PLoS ONE: Stråling-leverskade i Tre-Dimensional konform strålebehandling (3D-CRT) for Postoperativ eller Lokoregional Tilbagevendende Gastric Cancer: Risikofaktorer og Dose Begrænsninger

Abstrakt

Formål

Denne undersøgelse undersøgte status af stråling-induceret leverskade i adjuvans eller palliativ mavekræft strålebehandling (RT), identificerede risikofaktorer af stråling-induceret leverskade i mavekræft RT, analyserede dosis-volumen effekter af leverskade, og udviklet en lever dosisbegrænsning reference for mavekræft RT.

Metoder og Materialer

data for 56 postoperative patienter gastrisk cancer og 6 locoregional tilbagevendende gastrisk kræftpatienter behandlet med tre-dimensionelle konform strålebehandling (3D-CRT) eller intensitet-moduleret strålebehandling (IMRT) fra september 2007 til sep 2009 er analyseret. Fyrre patienter (65%) blev indgivet samtidig med kemoterapi. Præ- og post-stråling kemoterapi blev givet til 61 patienter og 43 patienter. Dosis stråling var 45-50,4 Gy i 25-28 fraktioner. Kliniske parametre, herunder køn, alder, hepatisk B virus status, samtidig med kemoterapi, og det samlede antal kemoterapicyklusser blev inkluderet i analysen. Univariate analyser med en ikke-parametrisk rank test (Mann-Whitney-test) og logistisk regression test og en multivariat analyse under anvendelse af en logistisk regression testen blev afsluttet. Vi analyserede også sammenhængen mellem RT og ændringerne i serum kemi parametre [herunder total bilirubin, (TB), direkte bilirubin (D-TB), alkalisk phosphatase (ALP), alaninaminotransferase (ALT), aspartat aminotransferase (AST) og serum albumin (ALB)] efter RT.

Resultater

Child-Pugh klasse skred fra lønklasse A til klasse B efter strålebehandling i 10 patienter. blev observeret i alt 16 tilfælde af klassisk stråling-induceret leversygdom (RILD), og 2 patienter havde både Child-Pugh klasse progression og klassisk RILD. Ingen tilfælde af manglende klassiske stråling leverskade forekom i studiepopulationen. Blandt de testede kliniske parametre, det samlede antal kemoterapicyklusser korreleret med leverfunktionen skade. V35 og ALP niveauer var betydelige prædiktive faktorer for stråling leverskade.

Konklusioner

I 3D-CRT for mavecancerpatienter, kan der forekomme stråling-induceret leverskade og påvirke den overordnede behandlingsplan. Det samlede antal kemoterapicyklusser korrelerede med leverfunktionen skade, og V35 og ALP er betydelige prædiktive faktorer for strålingsinduceret leverskade. Vores dosisbegrænsning reference for liver beskyttelse er muligt

Henvisning:. Li G, Wang J, Hu W, Zhang Z (2015) Stråling-leverskade i Tre-Dimensional konform strålebehandling (3D-CRT) for postoperativ eller Lokoregional Tilbagevendende Gastric Cancer: Risikofaktorer og Dose Begrænsninger. PLoS ONE 10 (8): e0136288. doi: 10,1371 /journal.pone.0136288

Redaktør: Eric Y. Chuang, National Taiwan University, TAIWAN

Modtaget: 24. februar, 2015; Accepteret: August 2, 2015; Udgivet: 20 August, 2015

Copyright: © 2015 Li et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information fil

finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

mavekræft er en af ​​de mest almindelige kræftformer i Kina, og patienter med lymfeknude-positiv sygdom har en 5-års overlevelse så lav som 15-20%. Selv node-negative patienter har en 5-års overlevelse på kun 45-55%, hvis T scenen er avanceret (T3-T4N0) [1]. Tredimensionale strålebehandling (3D-RT) er en almindelig behandlingsmetode for gastrisk [2] adenocarcinom. Men strålingen volumen for mavecancer er meget stort, herunder de kliniske target volumen (CTV), der støder op til leveren og indeholder tumoren seng, anastomose, gastrisk rest (pT3-T4), og regionale drænende lymfeknuder. Endvidere bør der tilføjes en større margin til CTV for respiratoriske bevægelse og inter-fraktioneret variabilitet, hvilket øger planlægning tumor volumen (PTV). Derudover leveren optager en stor del af den øvre bughulen, og hepatiske hilar lymfeknuder behøver at være indeholdt i CTV for de fleste patienter. Leveren uundgåeligt modtager en høj dosis i postoperativ eller locoregional tilbagefald gastriske kræftpatienter. Således er det vanskeligt at afgive en effektiv recept dosis til målet samtidig holde eksponeringen af ​​normalt væv (fx lever og nyre) til en lav dosis.

Desuden patienter med fremskredne stadier af cancer kræver strålebehandling (RT) og kemoterapi. Fordelen ved orale kemoterapi narkotika, såsom capecitabin og S-1, er blevet vist i et randomiseret klinisk forsøg [3-5]; dog sikkerhedsprofilen for både orale lægemidler omfatter levertoksicitet. Således kan kombinationen af ​​disse kemoterapi narkotika og strålebehandling fremkalde alvorlige leverskader [6]. Strålingsinduceret leverskade kan påvirke behandlingsplan. Således er det vigtigt at beskytte leveren mod stråling skade under RT. Den normale væv tolerance af leveren rapporteret i NCCN retningslinje er V30 60% for mavekræft strålebehandling; dog kan denne store værdi resultere i leverskade. er akut behov for en mere detaljeret dosis-begrænsning reference for RT for mavecancerpatienter.

En række modeller er blevet brugt til at forudsige risikoen for stråling-relaterede leverskade. Sandsynligheden for stråleinduceret leversygdom (RILD) ved hjælp af Lyman-Kutcher-Burman model af normalt væv komplikation sandsynlighed (Ntcp) for primær leverkræft (PLC) behandlet med tre-dimensionelle konform strålebehandling (3D-CRT) blev oprettet ved Dawson et al. og Xu et al. [7,8]. Forholdet mellem den gennemsnitlige leveren dosis og RILD blev også leveret. Andre modeller, såsom dosis-volumen virkning [9,10], kunstige neurale netværk [11] og parallel-typen organskade [12,13], er også blevet anvendt til at estimere RILD. Disse tidligere undersøgelser vurderet leverkræft, og resultaterne muligvis ikke for patienter med mavekræft. Desværre, der er færre rapporter om sammenhængen mellem dosis distribution og stråling-relaterede lever komplikationer hos patienter med mavekræft.

Formålet med aktuelle undersøgelse var at undersøge prædiktive faktorer af stråling-induceret leverskade i adjuvans og palliativ mavekræft RT, analysere dosis-volumen effekter af leverskade i mavekræft RT, og tilbyder en dosis begrænsning reference for mavekræft RT.

Metoder og Materialer

Patienter og behandling

Alle data blev indsamlet fra samtykkende individer ifølge protokollerne er godkendt af den etiske Review Board på Fudan University Shanghai Cancer center. De samtykker var verbale, og vi indspillede de deltagende samtykker på vores opfølgning rekord at bekræfte, at han /hun ønskede at slutte sig til undersøgelsen. Den etiske komité godkendte denne godkendelsesproceduren. Fra september 2007 til sep 2009, i alt 90 fortløbende og ikke-valgte mavecancerpatienter gennemgik postoperativ adjuvans eller palliativ RT ved Fudan University Shanghai Cancer Center. Blandt dem, 76 patienter med lokalt avanceret postoperative mavekræft og 14 patienter med locoregional tilbagefald og ikke-metastatisk gastrisk kræftpatienter gennemgik strålebehandling. Tyve-otte patienter blev udelukket fra den nuværende undersøgelse på grund af ufuldstændige dosimetriske parametre (12 patienter) eller utilstrækkelige opfølgende data (16 patienter). Således blev data fra i alt 62 patienter inkluderet i dette studie, herunder 56 postoperative patienter, som gennemgik adjuverende kemo- og stråleterapi og 6 locoregional tilbagevendende patienter, der fik palliativ kemostråleterapi. Ud af denne samlede, 45 patienter var mænd, og 17 patienter var kvinder, med en median alder på 56 år (interval, 32-78 år). Fyrre patienter (65%) blev administreret samtidig med kemoterapi, herunder 21 patienter givet capecitabin og 19 patienter, som fik 5-FU. Før og efter strålebehandling kemoterapi blev administreret til 61 patienter og 43 patienter henholdsvis med 1-10 (median 5) cykler og en kemoterapi regime af ECF eller modificeret ECF (EOF eller EOX).

strålebehandling

for postoperative patienter, target volumen for RT inkluderet tumoren seng, anastomose, gastrisk rest (pT3-T4), og regionale drænende lymfeknuder (f.eks para-aorta og paracaval lymfeknuder, cøliaki akse , milt arterie og hepatiske arterie). Målet volumen blev bestemt ud fra den præ-operative CT-scanning, kirurgiske clips, og barium undersøgelse. For patienter med locoregional gentagelse, målvolumenet for RT omfattede kun de tilbagevendende læsioner og blev bestemt ud fra den forbedrede kontrast CT-scanning. Behandlingen blev leveret ved hjælp af 3D-CRT eller intensitet-moduleret strålebehandling (IMRT) teknologi. Respiratory bevægelse blev estimeret ved fluoroskopi og gentagen CT-scanning. Den PTV var en udvidelse af CTV på grund af den respiratoriske bevægelse og inter-fraktioneret usikkerhed. Aktiv Breathing koordinator (ABC) teknologi blev anvendt til at reducere organ- bevægelse i patienter med en stor forskydning ( 1 cm) på grund af vejrtrækning. Den recept dosis var 45 til 50,4 Gy i 25-28 fraktioner. dosisberegninger tredimensionale blev udført ved anvendelse Pinnacle 3 (ADAC, Milpitas, CA, USA) med en vævstæthed inhomogenitet korrektion. Målet med behandlingen plan var at sikre, at ordinering dosis dækket mindst 95% af den PTV, og at 95% af recepten dosis dækket mindst 99% af PTV. De dosisbindinger for organerne i fare (OAR) inkluderet hver nyre V15 (volumen modtager ≥15 Gy) 50%, en gennemsnitlig dosis på hver nyre 16 Gy, lever V30 (volumen modtager ≥30 Gy) 30 %, en gennemsnitlig lever dosis (MLD) under 23 Gy og en spinal maksimal ledning dosis 45 Gy. Hvis formålet med behandlingsplanen ikke kunne opfyldes på grund af geometrien størrelse, placering af PTV eller kritiske strukturer, blev et kompromis lavet til kliniske formål. Strålebehandling blev leveret med en 6-MV lineær accelerator, og IMRT blev leveret med en trin-og-skyd teknik.

Evaluering af leverfunktion og Opfølgning

Alle patienter var forpligtet til at gennemgå opfølgning i henhold til protokollen, herunder ugentlige møder i løbet RT og mindst 4 månedlige møder efter behandling afslutning. Opfølgende undersøgelser, herunder historie og fysisk undersøgelse, blev rutinemæssigt udført, og alle patienter blev evalueret for leverfunktion, herunder bilirubin (total og direkte, TB, D-TB), alaninaminotransferase (ALT), aspartat aminotransferase (AST), alkalisk phosphatase (ALP) og serumalbumin (ALB). Baseline lever funktioner og post-RT ændringer i leverfunktionen blev evalueret med Child-Pugh score system. Vi indspillede den klassiske og ikke-klassiske RILD sager i henhold til definitionen af ​​Pan et al. [14]. Vi defineret funktion leverskade som en progression i patientens Child-Pugh score.

Statistiske Analyser

Dataanalyse.

Kliniske parametre, herunder køn, alder, lever- B virus status, samtidig kemoterapi, og det samlede antal af kemoterapi cyklusser, blev anvendt i analysen, og dosis volumen histogram (DVH) af behandlingen planen blev registreret for hver patient. Fraktionerne af leveren modtager mere end 5, 10, 15, 20, 30, 35, 40, og 45 Gy, MLD og maksimale dosis til leveren blev beregnet for hver patient fra leveren DVH.

A univariat analyse ved hjælp af en ikke-parametrisk rank test (Mann-Whitney test) og logistisk regression test og en multivariat analyse ved hjælp af logistisk regression testen blev afsluttet. En p-værdi på 0,05 blev betragtet som signifikant for rang test og logistisk analyse. Vi analyserede sammenhængen mellem RT og ændringerne i serum kemi parametre (herunder tuberkulose, D-TB, ALP, ALT, AST og ALB) efter RT.

Resultater

Ud af de 62 patienter , 58 patienter var Child-Pugh klasse A, og 4 patienter var Child-Pugh klasse B før RT. Fjorten patienter var Child-Pugh klasse B, og 45 patienter var Child-Pugh klasse A efter RT. Child-Pugh klasse skred fra lønklasse A til klasse B efter RT i 10 patienter. blev observeret i alt 16 tilfælde af klassisk RILD (med elevation af kun ALP). To patienter havde både Child-Pugh klasse progression og klassisk RILD (med elevation af ALP kun). Ikke-klassisk stråling leverskade blev ikke observeret i nogen af ​​patienterne.

Resultaterne af den univariate analyse evaluere associationen mellem kliniske og dosis-volumetriske parametre er opsummeret i tabel 1 og tabel 2. Blandt de undersøgte kliniske parametre, det samlede antal kemoterapicyklusser korrelerede med leverdysfunktion. Blandt de dosis-volumetrisk parametre blev V30-V40 er forbundet med leverfunktionen skade, og V35 var den mest prædiktive faktor. The Spearman rang korrelationskoefficienter mellem DVH parametre er vist i tabel 3. Luk korrelationer blandt DVH parametre blev fundet, især i V30-V40, hvilket var signifikant i univariate analyse. Således valgte vi V35 som dosimeter faktor til at fuldføre en multivariat analyse. Vejviser

En multivariat analyse (tabel 4) blev udført for leverfunktionen skade ved hjælp af de 3 variable med de mest signifikante p-værdier i univariat analyse. I den multivariate analyse, V35 var den eneste signifikante parameter forbundet med leverfunktionen skade. De DVHS af alle 62 patienter og betyde DVHS af patienter med eller uden leverskade er plottet i figur 1 og figur 2. Formerne af DVH kurver varierede meget blandt patienter. Vejviser

Vi har analyseret sammenhængen mellem dosis-volumetrisk parametre og unormal serum kemi parametre (TB, D-TB, ALP, ALT, AST og ALB) efter RT. Vi fandt, at AST, D-TB og TB var ikke relateret til levering dosis. Forholdet mellem de tre andre parametre og DVH parametre er opsummeret i tabel 5. Resultatet for ALB var magen til analyse baseret på Child-Pugh score system. V35 og ALP var betydelige prædiktive faktorer for stråling-induceret leverskade.

Diskussion

Dette er den første undersøgelse, rapportering sammenhængen mellem kliniske parametre, DVH og leverfunktionen skade i gastrisk kræft RT. Vores undersøgelse viste, at strålingsinduceret leverskade forekom i 3D-CRT for mavecancerpatienter. Blandt de vurderede kliniske parametre, det samlede antal kemoterapicyklusser korrelerede med leverfunktionen skade, og V35 og ALP var væsentlige prædiktive faktorer for strålingsinduceret leverskade.

De fleste tidligere anvendte normalt levervæv begrænsninger i strålebehandling planlægning var baseret på undersøgelser af levertoksicitet efter strålebehandling for primær eller metastatisk leverkræft. Strålingen leverskader forskellig leverkræft og mavekræft patienter. Flere patienter med mavekræft havde normal leverfunktion før strålebehandling, og fordelingen dosis i leveren varieres. Desuden er de behandlingsstrategier og metoder er forskellige leverkræft og mavekræft patienter. Denne enkle undersøgelse havde til formål at korrelere kliniske resultat med bestrålet levervolumen og øge detaljerne for retningslinjerne for leveren tolerance. Således er denne undersøgelse er velbegrundet.

Vores resultater viste, at reaktionen på leveren stråling i mavekræft RT ikke var så stærk som i leverkræft RT. For hel lever stuetemperatur blev recept dosis begrænset til hel-lever tolerance dosis, der svarer til et risiko 5% af RILD efter en hel-lever dosis levering af 30-35 Gy i 2 Gy pr fraktion [15]. For delvis lever RT, flere undersøgelser konstateret en dosimetrisk parameter er forbundet med øget toksicitet risiko, herunder betyde lever dosis og V30 [9,16-19]. I vores undersøgelse adskillige DVH parametre, såsom V30, V35 og V40, var prædiktorer for leverfunktionen skade. Men disse DVH parametre korreleret med hinanden, og det var vanskeligt at vælge den mest værdifulde parameter til at forudsige forekomsten af ​​leverfunktionen skade. Vi valgte V35, fordi det var den mest betydningsfulde prædiktiv parameter. Den gennemsnitlige liver dosis blev ikke signifikant associeret med forringet leverfunktion. Dette resultat kan skyldes den varierede DVH profil blandt patienterne.

Evalueringen kriterium var anderledes for patienter med leverkræft og mavekræft. Leverkræft, den mest almindelige levertoksicitet efter RT, indeholder en klinisk syndrom med anicteric hepatomegali, ascites, og forhøjede leverenzymer (ALP mere end transaminase) forekommer typisk mellem 2 uger til 3 måneder efter afslutningen af ​​RT. De fleste undersøgelser anvender Cancer Therapy Evaluation Program og en fælles terminologi Kriterier for bivirkninger (CTCAE) for at evaluere levertoksicitet efter RT. Leverfunktionen hos flertallet af patienter med gastrisk cancer var bedre sammenlignet med patienter med levercancer. Højdosis levering til leveren i gastrisk cancer RT var mindre, og ingen af ​​patienterne led af alvorlig levertoksicitet i den aktuelle undersøgelse.

Dosis distribution i leveren under gastrisk cancer RT afviger fra leverkræft RT . Skåne normal lever i patienter med leverkræft var vanskeligere. I gastrisk RT, kan imrt teknologi anvendes til at skåne mere levervolumen, som kan være gavnligt for patienterne. I leveren stråling, er målet for stråling altid omgivet af normal leverparenchym, hvilket uundgåeligt øger normal lever dosis. Ifølge Jacksons rapport, blev leveren bestående af uafhængige funktionelle underenheder; således, kan fordelingen af ​​dosis påvirke leverfunktionen [13].

Forholdet mellem behandling planlægning og serum kemi parametre blev etableret ved at registrere og analysere dosimetriske og kliniske data. Vores resultater viser 2 virkninger af stråling. Først, ALT og ALP var følsomme over for en lav-dosis stråling volumen, hvis mængden af ​​3,5 Gy dækket næsten hele leveren; Derfor vil disse to parametre nå unormale niveauer efter stråling. Dette resultat indikerer, at sikre en del af leveren ikke modtager stråling under behandling kan reducere forekomsten af ​​levertoksicitet. Dette fænomen blev også beskrevet af Liang et al. [17]. Vi fandt også, at ALB resultater svarede til Child-Pugh score. De varierende resultater for ALB og ALP kan repræsentere forskellige mekanismer eller modeller af leverskade, der svarer til akut og kronisk leverskade fra tidlige og sene-reagerer levervæv.

Mange undersøgelser har brugt Ntcp at estimere risikoen for stråling-relaterede lever komplikationer. Denne metode forudsætter en S-formet sammenhæng mellem dosis af ensartet stråling gives til et volumen af ​​et organ og chancen for en komplikation forekommende [20,21]. Ntcp giver et kvantitativt biofysisk mål for en fordeling dosis; imidlertid forudsigelseskraft af Ntcp modeller endnu ikke er bevist klinisk. Sammenlignet med andre lever strålebehandling studier, vi brugte begrænsninger strengere dosis for lever; Vi har dog stadig observeret strålingsinduceret leverskade. Dette resultat kan være, fordi de fleste af patienterne modtog adskillige cyklusser af kemoterapi og samtidig kemoterapi, hvilket kan bevirke, at patienterne mere modtagelige for RT-induceret leverskade. På trods velfungerende forbehandling lever i mavecancerpatienter, bør vi beskytte leveren mod stråling-induceret leverskade at forhindre forsinkelsen af ​​kemoterapi. I vores undersøgelse, alle de patienter, som udviklede leverdysfunktion genvundet efter behandling, hvilket indikerer, at vores begrænsninger dosis for leveren er sikkert og bør anbefales for mavecancerpatienter.

Vi betragter vores resultater langt fra overbevisende, og flere vigtige spørgsmål skal løses. For det første er bestemmelsen af ​​begrænsninger i dosis for strålebehandling for mavecancerpatienter begrænset på grund af den retrospektive undersøgelse design. Andet, de patientkarakteristika er ikke homogene i denne undersøgelse. For det tredje, fra en modellering synspunkt, er dette en enestående situation på grund af det brede spektrum af DVH former; men denne variation kræver flere patienter til i undersøgelsen. Endelig kan kemoterapi og cykler forskelligt for patienterne, og observation af en signifikant sammenhæng mellem antallet af kemoterapi cykler og leverdysfunktion har været påvirket af confounding ikke-stråling-baserede faktorer. Flere kliniske forsøg, helst i et prospektivt design, er der behov for at bestemme tærskelværdien på DVH parametre, der kan forudsige leverfunktionen.

Støtte Information

S1 Table.

doi: 10,1371 /journal.pone.0136288.s001

(DOC)