Hvordan Docetaxel virker?

Docetaxel injektion anvendes alene eller i kombination med andre lægemidler til behandling af visse typer af bryst, lunge, prostata, mave, og hoved og hals kræft. Docetaxel injektion er i en klasse af medicin kaldet taxaner. Det virker ved at stoppe væksten og spredningen af ​​kræftceller.

Absorption og distribution

Intravenøs administration af docetaxel resulterer i 100% biotilgængelighed og absorption er øjeblikkelig. Oral biotilgængelighed er fundet at være 8% ± 6% på sin egen og, når det administreres med cyclosporin, biotilgængelighed forhøjes til 90% ± 44%. I praksis indgives docetaxel intravenøst ​​kun at øge dosis præcision. Evaluering af docetaxel farmakokinetik i fase II og III kliniske studier var med 100 mg /m² doser givet i løbet af en time infusioner hver tredje uge.

Docetaxel blev vist at være mere end 98% bundet til plasmaproteiner uafhængig af koncentrationen ved 37 ° C og pH 7,4 Docetaxel s plasmaproteinbinding indbefatter lipoproteiner, alfa1-syre glycoprotein og albumin. Alfa1 syre-glycoprotein er den mest variable af disse proteiner inter-individuelt, især hos kræftpatienter, og er derfor den vigtigste faktor for docetaxel plasma bindende variabilitet. Docetaxel interageret lidt med erythrocytter og var upåvirket af polysorbat 80 i dets oplagring medium.Polysorbate 80 kan være årsag til overfølsomhedsreaktioner grunde i taxaner som de seneste undersøgelser angivet.

Koncentrationen tidsprofil for docetaxel var i overensstemmelse med en tre-compartment farmakokinetisk model. En indledende, relativt hurtigt fald, med en en halveringstid på gennemsnitlig 4,5 minutter er repræsentativ for distribution til perifere rum fra det systemiske kredsløb. En ß halveringstid på gennemsnitlig 38,3 minutter og en forholdsvis langsom? halveringstid på gennemsnitlig 12,2 timer repræsenterer den langsomme udstrømning af docetaxel fra perifere rum.

Administration en 100 mg /m² dosis over en times infusion gav en gennemsnitlig total clearance på 21 l /h /m² og en gennemsnitlige steady state fordelingsvolumen 73,8 L /m² eller 123 L er baseret på betyde BSA (legemsoverflade) af 1,68 m². Arealet under plasmakoncentration-tid-kurven havde en middelværdi på 2,8 mg.h /L. Cmax for docetaxel blev fundet at være 4,15 ± 1,35 mg /l. Øget dosis resulterede i en lineær forøgelse af arealet under koncentrations-tids-kurven og så konkluderes det, at dosis er direkte proportional med plasmakoncentrationen.

2. Metabolisme og udskillelse

Docetaxel metaboliseres hovedsageligt i leveren af ​​cytochrom P450 CYP3A4 og CYP3A5 underfamilier af isoenzymer. Metabolisme er hovedsageligt oxidative og ved tert-butylpropionate sidekæde, hvilket resulterer først i en alkohol docetaxel (M2), som derefter ringsluttes til tre yderligere metabolitter (M1, M3 og M4). M1 og M3 er to diastereomere hydroxyoxazolidinones og M4 er en oxazolidindion. Fase II forsøg med 577 patienter viste docetaxel clearance at være relateret til kroppens overfladeareal og; hepatisk enzym og alfa1-syre glycoprotein, plasma levels.The følgende model er enige om at repræsentere docetaxel clearance hos mennesker:

CL = BSA · (22,1 – 3,55 · AAG – 0,095 · ALDER + 0,2245 · ALB) · (1 – 0,334 · HEP12)

hvor CL er total clearance (L /h), BSA er total legemsoverflade (m²), AAG og ALB repræsenterer alfa1-syre glycoprotein og albumin plasmakoncentrationer (g /L) henholdsvis og AGE er patienterne alder (år). HEP12 repræsenterer et mål for leverdysfunktion, der påvirker clearance af docetaxel. Denne endelige model udgjorde en beskeden andel af patienter og identificeret de fleste af patienterne varierende fra modellen (befolkning median CL = 35,6 l /t) som havende hepatisk dysfunktion, hvilket indikerer leverfunktion som den mest uforudsigelige faktor med hensyn til clearance variabilitet.

Patienter med signifikant nedsat leverfunktion havde en ca. 30% fald i clearance af docetaxel og var også på et højere risiko for toksicitet forgiftning fra docetaxel behandling. Clearance er blevet vist fra befolkningen farmakokinetiske undersøgelser til at falde betydeligt med alderen, øget alfa1 syre-glykoprotein og albumin koncentrationen og nedsat legemsoverflade.

Nedsat nyrefunktion påvirker sandsynligvis metabolisme eller udskillelse af docetaxel som renal udskillelse bidrager mindre end 5% af elimination. Begrænset data er tilgængelig for docetaxel brug hos børn med dosis mellem 55 og 75 mg /m². To pædiatriske undersøgelser har fundet sted, der viser en gennemsnitlig clearance på 33 L /h /m² og koncentration-tid-profiler bedst monteret af en to-kompartment model for fordeling og elimination. : Distribution halveringstid 0,09 time og gennemsnitlig eliminationshalveringstid var 1,4 timer i pædiatriske undersøgelser.

Biofordeling af 14C-mærket docetaxel i tre patienter viste hovedparten af ​​lægemidlet metaboliseres og udskilles i galden til fæces. Af de radioaktivt mærket docetaxel administreret, blev 80% elimineres fæces med 5% i urinen over syv dage, en indikation af, at urinudskillelse af docetaxel er minimal. Spyt bidrog minimal udskillelse og ingen udskillelse blev påvist gennem pulmonale vej. Den terminale halveringstid af docetaxel blev bestemt som ca. 86 timer, ved længerevarende plasma sampling, i modsætning til det klinisk erklærede terminal halveringstid på 10-18 timer.