med en gennemsnitsalder på 59 år, der havde gennemgået RP 1988-2006 og fundet, at overvægtige patienter blev forudsagt i gennemsnit at have en absolut fald i deres sandsynlighed for at forblive fri for progression (74,3% vs. 80,1% for overvægtige og ikke-overvægtige mænd henholdsvis; p = 0,04). En begrænsning bemærket af forfatterne er, at de brugte syv år i stedet for den 10-årige Kattan nomogram. Ved at inkorporere året for kirurgi, den 10-årige postoperativ nomogram giver mere præcise forudsigelser ved at tage hensyn fremskridt i screening over tid [16], [17], [18]. Fordi PFP ikke var det vigtigste fokus for deres analyse blev sammenligning af PfP værdier mellem overvægtige og ikke-overvægtige mænd udføres uden justering for potentielle forstyrrende faktorer, der kunne have været vigtigt givet de rapporterede forskelle i gennemsnitlig alder og år af kirurgi mellem fede og ikke-overvægtige mænd i deres studiepopulation. Vi var i stand til at bekræfte deres resultater, når du bruger den 10-årige nomogram og justering for potentielle konfoundere.

I to separate grupper af RP patienter med klinisk lokaliseret sygdom, forskere konkluderer, at body mass index (BMI) ikke forbedres den prædiktive nøjagtighed statistiske modeller ud over det, der allerede forklares ved clinicopathologic faktorer. Imidlertid blev præoperative og postoperative faktorer ikke undersøgt samtidigt og potentielle konfoundere, såsom alder og år for kirurgi, blev ikke taget højde for i analyserne. Hver undersøgelse modelleret progression inden for en kort periode med opfølgning (median opfølgning på 25,9 måneder) [19], [20].

Body mass kan være forbundet med lavere PfP scores og dårligere sygdom patologi gennem en række fedtvæv induceret-hormonale ændringer (f.eks forøgede niveauer af insulin og biotilgængelige IGF-i, der er kendt for at have mitogene egenskaber). De fleste foreslåede mekanismer peger på markører for aggressivitet eller omfanget af sygdomsspredning. Vores undersøgelse tyder beviser til støtte for tidligere (fx Gleason), men ikke den sidstnævnte; vi ikke observere foreninger med omfanget af sygdom målt ved patologisk stadium, ECE, SVI, eller LN involvering. En mulig forklaring kan være, at TNM fase, i modsætning Gleason kvalitet, er bestemt af både hastigheden for sygdommens vækst (en funktion af graden af ​​aggressiv potentiale af sygdommen) og tidspunkt for detektion. Derfor kan observerede sammenhænge mellem fedme og fase være reflekterende af den indflydelse af fedme på timingen af ​​afsløring. Omvendt Gleason kvalitet er mere rent en afspejling af den medfødte aggressivitet af sygdommen og er stort set upåvirket af timingen af ​​afsløring. På denne baggrund kunne vi forvente, at en sand biologiske effekt af fedme på prostatakræft ville mere sandsynligt register som en forening med kvalitet i stedet for scenen.

Den foreliggende undersøgelse har både styrker og begrænsninger. En væsentlig styrke er den detaljerede vurdering af patologiske tumor egenskaber og objektiv vurdering af vægt og højde før kirurgi [21], hvilket er særlig vigtigt i betragtning, at vægten efter operationen ikke kan være en god foranstaltning på grund af ændringer som følge af sygdom, behandling eller livsstilsændringer. Vi ansat den opdaterede version af den postoperative nomogram, en valideret forudsigelse værktøj, som inkorporerer år for kirurgi. Yderligere styrker inkluderer adgang til oplysninger, der tillod os at justere for risikofaktorer, der kan spille en rolle i prostatakræft progression såsom alder, race, familie historie og cigaretrygning [3], [22], [23], [24] , [25], [26], [27].

Begrænsninger af nærværende undersøgelse omfatter en engangs-mål for BMI. Desuden andre foranstaltninger af kropssammensætning såsom talje-til-hofte-forhold ikke var til rådighed til at undersøge den mulige effekt af central fedme. Undersøgelsen befolkning består af mænd, der gennemgår prostatektomi og kan afvige hele spektret af BMI, som kunne ses i den almindelige befolkning. Fordi undersøgelsespopulationen består af mænd, der gennemgik RP blev den postoperative nomogram anvendte derfor kan de observerede foreninger i den foreliggende undersøgelse ikke for andre prostatakræft nomogrammer (fx forbehandling nomogram). Den foreliggende undersøgelse var et tværsnit undersøgelse af fedme og tumor egenskaber (og nomogram scores) målt på tidspunktet for kirurgi og derfor ikke etablere kausalitet.

Som konklusion, resultater fra denne undersøgelse tyder på, at overvægtige RP patienter har en højere risiko for at opleve prostatakræft progression. Identificering mænd med højere risiko for manglende behandling har potentiale for en bedre beslutningstagning patientbehandling og kan støtte i periodisering passende kliniske forsøg. Men resultaterne af den foreliggende undersøgelse har brug bekræftelse i andre studiepopulationer såsom store potentielle årgange med tilstrækkelig længde opfølgning før anbefalinger om behandling kan foretages eller modifikationer af nomogram værktøj er indarbejdet.

Tak

forfatterne takker følgende medlemmer af UCI SPECIFIKATIONER konsortiet for deres samarbejde og brug af ikke-offentliggjorte data: Tom Ahlering, Phillip Carpenter, David Duggan, Kimberly Christensen, Zhenyu Jia, Jeffrey Kim, James Koziol, Chung Lee, Victor Lelas Michael McClelland, David Ornstein, Anne Sawyers, Gordon Saxe, Douglas Skarecky, Manuel Sutten, George Szollár, Huazhen Yao, Ria Yambao, Yipeng Wang, og Jessica Wang-Rodriquez.