PLoS ONE: Validering af Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Nomogram at forudsige sygdomsspecifikke overlevelse efter R0 resektion i en kinesisk Gastric Cancer Population

Abstrakt

Baggrund

Forudsigelse af sygdomsspecifikke overlevelse (DSS) for enkelte patient med mavekræft efter R0 resektion fortsat et klinisk problem. Da de clinicopathologic karakteristika mavekræft varierer meget mellem Kina og vestlige lande, denne undersøgelse er at evaluere et nomogram fra Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) til at forudsige sandsynligheden for DSS hos patienter med mavekræft fra en kinesisk kohorte.

Metoder

fra 1998 til 2007, kliniske data på 979 patienter med mavekræft, der undergik R0 resektion blev retrospektivt indsamlet fra Peking University cancer Hospital Instituttet og bruges til ekstern validering. Udførelsen af ​​MSKCC nomogram i vores befolkning blev vurderet ved hjælp af konkordans indeks (C-indeks) og kalibrering plot.

Resultater

C-indekset for MSKCC prædiktiv nomogram var 0,74 i den kinesiske kohorte, sammenlignet med 0,69 for amerikansk fælles udvalg om kræft (AJCC) iscenesættelse systemet (

P

0,0001). Dette antyder, at den udslagsgivende værdi MSKCC nomogram er overlegen i forhold til AJCC staging system til prognostisk forudsigelse i den kinesiske befolkning. Kalibrering plots viste, at den faktiske overlevelse kinesiske patienter svarede nøje til MSKCC nonogram-forudsagte overlevelsessandsynligheder. Desuden MSKCC nomogram forudsigelser viste heterogenitet overlevelse i fase IIA /IIB /IIIA /IIIB sygdom i kinesiske patienter.

Konklusion

I denne undersøgelse vi eksternt valideret MSKCC nomogram til at forudsige sandsynlighed for 5- og 9-årige DSS efter R0 resektion for mavekræft i en kinesiske befolkning. Den MSKCC nomogram klarede sig godt med god diskrimination og kalibrering. Den MSKCC nomogram forbedrede individualiserede forudsigelser for overlevelse, og kan hjælpe kinesiske klinikere og patienter i individuel opfølgning planlægning, og beslutningstagning med hensyn til forskellige behandlingsmuligheder

Henvisning:. Chen D, Jiang B, Xing J, liu M, Cui M Liu Y et al. (2013) Validering af Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Nomogram at forudsige sygdomsspecifikke overlevelse efter R0 resektion i en kinesisk Gastric Cancer Befolkning. PLoS ONE 8 (10): e76041. doi: 10,1371 /journal.pone.0076041

Redaktør: Hoguen Kim, Yonsei University College of Medicine, Korea, Republik

Modtaget: Juni 16, 2013; Accepteret: August 23, 2013; Udgivet: 17 oktober 2013

Copyright: © 2013 Chen et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af tilskud fra National Natural Science Foundation of China (nr 81.272.766, No. 31.171.270, og nr 81.071.658), Capital Medical Udvikling og Research Foundation (nr 2009-2093), kliniske karakteristika og Application Research of Capital ( Beijing Municipal Videnskab Teknologi Kommissionen No. Z121107001012130), Beijing Natural Science Foundation (nr 7.132.054), New Star for Videnskab og Teknologi Program i Beijing (Beijing Municipal Science Teknologi No. 2.011.060). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Selvom mavekræft er faldet betydeligt i løbet af de seneste årtier, at sygdommen stadig et af de hyppigste maligne sygdomme på verdensplan. Over 70% af nye tilfælde og dødsfald forekommer i det østlige Asien, Østeuropa og Sydamerika, herunder næsten 42% i Kina [1], [2]. Kirurgi er fortsat den primære helbredende behandling for mavekræft uden metastase [3], [4]. Med tilføjelsen af ​​præ- og postoperativ adjuverende behandling, har 5-års overlevelsesraten for mavekræft blevet forbedret op til 30-35% [5], [6]. I de fleste institutter, er mavekræft behandlede baseret på amerikanske Blandede Cancer (AJCC) staging grupper, herunder de kliniske parametre for patologisk dybde af invasion (T), at antallet af metastatiske lymfeknuder (N), og fjernmetastaser (M ) [7]. Men fordi patienterne inden for samme fase kan have forskellige prognose, er det afgørende at identificere de patienter med høj risiko for tilbagefald og dårligt resultat. Følgelig kan de individualiserede terapier administreres for de patienter

En række nyere undersøgelser tyder på, at anvendelsen af ​​nomogrammet forudsige prognosen af ​​maligniteter forbedret beslutningstagning i cancerterapi [8] -. [12]. Den nomogram inkorporerer flere kliniske parametre i kræft prognosemodeller, tillader en mere individualiseret forudsigelse af resultatet, og giver en mere præcis forudsigelse end konventionelle mellemstationer eller pointsystemer [8] – [12]. De nomogrammerne for flere typer af kræft er til rådighed (https://www.mskcc.org/cancer-care/prediction-tools). For gastrisk cancer, selv om der er flere nomogrammer til forudsigelse individuel overlevelse, nomogrammet afledt fra Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) er den eneste tilgængelige online [13] – [17]. I 2003 Kattan et al. udviklet en nomogram til at forudsige sandsynligheden for sygdomsspecifikke overlevelse (DSS) efter R0 resektion på grundlag af 1039 patienter, som undergik behandling ved MSKCC [13]. Denne nomogram er blevet valideret som en præcis forudsigelse værktøj til DSS i USA, Holland og Tyskland [18] – [20]

Men flere clinicopathologic karakteristika af mavekræft i østlige lande adskiller sig fra dem. i de vestlige lande, som omfatter racemæssig mangfoldighed, miljøeksponeringer, tumor placering, kirurgisk behandling, og adjuverende terapi patienter fik [21], [22]. Disse forskelle kan medføre unøjagtige forudsigelse af det kliniske resultat af østlige patienter, der bruger den samme nomogram model. For eksempel patienter fra Korea synes at have konsekvent bedre DSS, sammenlignet med dem fra USA, da analyseret med den validerede nomogram fra MSKCC [21]. Desuden MSKCC nomogram var ikke præcise i forudsige det kliniske resultat af gastrisk kræftpatienter i det tyrkiske befolkning [23]. I mellemtiden, om de eksisterende MSKCC nomogram for DSS forudsigelse er egnet til analyse kinesiske patienter med mavekræft er stort set ukendt. Derfor evalueret vi ydeevne nomogrammet ved hjælp af en stor og uafhængig patientgruppe fra Peking University Cancer Hospital Institute.

I denne undersøgelse har vi eksternt valideret MSKCC nomogram forudsige sandsynligheden for 5- og 9-års DSS efter R0 resektion for cancer ventriculi i et kinesisk patientpopulation. Vores resultater antyder, at MSKCC nomogram klarede sig godt med god diskrimination og kalibrering forudsige DSS sandsynlighed for kinesiske patienter med gastrisk cancer. Forudsigelsen af ​​den enkelte patients prognose ved MSKCC nomogram fungerer som en pålidelig strategi til bedre rådgivning af patienter, skrædder adjuverende behandling, og tidsplan opfølgning for kinesiske patienter med mavekræft.

Materialer og Metoder

etik Statement

den retrospektive undersøgelse blev godkendt og overvåget af videnskabsetisk komité af Peking University Cancer Hospital Institute (Beijing, Kina). Skriftligt informeret Samtykke blev opnået fra alle patienter forud for at blive registreret i denne undersøgelse.

Patienter

mellem den 1. juni, 1998 og 30 marts 2007, 1065 konsekutive patienter med mavekræft, der gennemgik R0 resektion ved Peking University Cancer Hospital Instituttet blev efterfølgende revideret. Hverken neoadjuverende kemoterapi eller strålebehandling blev udført før kirurgi for patienterne i denne periode af tid. Omfanget af resektion for mavekræft var total eller subtotal gastrektomi med D2 lymphadenectomy ifølge den japanske Research Society for gastrisk kræft (JRSGC). En R0 resektion blev defineret som fuldstændig resektion uden mikroskopisk residual tumor. Patienter blev udelukket fra undersøgelsen, hvis endelige patologi afslørede en positiv kirurgisk margen eller metastatisk sygdom

Clinicopathologic variabler

Patienternes data blev indsamlet, herunder følgende prognostiske variable:. Køn, alder ved diagnose, primær placering (antrum eller pylorus, midterste tredjedel, gastroøsofageal krydset, og proksimale en tredjedel), Lauren histotype (diffus, intestinal, blandet), tumorstørrelse, antal positive lymfeknuder resektion, antal negative lymfeknuder resektion, og dybden af ​​tumor invasion (mucosa, submucosa, muscularis propria, subserosa, mistænkt serosale invasion, konkret serosale invasion, og tilstødende organinvolvering). Af de 1065 patienter fra vores database, blev 979 patienter med fuldstændige optegnelser indgår i nærværende undersøgelse, og resten patienter blev ekskluderet på grund af manglende information, død fra årsag relateret til gastrisk kræft eller tab til opfølgning.

Opfølgende

Patienter med stadie II eller III mavekræft rutinemæssigt modtaget postoperativ adjuverende kemoterapi med en forholdsvis ensartet protokol baseret på fluorouracil og platin i vores hospital institut. Den regelmæssige opfølgende program startede efter patienter, der udskrives fra hospitalet. Patienterne blev fulgt op hver 3-6 måned i de første 2 år, hver 6. måned indtil femte postoperative år, derefter en gang hvert år derefter. Opfølgning evaluering bestod af fysisk undersøgelse radiologiske undersøgelser, endoskopisk undersøgelse, og laboratorieundersøgelse.

Statistisk analyse

DSS blev defineret som tiden fra primær operation for at dø af mavekræft eller sidste opfølgning -up, og blev anslået under anvendelse af Kaplan-Meier-metoden. Univariate og multivariat analyse blev udført under anvendelse af Cox proportional hazard regressionsmodel. 5- og 9-årige forudsagt sandsynlighed for DSS blev beregnet for hver patient ved hjælp af MSKCC nomogram ansøgning (https://nomograms.mskcc.org/Gastric/ROResection.aspx).

MSKCC nomogram valideret med konkordans indeks (C-indeks) og en kalibrering plot ved hjælp af datasættet fra Peking University Cancer Hospital Institut. C-indeks er en sandsynlighed for overensstemmelse mellem forudsagte og observerede overlevelse i lighed med arealet under Receiver Operating karakteristik for censurerede data. C-indeks kan området fra 0,5 til 1,0, hvilket indikerer en tilfældig forudsigelser og perfekt konkordans hhv. En Z-test blev anvendt til at evaluere forskellen mellem nomogram og mellemstation konkordans indekser. En kalibrering plot blev anvendt til at vurdere forudsigelse nøjagtighed nomogrammet ved at plotte den faktiske overlevelse mod nomogrammet-forudsagte overlevelsessandsynligheder. Alle statistiske analyser blev udført ved anvendelse af R-software med RMS pakkeversion 3,6-3 (https://CRAN.R-project.org/package=rms). En to-sidet

P

værdi på mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.

Resultater

Clinicopathologic karakteristika

De clinicopathologic karakteristika kinesiske patienter blev opsummeret i tabel 1. Den mediane alder ved diagnose var 61 år (interval 20 til 87). Procentdelen af ​​mandlige (74,0%) var højere end for kvinder (26,0%) i undersøgelsen kohorte. Den sidste opfølgning dato er 17. juli 2012. Den mediane opfølgningsperiode var 48 måneder (range, 0 til 137 måneder). Seks hundrede og to patienter døde af mavekræft i løbet af denne periode. Som vist i figur 1, DSS ved den syvende AJCC TNM stadie gruppering foreslog et tilstrækkeligt antal patienter med risiko på både 5 og 9 år at evaluere MSKCC nomogram.

Kaplan-Meier DSS kurver for alle patienter fik R0 mavekræft resektion ved Peking University cancer Hospital Institut fra 1998 til 2007. Hver linje repræsenterer overlevelsen af ​​patienter inden for en enkelt TNM stadie.

univariate og multivariate analyser til at identificere DSS-associerede variabler

I vores kohorte , univariate analyse afslørede, at alderen ved diagnose, primær tumor placering, Lauren histotype, tumorstørrelse, antal positive lymfeknuder udtaget, antal negative knudepunkter hentet frem, og dybden af ​​tumorinvasion var signifikant associeret med DSS, mens køn ikke var (tabel 2) . Multivariat analyse viste, at alder af 61-68, tumor hos GE junction, stor tumorstørrelse, højt antal positive lymfeknuder udtaget, lavt antal negative knudepunkter hentet, og dyb tumorinvasion var signifikant associeret med dårlig DSS. Der blev dog ikke signifikant sammenhæng med DSS findes i sex eller Lauren histotype (tabel 2).

Evaluering af MSKCC nomogram

Udførelsen af ​​MSKCC nomogram i vores kohorte blev evalueret ved to metoder. For det første blev det C-indekset vurderes at kvantificere forskelsbehandling mellem de enkelte patienter i MSKCC nomogram. C-indeks af denne model var 0,74. For det andet kalibre- plots sammenlignet nomogrammet-forudsagte sandsynligheder for DSS med den observerede hyppighed af DSS ved 5 og 9 år (figur 2). Udførelsen af ​​den ideelle nomogram blev plottet med den stiplede linie, i hvilken den forudsagte resultat perfekt ville overlappe det faktiske resultat. Den fuldt optrukne linie repræsenterer resultater af MSKCC nomogram forudsige DSS sandsynligheden af ​​kinesiske patienter med mavekræft efter R0 resektion. De kalibrering plots viste, at den faktiske overlevelse svarede nøje til MSKCC nonogram-forudsagte overlevelsessandsynligheder. Selvom MSKCC nomogram lidt under- eller overvurderet sandsynligheden for DSS i patienter, der havde en lav eller høj sandsynlighed for den faktiske DSS henholdsvis det var inden for en 10% margen på nomogrammet forudsigelse (figur 2).

til kalibrering plot, x-aksen er nomogrammet-forudsagte sandsynlighed for DSS, og y-aksen er en reel sandsynlighed for DSS anslået af Kaplan-Meier-metoden. Den stiplede linje repræsenterer den ideelle nomogram; den fuldt optrukne linie repræsenterer resultater af MSKCC nomogram i kinesisk kohorte. (A) Fem års nomogram, (B) Ni-årig nomogram.

Så vi sammenlignet den prædiktive evne MSKCC nomogram med den syvende AJCC fase risiko gruppering. Den MSKCC nomogram viste sig at være kvantitativt mere diskriminerende end den syvende AJCC TNM klassifikation (C-indeks 0,74 versus 0,69;

P

0,0001). For at illustrere forskellene mellem de to forudsige metoder, figur 3 viste et histogram af nomogram-forudsagt overlevelsessandsynligheder for hver AJCC etape, hvilket tyder på heterogenitet inden for flere af de AJCC etaper, især iscenesætter IIA, IIB, IIIA, og IIIB. Når histogrammerne af nomogram forudsagt sandsynligheder sammenlignes, hver AJCC fase overlapper med nabolandene AJCC etaper. Dette tyder på, at patienter af trin IIA, IIB, IIIA, og IIIB har langt mere variabel overlevelse end forventet i henhold til AJCC scenen alene.

X-aksen repræsenterer AJCC etaper, og y-aksen repræsenterer nomogram-beregnet sandsynlighed for DSS. Bemærk heterogenitet forudsagte sandsynligheder for overlevelse inden for hvert AJCC etape, især i etaper IIA, IIB, IIIA, og IIIB. (A) Femårige predictons, (B) Ni-årige forudsigelser.

For yderligere at evaluere MSKCC nomogram i vores kohorte blev patienterne inddelt i kvartiler efter nomogrammet-forudsagt overlevelse (1. kvartil , 25%, 2. kvartil, 25-50%, 3. kvartil, 50-75%, 4th kvartil, 75%). Figur 4 viste de observerede overlevelseskurverne for de fire risikogrupper. De kvartiler af nomogram-forudsagt overlevelse var signifikant associeret med forskellige observerede overlevelsessandsynligheder (

P

0,0001,

P

0,0001, i 5 år, og 9 år, henholdsvis figur 4 )

Patienter i den kinesiske kohorte blev inddelt i kvartiler efter nomogrammet-forudsagt overlevelse (1. kvartil,. 25%, 2. kvartil, 25-50%, 3. kvartil, 50-75%; 4th kvartil, 75%). (A) Fem-års overlevelse (B) Ni års overlevelse.

Diskussion

mavekræft er den anden store årsag til kræft-relaterede dødsfald på verdensplan. I Kina, en anslået 380.000 nye tilfælde hvert år tegner sig for mere end 40% af den globale årlige mavekræft incidens [1], [2], [24]. For patienter, som gennemgik R0 resektion, AJCC fase er den almindeligt anvendte system til at forudsige prognose [7]. Men andre faktorer som køn, alder ved diagnose, primær tumor placering, Lauren histotype, og tumorstørrelse, som kan have konsekvenser for DSS, blev ikke taget i betragtning i AJCC scenen gruppering. En nomogram, som kombinerede alle gennemprøvede prognostiske faktorer og kvantificerede risici, blev udviklet af Kattan et al, og er blevet valideret til at være mere præcis til at forudsige DSS sats af mavekræft i USA, Holland og Tyskland [13], [ ,,,0],18] – [20], mens dette nomogram ikke er blevet evalueret i kinesiske patienter. Således har vi bestemt den prædiktive værdi af MSKCC nomogram for kinesiske patienter med mavekræft. Vores analyse viste, at den prædiktive værdi af MSKCC nomogram forblev præcise i en kinesisk population af patienter med mavekræft.

I den aktuelle undersøgelse blev validering af MSKCC nomogram udført ved hjælp af C-indeks og kalibrering plots . Resultaterne viste, at MSKCC nomogram forudsiger sandsynligheden for DSS i mavecancerpatienter med en C-indeks på 0,74, hvilket er mere præcis end den syvende AJCC mellemstationer (C-indeks, 0,69). Resultaterne antydede, at diskrimination af patienter med nomogram er bedre end AJCC etape gruppering (

P

0,0001). Desuden kalibrering afbildninger af MSKCC nomogram for den kinesiske kohorte viste sig at være præcis for både 5- og 9-års forudsigelse.

De kinesiske og MSKCC patienter var sammenlignelig i fordelingen af ​​alle clinicopathologic variabler. Der er flere forskelle i clinicopathologic egenskaber mellem kinesisk og MSKCC kohorte (tabel S1). For det første et betydeligt flertal af patienterne i den kinesiske kohorte var mænd, sammenlignet med kvindelige i MSKCC kohorte. For det andet er primær tumor placering almindeligvis ses på antrum eller pylorus i den kinesiske kohorte sammenlignet med gastro krydset (GEJ), hvilket indikerer dårlig overlevelse, i MSKCC kohorte. For det tredje Lauren histotype er anderledes, med høj procentdel af diffus type i kinesiske kohorte sammenlignet med tarmen type i MSKCC kohorte. Hertil kommer, selv om den kinesiske kohorte og MSKCC kohorte anvendte 7. og 5. AJCC TNM klassifikation henholdsvis kinesiske patienter har tendens til at blive diagnosticeret med mere avancerede mavekræft med højere T etape (dybde tumor invasion), og mere positiv lymfeknuder noder hentning for R0 resektion sammenlignet med MSKCC kohorte i Kattan undersøgelse [13]. Desuden, når man sammenligner behandling, kinesiske patienter med stadie II eller III tumor rutinemæssigt modtaget postoperativ adjuverende kemoterapi, patienter fra MSKCC kohorte undergik ingen adjuverende behandling [13], [19]. På trods af disse uoverensstemmelser mellem de to kohorter blev MSKCC nomogram valideret som en mere nøjagtig overlevelse prædiktor end AJCC staging system til kinesiske patienter i vores institut.

Den forbedrede nøjagtighed nomogram forudsigelse skyldes det faktum, at det inkorporerer mange DSS-relaterede variabler, der ikke betragtes i AJCC klassifikationen. I undersøgelsen af ​​Kattan et al, køn, alder ved diagnose, primær tumor placering, Lauren histotype, og tumorstørrelse blev inkluderet som prognostiske faktorer for udvikling af MSKCC nomogram [13]. Desuden for nogle patienter, ændringerne i prognostiske forudsigelser tyder god klinisk anvendelighed. Vedrørende AJCC TNM klassifikation, vil patienter inden for samme fase tildeles for den samme prognose. Men nomogram forudsigelser adskilte patienter inden for den samme scene i forskellige overlevelse prognose, og tillod bedre diskrimination blandt patienter. Nøjagtige overlevelse forudsigelser fra nomogram kan hjælpe med enkelte patient rådgivning og i opfølgende planlægning. Det kan også spille roller i at identificere patienter med høj risiko for dårlig klinisk resultat inden kendte AJCC faser, samt ved udvælgelse af patienter, der kan have gavn af visse adjuvansegenskaber behandlinger.

Der er dog begrænsninger i denne undersøgelse. Den MSKCC nomogram blev eksternt valideret ved hjælp af en retrospektive datasæt fra en enkelt kinesisk institut. For den generelle brug af MSKCC nomogram for kinesiske patienter, er validering af andre kinesiske kohorter påkrævet. Endvidere er anvendelsen af ​​nomogrammet afhænger af adskillige patologiske variabler, kun tilgængelig efter kirurgi, dvs. Lauren histotype, dybde af tumorinvasion og antallet af positive eller knuder hentes. Således er det vanskeligt at foretage en præcis vurdering af disse faktorer præoperativt. Derfor nomogrammet har begrænset effekt med hensyn til alternative behandlinger før kirurgi, herunder anvendelse af neoadjuverende kemoterapi.

Som konklusion på grundlag af en enkelt kinesisk kohorte database, vi eksternt valideret MSKCC nomogram til at forudsige sandsynlighed for 5- og 9-årige DSS efter R0 resektion for mavekræft. Den MSKCC nomogram klarede sig godt med en god diskrimination og kalibrering, hvilket gør det til en enkel og nem værktøj til at oprette en individualiseret vurdering af overlevelse for kinesiske patienter med mavekræft. Den MSKCC model kunne være nyttig for klinikere i form af bedre rådgivning patienter, skræddersy adjuverende behandling, samt planlægning opfølgning.

Støtte oplysninger

tabel S1. Sammenligning af patientens clinicopathologic karakteristika i den kinesiske og MSKCC kohorte

doi:. 10,1371 /journal.pone.0076041.s001

(DOC)

Tak

Vi takker Dr. Jiabo Di for kritisk læsning af manuskriptet.