PLoS ONE: Høj Risiko for Under-Grading og -Staging i prostatacancerpatienter Berettiget til Active Surveillance

Abstrakt

Baggrund

Aktiv overvågning (AS) i stigende grad tilbydes patienter med lav risiko prostatakræft. Den foreliggende undersøgelse blev udført for at vurdere risikoen for tumor under-klassificering og -staging til AS berettigelse. Desuden har vi analyseret mulige biomarkører til at forudsige mere ugunstig endelig tumorhistologi.

Metoder

197 patienter, som gennemgik radikal prostatektomi (RPE), men ville har mødt den EAU (European Association of Urology) kriterier for AS (PSA 10 ng /ml, biopsi GS ≤6, ≤2 kræft-positive biopsi kerner med ≤50% af tumor i enhver kerne og klinisk fase ≤T2a) blev inkluderet i undersøgelsen. Disse som inklusion parametre blev korreleret til den endelige histologi af RPE prøver. Virkningen af ​​præoperative PSA-niveau (lav PSA ≤4 ng /ml vs. mellemliggende PSA i 4-10 ng /ml), PSA tæthed ( 15 vs. ≥ 15 ng /ml), og antallet af positive biopsi kerner (1 vs 2 positive kerner) på forudsige opgradering og endelig negativ histologi af RPE prøver blev analyseret i uni- og multivariate analyser. Desuden blev kliniske kurser af nedbrudt patienter vurderes.

Resultater

I vores patient kohorte blev fundet 41,1% under-sorteres i biopsi (endelig histologi 40,1% GS7, 1% GS8). Præoperative PSA niveauer, PSA tæthed eller antallet af positive kerner var ikke prædiktiv for værre endelige patologiske fund, herunder GS 6, extraprostatic udvidelse og positiv resektion margin (R1) eller korreleret markant med op-sortering og /eller extraprostatic forlængelse i en multivariat model. Kun R1 resektioner var forudsigelig ved at kombinere mellemliggende PSA niveauer med to positive biopsi kerner (p = 0,004). Sub-analyser viste, at antallet af biopsi kerner (10 vs. 15 biopsi kerner) havde ingen indflydelse på ovennævnte resultater på forudsige biopsi undergrading. Kliniske kurser af patienter viste, at 19,9% af patienterne havde en biokemisk tilbagefald efter RPE, blandt dem alle blev nedbrudt i den indledende biopsi.

Konklusion

Sammenfattende denne undersøgelse viser, at en lang af patienter, der opfylder kriterierne for AS er under-diagnosticeret. Brugen af ​​præoperative PSA niveauer, PSA tæthed og antallet af positive kerner var ikke forudsigelig for undergrading i den nuværende patient kollektiv

Henvisning:. Heidegger I, Skradski V, Steiner E, Klocker H, Pichler R, Pircher A, et al. (2015) Høj Risiko for Under-Grading og -Staging i prostatacancerpatienter Berettiget til Active Surveillance. PLoS ONE 10 (2): e0115537. doi: 10,1371 /journal.pone.0115537

Academic Redaktør: Pal Bela Szecsi, Gentofte Universitetshospital, DANMARK

Modtaget: Juli 21, 2014 Accepteret: November 25, 2014; Publiceret: 6 feb 2015

Copyright: © 2015 Heidegger et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden papiret

finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Prostatakræft (PCA) er den mest almindelige kræftform og den anden årsag til kræft dødsfald blandt mænd i de europæiske lande [1]. Generelt PCa er en stærkt heterogen sygdom, der spænder fra langsomt voksende indolente tumorer til hurtigt frem meget aggressive carcinomer forbundet med betydelig sygelighed og dødelighed. Derfor er tidlig påvisning af PCa ved måling prostataspecifikt antigen (PSA) værdier med jævne mellemrum i perifert blod er vigtigt at identificere mænd med aggressive kræftformer på tidligt [2] stadium.

Generelt orgel begrænset PCa kan helbredes enten ved radikal prostatektomi (RPE) eller primær strålebehandling. Men i de senere år aktiv overvågning (AS) fremmes som en tilgang med det formål at reducere overbehandling af patienter med PCa lav risiko. AS er belastende for beslutningen om ikke at behandle patienten med det samme, men at lave en tæt opfølgning og til behandling af patienter på prædefinerede tærskler, der klassificerer progression som kort PSA fordoblingstid og forværrede Gleason Score (GS) på repeat biopsi [3]. I henhold til retningslinjerne fra Det Europæiske Society of Urology (EAU) AS kan tilbydes til patienter med den laveste risiko for kræft progression implicerer klinisk fase T1-2a, PSA 10 ng /mL, biopsi GS≤ 6 (mindst 10 biopsi kerner), ≤2 positive biopsier samt minimal biopsi kerne involvering (≤ 50% kræft pr biopsi) [4].

I de senere år der er en voksende mængde af beviser til støtte for sikkerheden i AS i stedet for øjeblikkelig behandling for kræft lav risiko. Kirurgi implicerer bivirkninger som urininkontinens, tab af fertilitet og potens samt mulige inden for eller postoperative komplikationer. Også brugen af ​​strålebehandling har været forbundet med bivirkninger, herunder urininkontinens, stråling-cystitis eller sekundære kræft maligne sygdomme.

Formålet med AS af tidlig prostatakræft er at individualisere behandlingen ved at vælge for helbredende terapi kun patienter med væsentlige kræftformer.

Baseret på tidlige data, der viser, at mænd med differentierede PCa har en 20-årig PCa-specifik overlevelse på 80-90% uden nogen terapi [5,6], AS er en mulighed i forvaltning af lavrisiko-PCA patienter, der sigter mod at reducere risikoen for over-behandling. De seneste data fra Prias studiet viste en sygdomsspecifik overlevelse på 100% på AS i en median opfølgning på 1,6 år [7]. En anden prospektivt studie viste, at kun 5/453 patienter udviklede metastatisk sygdom og døde af PCa yde støtte til en AS tilgang i gunstig lav risiko PCa [8].

Flere undersøgelser undersøgt virkningen af ​​flere biomarkører til at forudsige sygdomsprogression i patienter, der gennemgår AS. En oversigt over udvalgte undersøgelser vedrørende dette spørgsmål er vist i tabel 1. Ud over disse andre molekylære markører som TMS’er-ERG fusioner eller brug af MR fusion teknikker er blevet rapporteret [4].

Formålet med denne undersøgelse var at vurdere nøjagtigheden af ​​iscenesættelse og sortering på tidspunktet for biopsi hos patienter, der mødte inklusionskriterierne for AS i henhold til EAU retningslinjer [4]. Desuden har vi evalueret PSA, og antallet af positive kerner som forudsigelse markører samt virkningen af ​​PSA tæthed ( 0,15 vs ≥ 0,15 ng /ml) for ugunstig endelig tumorhistologi, herunder højere GS, extraprostatic udvidelse og positiv resektion margin.

Patienter og metoder

etik Statement

undersøgelsen er blevet godkendt af den etiske komité i det medicinske universitet i Innsbruck (studienummer AM3174, antal positive votum af Etik: UN3174, AM 3174). Skriftligt informeret samtykke blev givet af deltagerne for deres kliniske optegnelser, der skal anvendes i denne undersøgelse.

En retrospektiv analyse af 197 patienter, som gennemgik RPE grund biopsi verificeret GS6 PCa mellem 1996 og 2009 er blevet udført. Alder justeret PSA niveauer i kombination med procent-fri PSA (fPSA) på mindre end 18% samt digital rektal undersøgelser blev anvendt som kriterier for transrektal ultralyd-vejledt prostata biopsi [9] (Tabel 2). For at diagnosticere PCa fra 1995 til marts 2000 10 systematisk transrektal ultralyd (TRUS) guidede prostata biopsi kerner blev taget i en standard rumlig fordeling af erfarne urologer; fra april 2000 til 2009 yderligere fem doppler-forstærket målrettede biopsier kerner blev truffet på grundlag af aldersspecifikke PSA referenceområder af en erfaren uroradiologist. Når mere end én kerne blev taget fra det samme område af prostata kun én leder tælles som en positiv punch. Grå skala TRUS blev udført under anvendelse af en Combison 530MT enhed (Kretztechnik, Zipf, Østrig) monteret med en biplanare probe opererer ved en frekvens på 10 MHz. Ingen skabelon baseret perineale biopsier eller MR-fusion biopsier blev udført.

Hver biopsi kerne blev analyseret af en erfaren patolog på Patologisk Institut for Medical University Innsbruck.

Alle patienter mødte EAU kriterier for AS [4] og undergik enten åben retropubisk (1996-2009) eller robot-assisteret laparascopic (2001-2009) RPE uden lymfeknude udryddelse. Biopsi og RPE prøver blev analyseret af en erfaren uro-patolog ved det medicinske universitet i Innsbruck, Patologisk Institut, Innsbruck, Østrig.

Korrelationen af ​​GS 6 i nål biopsi og tilsvarende RPE prøve blev analyseret. Patienterne blev stratificeret efter præoperative PSA-niveauer i en lav (≤4 ng /ml) og et mellemprodukt ( 4-10 ng /ml) PSA-gruppen. Desuden blev patienterne opdelt efter antallet af positive biopsier samt ifølge PSA massefylde 0,15 eller 0,15 ng /ml. PSA tæthed blev beregnet som følger: total serum PSA /prostata volumen. Desuden blev forekomsten af ​​extraprostatic forlængelse (≥pT3a) og positive kirurgiske margener (R1) analyseret.

Statistik

Statistiske beregninger blev udført ved hjælp af SPSS til Windows (SPSS, Chicago, Illinois, USA ). Chi Quadrat test og Fishers test blev anvendt til vurdering af forskelle mellem grupperne. Endvidere blev multivariate analyser og logistiske regressioner beregnet ved hjælp SPSS. P-værdier under 0,05 blev anset for signifikant (* p 0,05).

Resultater

Vi undersøgte en kohorte af 197 patienter, som gennemgik RPE mellem 1995-2009 og opfyldte EAU kriterier for AS herunder PSA 10 ng /ml, biopsi GS 6 med ≤2 kræft-positive kerner og ≤50% af enhver kerne involveret med tumor, klinisk fase ≤T2a [4]. Alle patienter var kaukasere og den mediane alder ved biopsi var 60,2 år (spændvidde 40,9 til 75,2 år). Medianen præoperative PSA-niveau var 4.10 ng /ml (interval 1,87 ng /ml til 9,9 ng /ml). Patienterne blev stratificeret efter præoperative PSA-niveauer i en lav (≤4 ng /ml, 46,2% af patienterne) og et mellemprodukt ( 4-10 ng /ml, 53,8% af patienterne) PSA-gruppen, i forhold til antallet af positive biopsier i en 1 og en 2 positive kerner gruppe (60. 4% og 39,6%, henholdsvis) samt i henhold til PSA tæthed ( 0,15 vs ≥ 0,15 ng /ml). (tabel 3)

En nål biopsi kvalitet af GS 6 blev opgraderet i den endelige RPE histologi i 81 patienter (41,1%). Endelige karakter GS 7 blev fundet i 79 (40,1%), endelige karakter GS 8 i 2 (1%) patienter (tabel 3). Vedrørende GS 7 tumorer, 72/79 tumorer var 3 + 4 tumorer, mens 7/79 blev diagnosticeret som 4 + 3 tumorer (tabel 4).

Vi spekulerede på, om tiden fra biopsi til RPE har en indflydelse på undergrading. Således har vi sammenlignet den gennemsnitlige tid fra biopsi til RPE mellem nedbrudt og ikke-nedbrudt patienter. Den gennemsnitlige tid fra biopsi til RPE var 92,5 dage i ikke-nedbrudt gruppe (median: 80,5, SD 79,16), mens den var 82,7 dage i den nedbrudt gruppe af patienter (median: 74,5, SD 59,74). Statistiske analyser viste, at tiden fra biopsi til RPE var ikke en væsentlig faktor for undergrading (p = 0,356).

Som mange patienter berettiget til AS blev opgraderet i den endelige histologi, vi havde til formål at identificere prædiktive faktorer for opgradering. Først, vi vurderet den

antal positive biopsi kerner

og fandt ingen signifikant sammenhæng mellem antallet af positive kerner og under-grading i biopsi (p = 0,568). I overensstemmelse med disse resultater, antallet af positive biopsi kerner var ikke i stand til at forudsige extraprostatic forlængelse (≤ pT2c vs. ≥pT3a: p = 0,208). Eller positiv kirurgisk margin (p = 0,033)

Næste vi evalueret virkningen af ​​

præoperativ PSA-niveau

på den endelige histologi opgradering og fandt ingen signifikant effekt (p = 0,116). Også ekstra-prostata forlængelse (p = 0,248) og positive kirurgiske margener (p = 0,031) i RPE prøven var ikke forudsigelig ved præoperative PSA niveauer.

Desuden har vi undersøgt effekten af ​​

PSA tæthed

som forudsigelse markør for uønskede patologiske fund. I overensstemmelse med antallet af positive kerner og præoperativ PSA niveauer PSA tæthed var ikke i stand til at forudsige opgradering (p = 0,718) eller extraprostatic udvidelse (p = 0,186). Men risikoen for positive kirurgiske margener var signifikant forudsigelig ved PSA tæthed ≥ 15 ng /ml (p = 0,000).

Anvender multivariat analyse testede vi

kombination af præoperativ PSA-niveau

,

antallet af positive biopsi kerner

PSA tæthed

til at forudsige en ugunstig endelig patologi. I tråd med univariate analyser fleste kombinationer af parametre, som ikke var i stand til at forudsige de endelige værre patologiske fund herunder højere GS og ekstra-prostata udvidelse (tabel 5). Interessant nok blev kun de kombinationer af mellemliggende PSA niveau + kun én positiv biopsi kerne samt PSA densitet ≥ 15 ng /ml + mellemliggende PSA + en positiv biopsi kerne forbundet med signifikant højere antal pT3a tumorer (tabel 5). Om forudsigelsen af ​​begge, pT3a tumorer og undergrading kun kombinationen PSA densitet ≥ 15 ng /ml + mellemliggende PSA + en positiv biopsi kerne var prædiktive (tabel 5).

Positive resektionsmarginer var forudsigelig ved fire forskellige kombinationer parametre med den højeste effekt ved at kombinere PSA tæthed ≥15 ng /ml /mellemliggende PSA og to biopsi kerner (p = 0,000) (tabel 5). Men logistisk regression bekræftede ingen forbedring af forudsigelse af PCa aggressivitet ved præoperativ PSA værdi, med antallet af positive biopsi kerner, ved PSA tæthed eller ved en kombination af disse parametre (tabel 6).

Desuden har vi udført delanalyser af forskelle i biopsiteknik 10 cores vs. 15 kerner. Derved fandt vi, at undergrading var højere i gruppen af ​​15 biopsi kerner (44,5%) vs. 19,2% i gruppen af ​​10 kerner. har dog tages i betragtning, at antallet af patienter inden for grupperne stærkt afviger (n = 26 vs. n = 171) (tabel 7). Afsluttende GS af RPE prøver (10 vs. 15 kerner) er vist i tabel 8. multivariate analyser afslørede, at i begge grupper hverken PSA niveauer, antallet af positive kerner eller PSA tæthed (i alle kombinationer) var i stand til at forudsige undergrading (tabel 9 -10). Også AUC kurver afveg ikke signifikant mellem 10 og 15 biopsi kerner (tabel 11).

Vejviser

Til sidst analyserede vi de patienter, der blev biopsi-nedbrudt. Derved fandt vi, at forekomsten af ​​biokemisk tilbagefald behandles ved strålebehandling (72Gy) efter RPE i vores patient kollektiv var 19,2% (n = 8), mens kun 2,7% (n = 2) blev behandlet hormonalt (fig. 1). Interessant alle 8 patienter, som havde en biokemisk tilbagefald efter RPE, blev nedbrudt i den oprindelige biopsi. Blandt disse 7 patienter havde en GS7 i RPE modellen og 1 patient viste en GS8 i RPE prøven. Begge patienter med hormonbehandling blev nedbrudt i biopsi.

Diskussion

Mange prostata tumorer, især hos ældre mænd, vurderes at have en langvarig naturhistorie. Men de fleste af mændene diagnosticeret med PCa gennemgå aggressiv behandling, uanset risiko og skiftende landskab af PSA. Følge heraf en betydelig del af PCa er over-behandlet. For disse patienter AS kunne repræsentere en passende option behandling [10,11].

Den foreliggende undersøgelse blev foretaget for at vurdere risikoen for under-grading og -staging ved anvendelsen af ​​kriterierne for berettigelse til AS. Evaluering 197 patienter fandt vi, at 41,1% af patienterne var under-klassificering. Således ville et stort antal patienter oprindeligt berettigede til AS ikke opfylder AS kriterier baseret på den endelige histologi. Dette resultat er i overensstemmelse med en lille undersøgelse med 67 patienter, der også fundet en signifikant undervurdering af GS i biopsi sammenlignet med de tilsvarende RPE prøven [12]. Flere andre undersøgelser viste, at nålen biopsi GS korrelerer kun i ca. 60 til 75% præcist med RPE GS [13,14]. For nylig beskrev vores gruppe, at 52,4% af patienterne var under-gradueres i biopsi [15].

GS bestemt i prostata nål biopsi er et væsentligt element i algoritmen for behandlingsvalg. En under-grading på 41,1% i den foreliggende undersøgelse understreger risikoen og konsekvensen af ​​undergrading ved biopsi i en gruppe af patienter, der ville have været berettiget til konservativ ledelse. synes derfor vigtigt at informere patienterne om risikoen for under-grading, når man overvejer AS i PCa lav risiko

Flere undersøgelser har været gennemført eller er i gang for at definere prædiktive faktorer eller metoder til at forbedre præcis iscenesættelse af PCa:. Fleshner et al for eksempel bruges gentagne biopsier som strategi for at forbedre pålideligheden af ​​nål biopsi sortering i patienter med godt differentieret PCa (n = 165) [16]. Men gentagne biopsier harbor en øget risiko for perioperative komplikationer, herunder blødning komplikationer eller febril prostatitis. For nylig Ehdaie et al f.eks fundet, at hos mænd med PCa på som antallet af tidligere prostata biopsier er forbundet med en betydelig risiko for infektiøse komplikationer (n = 403) [17]. Han et al beskrev lav præoperativ PSA som prædiktor for ubetydelig PCa (n = 67) [12]. I modsætning til dette fund, vores undersøgelse tyder på, at præoperativ PSA niveauer ikke kan forudsige biopsi under-grading. Desuden viser vores undersøgelse klart, at også antallet af positive biopsi kerner samt en kombination af begge faktorer er ikke i stand til at forudsige værre endelige patologiske fund. Igen, dette fund er i modsætning til en stor undersøgelse med 757 patienter, der fandt at antallet af positive kerner (to vs. en positiv kerne) ved indledende biopsi at være prædiktiv for omklassificering af PCa et år senere [18]. Mulige forklaringer på de forskellige resultater i vores undersøgelse kan være det faktum, at de fleste undersøgelser, der er beskrevet PSA som prædiktor for undergrading involverede en større patient kollektiv. Derfor kunne man spekulere i, at den statistiske effekt af dette studie er for lav til at gøre en endelig erklæring.

Derudover har vi undersøgt i dette studie af virkningen af ​​PSA tæthed som en mulig markør til forudsigelse af ugunstige patologiske fund. Flere undersøgelser støtter opførelse af PSA tæthed, snarere end PSA, i risiko lagdeling for patienter, der søger mindre invasiv behandling for PSA. Oh et al f.eks fandt, at PSA massefylde kan være et væsentligt mere nøjagtigt præoperative prædiktor for opgradering end PSA (n = 505) [19]. Desuden er en nyligt offentliggjort befolkningsundersøgelse herunder 4500 mænd viste, at PSA tæthed ≥0.15 ng /ml er en prædiktor for negative patologi (opgradering til GS 7 eller højere, eller op iscenesættelse til pT3 eller højere) [20]. Vores resultater er i modsætning til disse resultater, hvor vi ikke fandt PSA tæthed ≥0.15 ng /ml som prædiktor for undergrading eller extraprostatic forlængelse. Kun positive kirurgiske margener var forudsigelig ved PSA tæthed ≥0.15 ng /ml.

For et flertal af patienter med lav risiko PCa, AS tilbyder fordelen ved personlig medicin, undgå behandling og eventuelle negative virkninger på kvalitet-of- liv. Flere undersøgelser behandlet de kvalitets-of-life problemstillinger hos mænd forvaltes i AS regime sammenlignet med dem med RPE. En nylig undersøgelse evaluerede prævalensen af ​​depression, angst og lidelse blandt AS og RPE patienter og fandt ingen signifikant forskel [21]. Men radikal behandling ofte implicerer betydelige bivirkninger, som ofte har en enorm indflydelse på patienternes kvalitet-of-life, som ville være undgået ved at vælge AS. En nylig forløbsundersøgelse for eksempel herunder 374 mænd viste, at mænd i RPE gruppen konsekvent rapporteret mere lækage, nedsat erektion og libido, og færre obstruktive tømme symptomer sammenlignet med den vagtsomme venter gruppen [22].

Kliniske kurser af patienter viste klart, at alle patienter, der havde biokemisk tilbagefald efter RPE blev nedbrudt i biopsi. Dette fund tyder på, at undergrading patienter stratificeret for AS føre til øget PCa progression. Disse data viser igen, at AS regime skal vælges meget omhyggeligt, især hos unge mænd.

Styrker af den foreliggende undersøgelse er den homogene befolkning på grund af kriterier anvendes ensartet inklusion og det store patient kollektiv. Et andet vigtigt aspekt af vores resultater er, at PCa diagnosen blev foretaget gennem udvidede biopsi protokoller (10-15 biopsier), som er kendt for at forbedre diagnose og reducere fejl prøvetagning.

En begrænsning af undersøgelsen er, at vi analyserede en meget udvalgt screening befolkning fra Tyrol undersøgelsen. Desuden er det også at blive betragtet, at potentialet undervurdering af GS og tumor grad også kan skyldes prøveudtagning bias, variation i biopsi tal, og inter-observatør variation blandt patologer til sortering af PSA. Selv om alle biopsier blev taget i henhold til en intern ordning, blev biopsier udføres af flere personer, som kunne være en ekstra confounding faktor i biopsi resultater.

Konklusion

AS for gunstig risikovurdering PCa er en tilgang der kan reducere over-behandling af klinisk ubetydelig PSA. Men vores resultater viser, at 41,1% af patienterne behandlet med RPE på vores institution, der ville have opfyldte inklusionskriterierne for AS, havde en dårligere endelig histologi, og derfor ikke ville være blevet bestemt til fulgt op i en AS-strategi. Hverken præoperative PSA niveauer eller antallet af positive biopsi fyldning eller PSA tæthed blev forudsige negative endelige patologiske fund. Kun positive kirurgiske margener var forudsigelig ved PSA tæthed ≥0.15 ng /ml. Desuden fandt vi, at nedbrudt patienter har en højere risiko for PCa progression

Disse resultater bør overvejes i beslutningsprocessen om behandling af patienter med lokaliseret PCa især for dem med en forventet levetid på . 10 år . Derfor er det vigtigt at informere patienten om muligheden for under-grading i prostata biopsi. En uløst problem er manglende præcise markører for definition af betydelige eller ubetydelige sygdom og en øget tillid i retning konservativ behandling af PSA.