Abstrakt
Baggrund
Fedme er en kendt risikofaktor for kolorektal cancer (CRC), og nye data tyder på, at dette association medieres af visceralt fedt snarere end den samlede kropsfedt. Men der er en mangel på studier, der evaluerer sammenhængen mellem visceralt fedt område og forekomsten af CRC.
Metoder
For at undersøge forholdet mellem visceral fedme og forekomsten af CRC, data fra 497 kvinder diagnosticeret med CRC og 318 tilsyneladende raske kvinder blev analyseret og data for velafbalanceret 191 par af kvinder med CRC og raske kvinder matchede baseret på tilbøjeligheden scoringer blev yderligere analyseret. Diagnose af CRC blev bekræftet ved koloskopi og histologi. Metaboliske parametre blev vurderet sammen med kropssammensætning, hjælp computertomografi.
Resultater
Den mediane visceralt fedt område var signifikant højere i CRC-gruppen sammenlignet med kontrolgruppen før og efter matching. Forekomsten af CRC steget markant med stigende visceralt fedt tertiles efter matching (p for trend 0,01). En multivariat analyse viste, at betyde visceralt fedt område af personer i de 67
percentil eller større gruppe blev forbundet med en øget forekomst af CRC (justeret odds ratio: 1,80; 95% konfidensinterval: 1,12-2,91 før matching og justerede odds ratio: 2,96; 95% konfidensinterval:. 1,38-6,33) sammenlignet med personer i 33
percentil eller lavere gruppe
Konklusion
derfor konkluderer vi, at visceralt fedt området er positivt associeret med forekomsten af CRC. Selvom vi ikke kunne bestemme kausalitet, kan visceral fedme være forbundet med risiko for CRC. Yderligere prospektive undersøgelser er nødvendige for at bestemme fordelene ved at kontrollere visceral fedme for at reducere CRC risiko
Henvisning:. Lee J-Y, Lee H-S, Lee D-C, Chu S-H, Jeon JY, Kim N-K, et al. (2014) Visceral fedtophobning er associeret med kolorektal cancer hos kvinder efter overgangsalderen. PLoS ONE 9 (11): e110587. doi: 10,1371 /journal.pone.0110587
Redaktør: Giovanna Bermano, Robert Gordon University, England
Modtaget: 25. maj 2014; Accepteret: September 22, 2014; Udgivet: November 17, 2014
Copyright: © 2014 Lee et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle relevante data er inden papiret
Finansiering:. Denne undersøgelse blev understøttet af en 2013 Faculty Research Grant fra Yonsei University College of Medicine (6-2013-0021) og Bio Medicinsk Teknologi Development Program, gennem National Research Foundation Korea finansieret af Ministeriet for Videnskab, IKT . Future Planlægning (NRF-2013M3A9B6046413 De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser.
Introduktion
Fedme og kræft dukker op som to af de mest alvorlige sundhedsproblemer i hele verden. Fedme er kendt for at øge risikoen for hjerte-metaboliske sygdomme, herunder type 2-diabetes mellitus (DM), hjerte-kar sygdom og metabolisk syndrom [1], [2]. endvidere forholdet mellem fedme og flere typer af cancer, såsom nyre-, øsofageal, colorektal og brystcancer er også rapporteret, [3], [4]. den præcise underliggende mekanisme, der forklarer, hvordan fedme fremmer disse sygdomme er stadig uklart, men nye oplysninger tyder på, at visceralt fedtvæv kan spille en central rolle i dette forhold visceral fedtvæv, stort set fordelt i bughulen, viser højere hormonal og metaboliske aktiviteter end subkutant fedt. væv [5]. Visceral adipocyt-udskilt vækstfaktorer, proinflammatoriske cytokiner og adipokiner betragtes medierende faktorer i forbindelse med carcinogenese af fedme-relaterede tumorer [6].
Kolorektal cancer (CRC) er kendt som en “fedme-relaterede ‘ kræft. Nylige epidemiologiske undersøgelser har vist, at taljen omkreds eller den talje-hofte ratio, der afspejler abdominal fedme snarere end den samlede body mass index (BMI), viste større association med øget risiko for CRC [7] – [9]. Disse resultater viser, at den regionale fordeling af fedtvæv, ikke samlet fedme, kan bidrage til den øgede risiko for CRC. Altered metabolisk aktivitet og systemisk kronisk inflammation induceret af visceralt fedtvæv anses også for at være relateret med kolorektal carcinogenese [10]. Enkelte studier har vurderet forholdet mellem CRC risiko og visceral fedme ved hjælp af en direkte metode til at måle visceralt fedt område; Men resultaterne var ikke fyldestgørende [11] – [13]. Nogle undersøgelser viste øget CRC risiko med højere visceral fedtvæv akkumulation. Imidlertid har ingen signifikant sammenhæng, og endda modsatrettede resultater, blevet rapporteret.
Derfor undersøgte vi sammenhængen mellem forekomsten af CRC og visceralt fedt område ved at sammenligne en kolorektal cancer gruppe og en case-matchet kontrolgruppe af koreanske kvinder.
Metoder
Etisk erklæring
Alle emner deltog i undersøgelsen frivilligt og skriftligt informeret samtykke blev opnået fra hver deltager. Undersøgelsen opfyldte Helsinki-deklarationen, og Institutional Review Board of Yonsei University College of Medicine godkendt denne undersøgelse.
Undersøgelse emner
Undersøgelsen fag bestod af 1920 postmenopausale kvinder, som besøgte afdelingen af kolorektal kirurgi og blev diagnosticeret med CRC under deres besøg og 670 postmenopausale kvinder, som besøgte Promotion Center sundhed og departementet for Familie Medicine ved Severance Hospital for rutinemæssige helbredsundersøgelser, der indeholdt en screening koloskopi fra november 2010 og august 2012. menopausal status blev defineret som at have haft nogen menstruation i 12 måneder i træk uden nogen biologisk eller fysiologisk årsag. Vi udelukkede kvinder, som tog medicin for en diagnose af hypertension, diabetes mellitus, kronisk leversygdom, kronisk nyresygdom, koronar okklusiv arteriesygdom, eller slagtilfælde. Vi også udelukkede kvinder, der gennemgik polyp fjernelse procedurer, eller som er blevet diagnosticeret med CRC eller andre former for kræft inden de deltager i undersøgelsen. Efter anvendelse udelukkelseskriterierne, blev i alt 497 kvinder diagnosticeret med CRC defineret som CRC-gruppen, og 318 tilsyneladende raske kvinder blev defineret som kontrolgruppen. Fra CRC og sunde grupper blev en velafbalanceret undersøgelsespopulation bestående af 199 par kvinder udvalgt af tilbøjelighed score matching.
Måling af kliniske parametre
Alle emner gennemførte et spørgeskema om deres livsstil , såsom rygning, alkoholforbrug, regelmæssig motion, underliggende medicinske tilstande, og medicin. Cigaretrygning blev defineret som nuværende eller tidligere rygere, og alkoholforbrug blev defineret som at drikke alkohol hyppigere end en gang om ugen eller mere end 70 gram om ugen i det foregående år.
Blodtrykket blev målt i siddende stilling efter individet blev bedt om at hvile i mere end 10 minutter. Det gennemsnitlige blodtryk (mmHg) blev beregnet under anvendelse af systolisk blodtryk (SBP) og det diastoliske blodtryk (DBP) som følger: (SBP + 2XDBP) /3. Body mass index (BMI) blev defineret som vægt (kg) divideret med kvadratet på højden (m
2).
Blodprøver blev opsamlet efter mindst 8 timers faste. Fastende glukose, aspartat aminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT), kreatinin og total kolesterol niveauer blev målt ved hjælp af Hitachi 7600 Automatisk analysator (High-Technologies Corporation, Hitachi, Tokyo, Japan). Hvide blodlegemer (WBC) tællinger blev målt under anvendelse af en automatiseret blod celletæller (ADVIA 120, Bayer, NY, USA). De biomarkører var en del af de rutinemæssige afprøvninger for patienter, der planlagde at modtage CRC kirurgi. Kontrolgruppen har også modtaget de samme blodprøver som en del af deres rutinemæssige helbredsundersøgelser
Vurdering af kropssammensætning
Abdominal fedt væv områder blev målt ved computertomografi (Tomoscan 350.; Philips, Mahwah, NJ, USA) som tidligere beskrevet [14]. En enkelt tværsnit CT billede af en 3-mm tyk skive på niveauet for L4-L5 mellemrum blev opnået med emnet i rygleje. De viscerale og subkutane fedt områder blev beregnet på denne skive ved hjælp af en kommercielt tilgængelig software program (TeraRecon Aquarius, TeraRecon, CA, USA), der bestemmes fedt område elektronisk ved at indstille dæmpningen spænder fra -150 til -50 Hounsfield enheder. Viscerale fedtvæv områder blev målt ved afgrænsning det intra-abdominale kavitet ved det indre aspekt af den abdominale og skrå muskel væggene omkring hulrummet og den bageste del af hvirvellegemet. Det subkutane fedtvæv området blev beregnet ved at trække momsområdet fra den samlede fedtvæv område. Alle målinger blev udført af en erfaren radiolog, der blev blindet for patientdataene. De inter- og intra-variationskoefficienter (CVS) for reproducerbarhed var en · 4% og 0 · 5%, hhv.
Diagnose af CRC
Alle deltagere modtaget coloskopisk undersøgelser udført af erfarne gastroenterologists efter tarm forberedelse med 4 liter polyethylenglycolopløsning (Colyte, Taejun, Seoul, Korea). Alle procedurer blev udført ved hjælp af en standard video colonoscope (CFQ240L, Olympus, Optisk, Tokyo, Japan). Biopsier blev taget fra alle detekterede mistænkelige læsioner, og den endelige diagnose af CRC blev fremstillet ved histopatologisk analyse. CRC blev diagnosticeret hvis maligne celler blev observeret over muscularis slimhinden. blev brugt Klassificeringssystemet anbefales af amerikanske Blandede Cancer (AJCC) for tumor mellemstationer [15]. Placeringerne af tumorer blev registreret og opdelt i sigmoideum, opstigende, tværgående og nedadgående tyktarm, og endetarm.
statistiske analyser
Data til demografiske karakteristika er repræsenteret som middelværdi ± standardafvigelse eller nummer (%). For at reducere effekten af forstyrrende faktorer, der kan påvirke forholdet mellem CRC og visceral fedme, vi korrigeret for forskelle i de kliniske basale egenskaber mellem CRC og kontrolgrupperne bruger tilbøjelighed score matching [16]. De demografiske karakteristika CRC og kontrolgrupper, inden matcher blev sammenlignet ved hjælp af to-stikprøve
t
-tests for løbende data og Chi-square test eller Fishers eksakte test for kategoriske data. Alle variabler udgør baseline demografiske karakteristika, såsom alder, BMI, rygning status, alkoholforbrug, og regelmæssig motion, blev inkluderet som eksakte matchende faktorer. En tilbøjelighed score for den forudsagte sandsynlighed for kræft i hver kvinde blev estimeret ved hjælp af en logistisk regressionsmodel passer med fem faktorer. Kontrollerne blev matchet 01:01 med CRC patienter. En nærmeste-nabo-matching algoritme med en grådig heuristik blev brugt til at matche patienter til demografiske karakteristika. De matchede demografiske karakteristika for CRC og kontrolgrupper blev sammenlignet ved hjælp parret
t
-tests for løbende data og McNemar test for kategoriske data. De metaboliske parametre blev beskrevet som median og interkvartile område, og forskelle mellem de to grupper efter matcher blev sammenlignet ved hjælp af Wilcoxon signed-rank test
Tertiles blev kategoriseret som følger baseret på viscerale fedt områder: Q1:. 67,98 cm
2, Q2: 67.98-91.67 cm
2, Q3: 91,67 cm
2. Forekomsten af CRC efter de visceralt fedt tertiles blev sammenlignet ved anvendelse af Cochran-Armitage trend test. Odds ratio og 95% konfidensintervaller (CI) for CRC blev beregnet ved hjælp af betinget logistisk regression analyser efter justering for forstyrrende faktorer på tværs af visceralt fedt tertiles.
Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af SAS-software-version 9.2 (SAS Institute Inc ., Cary, NC, USA).
Resultater
Karakteristik af
de kliniske karakteristika for CRC og kontrolgrupper før og efter tilbøjelighed score matching får studiepopulation
i tabel 1. Kvinder med CRC viste en signifikant højere alder og lavere BMI, og lavere forekomst af regelmæssig motion. Efter tilbøjelighed score matching blev afsluttet, var der 199 matchede par af deltagere. Der var ingen signifikante forskelle i kliniske karakteristika mellem de to grupper.
Tabel 2 viser de metaboliske parametre for CRC og kontrolgrupper før og efter matching. Visceral fedt område, visceral /subkutant fedt ratio, betyder blodtryk, fastende glukose niveauer, leukocyttal og kreatinin niveauer signifikant højere i CRC-gruppen sammenlignet med kontrolgruppen før og efter matching (p 0,05). Spæk område var signifikant lavere i CRC-gruppen sammenlignet med kontrolgruppen før og efter sammenstilling (p 0,05). ALT niveauer signifikant højere i kontrolgruppen kun før matching (p 0,01)
Karakteristik af kolorektale neoplasmer
Tabel 3 beskriver scenen og placeringen af tumorer i CRC-gruppen før efter matching. Kategorisering af patienter i henhold til cancer stadium ved første diagnose afslørede, at 15,49% (n = 77) af patienterne var stadium I, 24,55% (n = 122) var trin II, 25,15% (n = 125) var fase III, og 34,81% (n = 173) var stadie IV før matching. Efter tilbøjelighed score matching, 16,58% (n = 33) af patienterne var stadium I, 24,12% (n = 48) var trin II, 23,12% (n = 46) var fase III, og 36.18% (n = 72) var stadium IV. Af disse 276 (55,53%) patienter havde en tumor i tyktarmen og 221 (44.47%) havde en tumor i rektum før matching og 113 (56,78%) patienter havde en tumor i tyktarmen, og 86 patienter (43.22%) havde en svulst i endetarmen efter matching.
forekomsten af CRC baseret på viscerale fedt område tertiles
forekomsten værdier af CRC baseret på 3 visceral fedt område tertiles (Q1, Q2, og Q3) blev vist i figur 1. Før matching, omfanget værdierne af CRC baseret på de 3 visceralt fedt area tertiles (Q1, Q2, og Q3) var 54,24%, 54,21% og 74,54%, henholdsvis (
P
0,01, figur 1A). Efter at have tilpasset forekomsten af CRC steg betydeligt efter de visceralt fedt tertiles. (30,77%, 45,76% og 69,49%, henholdsvis (
P
. 0,01) (Figur 1B)
Sammenligning af forekomsten af kolorektal cancer i henhold til viscerale fedt tertiles efter tilbøjelighed score matching (Figure1- (B)). P-værdi blev udledt ved hjælp af Cochran-Armitage trend test.
tabel 4 og 5 viser odds ratio af forekomsten af CRC baseret på viscerale fedt område tertiles før og efter tilbøjelighed score matching. den multivariate-justerede odds ratio (95% CI) for den højeste versus de laveste visceralt fedt tertiles var 1,80 (1,19-2,91) (uovertruffen) og 2,96 (1,38-6,33) (matches) efter justering for . subkutant fedt område, betyder blodtryk, WBC-tal, fastende glukose, total kolesterol, kreatinin, AST, og aLT niveauer Disse positive associationer fortsatte selv efter adskillelse forekomsten af kræft i tyktarmen (OR 3,47, CI, 1,24-9,68) eller endetarmen (OR 4,15, CI, 1,05-16,34). steder i tilbøjelighed score matching gruppe Disse positive associationer også fastholdt efter adskillelse af gruppen i henhold til kræft scene som fase i, II (OR 3,64, CI; 1,41-9,39) og fase III, IV (OR 3,80, CI, 1,39-10,40) i tilbøjelighed score matching gruppe
Diskussion
Vores tværsnitsundersøgelse afsløret. en positiv sammenhæng mellem abdominal visceral fedme og CRC i koreanske kvinder. Visceral fedt områder i den tredje tertil var forbundet med en ca. tre gange højere forekomst af CRC sammenlignet med områder i første tertil efter tilbøjelighed score matching og justering for forstyrrende faktorer (odds ratio: 2,96; 95% CI: 1,38-6,33). Desuden er denne forening varede efter adskillelse af kræft steder og stadier.
Forekomsten af CRC har hurtigt steget i de sidste 20 år i forbindelse med den stigende forekomst af fedme på verdensplan [3]. Fedme er kendt for at øge risikoen for CRC betydeligt [10], [17] og er også relateret til dårlig prognose efter behandling [18]. Nyere undersøgelser har vist den vigtige rolle, visceral fedme snarere end generel fedme i colorektal carcinogenese [7] – [9]. Men disse undersøgelser vurderes CRC risiko ved direkte måling af visceralt fedt område ved hjælp af CT og forudsat modstridende resultater. Nylige kliniske studier har vist en signifikant sammenhæng mellem CRC og visceralt fedt område. [11], [12]. Imidlertid er også rapporteret modsatrettede resultater. [13]. En lille prøve størrelse, confounding effekt af ulige kliniske karakteristika for deltagerne, og effekten af tumor-relaterede vægttab før målingen af visceralt fedt er de faktorer, sandsynligvis bidrog til disse uventede resultater. I den foreliggende undersøgelse, alle deltagerne undergik koloskopi i det samme hospital, og demografiske egenskaber mellem kontrolgruppen og CRC grupper blev omhyggeligt tilpasset til at reducere effekten af potentielle forstyrrende faktorer. Til vores viden, dette er den første undersøgelse for at sammenligne sammenhængen mellem forekomsten af CRC og visceralt fedt område i forstyrrende egenskaber-matched kohorter.
De præcise mekanismer, der forklarer forholdet mellem visceral fedme og CRC fortsat uklare. Men foreslår vi, nogle mulige mekanismer baseret på vores resultater. For det første kan viscerale adipocyt-secernerede proinflammatoriske cytokiner og adipokiner inducerer en protumourigenic status. Kronisk betændelse fremmer carcinogenese af flere mekanismer, herunder styrkelse af kræft celledeling og angiogenese [19]. Tidligere undersøgelser har vist, at viscerale adipocytter secernerer højere niveauer af proinflammatoriske cytokiner, herunder interleukin 6 (IL-6) og tumornekrosefaktor-alfa (TNF-α) [20]. Øgede niveauer af disse cytokiner inducerer en protumourigenic miljø [21]. Ændret adipokine sekretion kan også påvirke kolorektal carcinogenese. For eksempel, adiponectin, som udviser anti-tumor egenskaber gennem anti-inflammatoriske og proapoptotiske handlinger [22] viser en negativ sammenhæng med visceral fedtmasse [23]. Desuden er der rapporteret lavere adiponectin niveauer i CRC patienter [24], [25]. Derfor kan systemisk kronisk inflammation og ændret metaboliske funktion fungere som et link for foreningen mellem visceral fedme og CRC.
Insulinresistens er en anden faktor, der understøtter sammenhængen mellem visceral fedme og CRC. Korrelationen mellem visceral fedtvæv og insulinresistens er veletableret [26]. Lipolyse er mere aktive i visceralt fedtvæv end i subkutant fedtvæv, hvilket resulterer i insulinresistens status er kendetegnet som hyperinsulinæmi [27]. Hyperinsulinæmi er kendt for at øge risikoen for kræft, herunder CRC [28], og prævalensen af CRC er højere i type II DM patienter [29]. Insulin direkte stimulerer colorektal carcinogenese ved at aktivere anti-apoptotiske og mitogene cellulære signalveje [22]. Endvidere er den rolle, insulin i regulering insulinlignende vækstfaktor (IGF) akse aktivitet også relateret til den tumorfremkaldende virkning af insulin. Kronisk hyperinsulinæmi hæmmer produktionen af IGF-bindende protein 1 (IGFBP-1) og IGFBP-2, hvilket resulterer i forøget biotilgængelighed af IGF-1 [30]. IGF-1 virker som en procarcinogen ved at øge tumorcelleproliferation og faldende celledød [31]. Disse resultater tilsammen antyder, at den forøgede insulinresistens induceret af visceral fedme kan være forbundet med en øget risiko for CRC.
Desuden den direkte virkning af visceral fedme på udviklingen af CRC bør også overvejes. For nylig, Huffman et al. demonstrerede effekten af visceralt fedt på udviklingen af intestinale tumorer, der er uafhængige af kendte metaboliske mediatorer [32]. Kirurgisk fjernelse af visceral fedtmasse reducerede signifikant risikoen for tarmkræft i hunmus; men det undlod at øge niveauet af adiponectin og reducere niveauet af glukose, leptin, kemokiner, og total overvægt. Dette resultat antyder, at visceral fedme, i det mindste delvis, kan direkte påvirke carcinogenese i mave (GI) kanal, uafhængigt af insulinresistens eller inflammatoriske adipocytokines. Yderligere eksperimentelle undersøgelser er nødvendige for at belyse den præcise mekanisme, hvormed visceral fedme påvirker forekomsten af CRC.
Vores undersøgelse viste en signifikant sammenhæng mellem visceral fedme og CRC hos kvinder i modsætning til tidligere resultater, der viste relativt svag eller ingen forholdet mellem CRC og visceral fedme hos kvindelige gruppe [33] – [35]. Men disse undersøgelser har nogle begrænsninger, som de fleste undersøgelser ikke justere overgangsalderen status og hormonbehandling status, der kan påvirke forholdet mellem visceral fedme og CRC. For eksempel Tobias et al [8]. har rapporteret en signifikant sammenhæng mellem CRC risiko og talje-hofte ratio kun hos postmenopausale kvinder, som ikke havde brugt HRT i forhold til HRT brugere. Fordi vores data blev indhentet fra postmenopausale kvinder uden HRT, kan vores resultater afspejler sammenslutningen af visceral fedme og CRC efter minimere imødegåelse gavnlige virkninger af eksogent østrogen udskiftning. Yderligere er mange tidligere undersøgelser vist en signifikant sammenhæng mellem risikoen for CRC og kropssammensætning, herunder livvidde og talje: hofte ratio hos mænd [8], [36]. Skønt vi kun undersøgt forholdet mellem CRC og visceral fedme hos kvinder, er det muligt, at disse betydelige relationer også eksistere i den mandlige befolkning. Storstilede prospektive studier er nødvendige for at undersøge de præcise roller køn i relation til cancer prævalens og visceral fedme.
Vores undersøgelse har flere begrænsninger. For det første kan tværsnitsarealet design ikke en kausal sammenhæng mellem CRC og visceralt fedt område. Selvom vores hypotese foreslog, at visceral fedme kan fremkalde en højere risiko for CRC, er behov for yderligere prospektive interventionelle undersøgelser for at belyse dette forhold. For det andet, vi undersøgt et lille antal kvinder, som besøgte en enkelt hospital. Derfor behøver vores resultater ikke mulighed for en generalisering af befolkningen som helhed. For det tredje, kunne vi ikke sammenligne niveauerne af proinflammatoriske cytokiner og adipokiner der kan fungere som vigtige medierende faktorer, fordi vi brugte data fra de patienter, der besøgte hospitalet for sundhed check-up eller til præoperativ måling. Imidlertid viste vores resultater betydeligt højere WBC-tal i CRC-gruppen sammenlignet med kontrolgruppen, som afspejler systemisk inflammatorisk status af CRC-celler. Endelig skyldes den retrograd dataindsamlingsmetode, klinisk vigtige variabler, såsom socioøkonomisk status (herunder uddannelse og husstandsindkomst), kunne ikke justeres, og kan påvirke vores resultater.
Som konklusion, vores resultater viser at visceral fedme er uafhængigt associeret med forekomsten af CRC i koreanske kvinder. Selvom vi ikke kunne bestemme kausalitet, vores resultater kollektivt antyder, at visceral fedme, samt total fedme, kan være forbundet med risiko for CRC. Yderligere interventionelle prospektive studier med større stikprøvestørrelser er forpligtet til at forstå årsagssammenhængen mellem visceral fedme og forekomsten af CRC, samt at bestemme fordelene ved at kontrollere visceral fedme for at reducere CRC risiko.
Tak
Vi sætter stor pris bestræbelser på deltagere og hospitalspersonale i løbet af denne undersøgelse.
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.