PLoS ONE: randomiseret Adjuverende kemoterapi af EGFR muteret ikke-småcellet lungekræft Patienter med eller uden Icotinib Konsolidering Therapy

Abstrakt

Baggrund

epidermal vækstfaktor receptor (

EGFR

) mutationer forekommer hos op til 50% af asiatiske patienter med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). Behandling af avanceret NSCLC patienter med

EGFR

-tyrosin kinase inhibitor (

EGFR

-TKI) giver en signifikant overlevelse. Denne undersøgelse vurderede effekten og sikkerheden af ​​kemoterapi med eller uden icotinib hos patienter resektion af scenen IB til ⅢA

EGFR

-mutated NSCLC.

Metoder

Patienter med kirurgisk resektion fase IB (med høje risikofaktorer) til ⅲA

EGFR

-mutated NSCLC blev randomiseret (1: 1) til en af ​​to behandling planer. Én gruppe fik fire cyklusser platinbaseret dublet kemoterapi hver tredje uge, og den anden gruppe fik platinbaseret kemoterapi suppleret med konsolidering terapi af oralt administreret icotinib (125 mg tre gange dagligt) to uger efter kemoterapi. Den icotinib behandling fortsatte i fire til otte måneder, eller indtil forekomsten af ​​sygdommen tilbagefald, metastaser eller uacceptabel icotinib eller kemoterapi toksicitet. Det primære endepunkt var sygdomsfri overlevelse (DFS).

Resultater

41 patienter blev inkluderet mellem Feb 9, 2011 og 17. dec blev 2012. 21 patienter tilknyttet den kombinerede kemoterapi plus icotinib behandlingsgruppe, mens 20 patienter fik kemoterapi alene. DFS efter 12 måneder var 100% for icotinib-behandlede patienter og 88,9% for kemoterapi-kun patienter (p = 0. 122). På 18 måneder DFS for icotinib behandlet vs. kemoterapi-kun patienter var 95,2% vs. 83,3% (p = 0. 225), henholdsvis og ved 24 måneder var DFS 90,5% mod 66,7% (p = 0. 066) . De skadelige virkninger kemoterapi overvejende præsenteret som gastrointestinale reaktioner og marvssuppression, og der var ingen signifikant forskel mellem de to behandlingsgrupper. Patienter i kemoterapi plus icotinib behandling gruppe viste gunstig tolerance til oral icotinib.

Konklusioner

Resultaterne tyder på, at kemoterapi plus mundtligt icotinib viste bedre DFS sammenlignet med kun kemoterapi, men forskellen i DFS var ikke signifikant. Vi ville synes det foreløbige resultat her var lovende, og yderligere forsøg med større stikprøvestørrelser kan bekræfte effektiviteten af ​​adjuverende TKI i udvalgte patienter.

Prøve registrering

ClinicalTrials.gov NCT02430974

Henvisning: Feng S, Wang Y, Cai K, Wu H, Xiong G, Wang H et al. (2015) Randomiseret Adjuverende kemoterapi af

EGFR

-Mutated ikke-småcellet lungekræft Patienter med eller uden Icotinib Konsolidering Therapy. PLoS ONE 10 (10): e0140794. doi: 10,1371 /journal.pone.0140794

Redaktør: Rafael Rosell, catalansk Institute of Oncology, SPANIEN

Modtaget: May 6, 2015; Accepteret: September 29, 2015; Udgivet: 16 Oktober 2015

Copyright: © 2015 Feng et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Denne undersøgelse blev delvist understøttet af en bevilling fra “tolvte Five År” større drug discovery projekter i Kina (# 2012zx09101103) [http: //www. nmp.gov.cn/] (tildelt forfatter: KCC). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

lungekræft er den hyppigste årsag til kræft-relaterede dødsfald på verdensplan og ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) tegner sig for mere end 85% af alle tilfælde lungekræft [1]. Selvom scenen I ~ ⅢA NSCLC kan radikalt resektion, er den samlede fem-års overlevelse af disse patienter er begrænset til 23 ~ 67% [2]. Patienter med stadium IB (med høje risikofaktorer) at iscenesætte ⅢA anbefales at modtage postoperativ adjuverende kemoterapi for bedre overlevelse, men de er relativt ufølsomme over for en sådan behandling [3-10].

epidermal vækstfaktor receptor (

EGFR

) overekspression eller over-aktivitet forekommer hyppigt i NSCLC patienter [11, 12].

EGFR

-tyrosin kinase inhibitorer (

EGFR

-TKIs) kan kompetitivt hæmmer ATP binder til de intracellulære områder af

EGFR

og blokere dens signalvej og således opnå den anti -tumor virkning [13-15].

EGFR

-TKIs er lovende terapeutiske lægemidler til effektiv i behandlingen af ​​

EGFR

-mutated NSCLC, fordi patienter med

EGFR

aktiverende mutationer er især følsomme over for

EGFR

-TKIs [16, 17]. Der er fire narkotika-sensitive mutationer, herunder punktmutationer i exon 18 (G719A /C), 21 (L858R og L861Q) og i-frame deletioner i exon 19 [18]. Disse sensibiliserende

EGFR

mutationer findes i ca. 10% af kaukasiske patienter med NSCLC og op til 50% af asiatiske patienter [19].

En række kliniske forsøg har vist, at der er en væsentlig overlevelse fordel forbundet med TKI behandling af patienter med

EGFR

-mutated fremskreden NSCLC [20-27]. Andre kombinerede terapeutiske regimer af kemoterapi og TKI’er, såsom sekventiel behandling af kemoterapi efterfulgt af TKI [28-30] og indlejret kombination af kemoterapi og TKI [31, 32], signifikant forbedret progressionsfri overlevelse (PFS) i fremskreden NSCLC.

I denne undersøgelse har vi en hypotese, at målrettede TKI behandling kunne bruges som en effektiv konsolidering terapi at øge postoperativ adjuverende behandling efter regelmæssig radikal kirurgi og adjuverende kemoterapi. Icotinib, et oralt indgivet TKI, er en godkendt terapeutisk til behandling af fremskreden NSCLC. I en tidligere fase 3-studie (ICOGEN), viste icotinib lignende effekt og en bedre sikkerhedsprofil i forhold til gefitinb [33]. Derfor vurderede vi effekten og sikkerheden af ​​kemoterapi med eller uden oralt indgivet icotinib behandling for patienter, der gennemgår resektion af scenen IB (med høje risikofaktorer) til ⅢA

EGFR

-mutated NSCLC.

Metoder

Befolkning

Denne undersøgelse blev foretaget på Nanfang Hospital, Southern Medical University (Guangzhou, Kina). Kliniske stadium patienten med en lungelæsion blev vurderet ved følgende: 1) positronemissionstomografi-computertomografi (PET-CT) eller 2) Udvidet røntgen af ​​thorax computertomografi (CT) scanning, hjerne magnetisk resonans (MRI ), knoglescanning og abdominal ultralyd, om en bronkoskopi behov for at træffe blev afhængig. Patienter vil modtage ensrettet torakoskopiske lobectomy og lymphadenectomy [34, 35], hvis lungelæsion blev anset for at fjernes fuldstændigt ved kirurgi. Tumorprøver blev opsamlet under kirurgi og anvendes til patologi diagnose for at bekræfte den præcise patologi klassificering, tumor differentiering og pTNM fase.

EGFR

genmutation blev registreret af skorpion forstærkning ildfast mutation systemet (ARMS metode).

Patienter blev berettiget til undersøgelse inklusion, hvis de var over 18 år, fik en operation for at fjerne lunge læsion helt, og havde histologisk bekræftet aktivering

EGFR

-mutated NSCLC mellem scenen IB (med høje risikofaktorer) og scene ⅲA, en østlig Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0 eller 1, tilstrækkelig hæmatologiske , biokemisk og organfunktion. Patienter med høj risiko fase IB NSCLC blev defineret som dem med dårligt differentierede tumorer (herunder lunge neuroendokrine tumorer, men bortset veldifferentieret neuroendokrine tumorer), vaskulær invasion, kile resektion, tumorstørrelse 4 cm, visceral pleura involvering eller ufuldstændige lymfeknude sampling. Patienterne blev vurderet til at have aktivere

EGFR

-mutation-positive sygdom, hvis en eller flere af fire mutationer (exon 19 sletning, eller 18 G719X, 21 L858R, eller 21 L861Q mutationer) [18] blev påvist.

Dem med en enkelt mutation i exon 20 T790M, 20 indrykninger eller 19 D761Y [18] blev anset for at være resistente over for

EGFR

-TKI og blev udelukket fra denne undersøgelse. Andre udelukkelseskriterier inkluderet systemisk anticancer terapi før operation, andre maligne sygdomme før eller i løbet af undersøgelsen, eventuelle ustabil sygdom, graviditet eller amning.

Denne undersøgelse blev godkendt af Medical Ethics Committee of Nanfang Hospital og udføres i overensstemmelse med Helsinki-deklarationen og god Kliniske retningslinjer Practice. Alle patienter forudsat skriftligt informeret samtykke før du deltager i denne undersøgelse

Studie design

Egnede patienter blev randomiseret i et 1:. 1 forhold til kemoterapi alene eller kemoterapi plus icotinib behandlingsgruppe ved hjælp et tilfældigt tal tabel. Alle patienter fik fire cyklusser platinbaseret dublet kemoterapi (150 mg /m

2 paclitaxel plus 80 mg /m

2 nedaplatin eller 30 mg /m

2 lobaplatin på dag ét af en tre-ugers cyklus) . To uger efter kemoterapi efterbehandling, patienterne tildelt til konsolidering terapi gruppen begyndte oral icotinib behandling (125 mg, tre gange dagligt). Icotinib behandling fortsatte i fire til otte måneder, eller indtil forekomsten af ​​sygdommen tilbagefald, metastaser eller uacceptabel icotinib eller kemoterapi toksicitet

Behandlingen respons blev vurderet ved følgende:. 1) PET-CT eller 2) Forbedret brystet CT-scanning, hjerne MRI, knoglescanning og abdominal ultralyd i begyndelsen af ​​det fjerde kemoterapicyklus og hver sjette måned derefter. Det primære endepunkt for undersøgelsen var sygdomsfri overlevelse (DFS), som blev defineret som tiden fra operation til den første bekræftet forekomst af sygdomstilbagefald eller metastase. Det sekundære endepunkt evalueret acceptabel toksicitet kemoterapi og oral icotinib behandling. Toksicitet blev klassificeret i henhold til World Health Organization Toksicitet karakterskala til bestemmelse af Alvorligheden af ​​bivirkningerne. Disse patienter vil blive betragtet som ikke gennemført det planlagte behandlingsprogram, der modtog mindre end 4 cyklusser af kemoterapi og (eller) mindre end 4 måneder af oral icotinib.

Statistisk analyse

Vi beregnede en prøve størrelse på 26 patienter i hver gruppe, under forudsætning af en type i-fejl på 0,05 (tosidet), en 80% effekt af testen, en to-årig DFS på 60% for kemoterapi [8], en antaget toårige DFS 95 % for kemoterapi plus icotinib konsolidering terapi, en 1: 1-forhold af prøven størrelser af de to grupper. Da den forventede frafald var 10%, ville den optimale stikprøvestørrelse være 29 patienter i hver gruppe i denne undersøgelse. Beregningen Prøven størrelse blev udført ved hjælp af PASS 11,0 statistisk software (NCSS LLC., Kaysville, UT, USA).

Den fulde analyse sæt bestod alle randomiseret patienter, men det afviser disse fejlagtigt indskrevet, eller har ikke modtaget nogen tildelte behandling eller opfølgning. Sættet per-protokol omfattede patienter, som færdige det planlagte behandlingsprogram. Sikkerheden sæt omfattede patienter, som får mindst én dosis af tildelte behandling. Alle statistiske analyser blev udført ved anvendelse af SPSS 13.0 statistisk software (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Kaplan-Meier-kurver blev anvendt til at beskrive overlevelsesdata, og en to-sidet log-rank testen blev anvendt til at sammenligne de to behandlingsgrupper. Cutoff for den primære analyse var 24 måneder efter den sidste patient tilfældigt tildelt. Kliniske målinger blev analyseret med Students

t

-test, uordnede tælling data med χ

2 test og rangeret data med Wilcoxon rank sum test. En

s

≤ 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.

Dette forsøg er registreret med ClinicalTrials.gov, nummer NCT02430974. Registreringen blev afsluttet efter indskrivning af deltagerne i gang, som kan være i høj grad skyldes manglende tilstrækkelig forståelse til registreringsmyndighederne politikker.

Resultater

patientkarakteristika

113 patienter blev vurderet til inklusionskriterierne mellem feb 9, 2011 og dec 17, 2012, 72, blev udelukket meste for

EGFR

vildtype NSCLC. 41 patienter blev randomiseret til kemoterapi alene (n = 20) eller kemoterapi plus icotinib (n = 21) behandlingsgruppe. To patienter i kemoterapi-gruppen modtog ikke nogen undersøgelse behandling efter tilfældig opgave og blev fjernet fra analysen. De data cutoff for den primære analyse var dec 30, 2014. Der var 18 patienter i kemoterapi-eneste gruppe og 21 patienter i kemoterapi plus icotinib gruppe (fig 1). Blandt de tilmeldte patienter, 17 (43,6%) havde høj risiko fase IB, 10 (25,6%) havde stageⅡ, og 12 (30,8%) havde stadie ⅢA NSCLC. Fordi prøvens størrelse er mindre end 40 tilfælde blev Fishers eksakte sandsynlighed metode til at analysere uordnet tælling data i stedet for den planlagte χ

2 test. Baseline demografi og sygdom karakteristika blev afbalanceret mellem de to behandlingsgrupper (tabel 1).

Behandlingsrelaterede bivirkninger

Fire patienter i hver gruppe havde mindst én kemoterapi -relateret bivirkning (19% af kemoterapien plus icotinib behandlingsgruppe vs. 22% af kemoterapi eneste gruppe). Tabel 2 sammenfatter kemoterapi-relaterede bivirkninger. De hyppigste kemoterapi-relaterede komplikationer involverede mavetarmkanalen og marvssuppression under behandlingen. Disse bivirkninger var relativt milde og blev primært tildelt kvaliteter af 0 eller 1 efter vurdering, med et lille antal, der modtager en karakter på 2; mens der sås ingen grad 3 bivirkninger eller forekomster af utålelige toksicitet. Ingen signifikante forskelle blev identificeret i satserne for kemoterapi-relaterede bivirkninger forekommer mellem de to behandlingsgrupper.

I den kombinerede kemoterapi plus icotinib behandlingsgruppe, tre patienter præsenteret med grad 1 diarré (14,3% i 21), seks patienter præsenteret med grad 1 udslæt på deres hud og et tilfælde udviklet en grad 3 udslæt (33,3% i 21) i den periode, icotinib behandling. Disse bivirkninger blev forbedret efter passende behandling. Andre bivirkninger, herunder neurotoksicitet, lever og nyre skader og allergiske reaktioner, blev sjældent observeret.

Behandling svar

Alle 39 patienter rekrutteret til undersøgelsen er færdig den planlagte behandling og var berettiget til data analyse. Patient resultater blev fulgt i op til 24 måneder efter enten fire cyklusser platinbaseret dublet kemoterapi (paclitaxel og nedaplatin eller lobaplatin) eller konsolidering terapi (platinbaseret dublet kemoterapi suppleret med oral icotinib behandling). På data cutoff, 6 patienter (33,3% i 18) i kemoterapi-gruppen og 2 (9,5% i 21) patienter i kemoterapi plus icotinib gruppe havde tilbagefald eller metastaser. Den DFS var 21 (100%) i kemoterapi plus icotinib gruppen versus 16 (88,9%) i kemoterapi eneste gruppe på 12 måneder (p = 0. 122), 20 (95,2%) vs. 15 (83,3%) ved 18 måneder (p = 0. 225) og 19 (90,5%) vs. 12 (66,7%) ved 24 måneder (p = 0. 066). Figur 2 viser de 24-måneders Kaplan-Meier-kurver for begge behandlingsgrupper. En længere opfølgende undersøgelse er nødvendig for at vurdere de langsigtede behandling svarene fra disse 39 patienter.

sonderende undergruppe analyse

Vi udførte en undergruppe analyse af DFS i henhold til pTNM fase, selv om denne analyse omfattede kun 17 patienter i højrisiko stadie IB undergruppe, 10 i stageⅡsubgroup og 12 i den fase ⅲA undergruppe. Der var ingen gentagelse begivenhed i højrisiko stadie IB undergruppe i follow-up perioden (figur 3A). Den DFS sats var 4 (80,0%) vs 3 (60,0%) i stageⅡsubgroup (p = 0. 448, fig 3B) og 6 (85,7%) og 1 (20,0%) i den fase ⅢA undergruppe (p = 0. 027, fig 3C)

Kaplan-Meier-kurver for sygdomsfri overlevelse ved behandling arm er vist for patienter med stadie IB (A), ⅱ (B) eller ⅲA (C) NSCLC

diskussion

Denne undersøgelse er et randomiseret, kontrolleret forsøg til prospektivt sammenligne icotinib konsolidering terapi og adjuverende kemoterapi i helt resektion NSCLC med

EGFR

aktiverende mutationer. Den icotinib behandling var ikke ringere end gefitinib i

EGFR

-mutated fremskreden eller metastatisk NSCLC og havde mindre lægemiddel bivirkning end gefitinib henhold til ICOGEN undersøgelse [33].

I vores undersøgelse, de patienter, der fik oral icotinib tolereret narkotika godt og ingen dosisreduktion eller dosisafbrydelser var nødvendigt i dette forsøg. Vi observerede kun én grad 3 hududslæt, og forekomsten af ​​icotinib bivirkninger var 47,6% i 21 patienter. Satsen for bivirkninger i vores undersøgelse var især bedre end den sats rapporteret i ICOGEN undersøgelse, hvor forekomsten af ​​lægemiddelrelaterede bivirkninger i icotinib patienter var 61% [33].

Med respekt af behandlingsreaktioner, fandt vi en fremragende DFS sats i patienter, som fik kombineret kemoterapi og oral icotinib behandling (100% DFS efter 12 måneder, 95,2% DFS efter 18 måneder og 90,5% DFS efter 24 måneder). Vores resultater antydede, at kombineret kemoterapi og icotinib behandling tendens til at fremkalde en længere varighed af DFS sammenlignet med kemoterapi alene i NSCLC-patienter med

EGFR

følsomme mutationer, selv om forskellen i DFS mellem de to behandlingsgrupper ikke nåede statistisk signifikans (p = 0. 066 til den bedste) i log-rank test.

resultatet af vores undersøgelse er i overensstemmelse med resultaterne af nogle andre undersøgelser, hvor patienterne gennemgik radikal resektion af NSCLC og blev valgt at modtage adjuverende TKI i henhold til den

EGFR

-mutation status. For eksempel,

EGFR

følsomme mutationer (70% fase IB, 15% stageⅡ, og 15% fase Ⅲ) fra Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (New York, USA) viste en retrospektiv undersøgelse af 167 patienter med at adjuverende behandling med

EGFR

-TKIs (gefitinib eller erlotinib) kunne forlænge toårige DFS i forhold til behandling med platinbaseret kemoterapi alene (89% vs. 72%, p = 0,06) [36]. I et andet eksempel udtrykket 2 single-arm studie (SELECT) fremadrettet demonstrerede en toårig DFS på 90% hos patienter med post-kirurgi fase IA-ⅢA

EGFR

-mutated NSCLC modtager adjuverende erlotinib behandling for 2 år efter standard kemoterapi [37]. Nu er der en generel enighed om, at aktivering af mutation af

EGFR

er en stærk indikator for effekt for TKI i fremskreden NSCLC, mens anvendelsen af ​​adjuverende TKI i NSCLC patienter efter radikal operation er stadig under forskning.

til vores viden, patienter med vildtype NSCLC var usandsynligt at drage fordel af TKI behandling. Derfor kan adjuvans TKI viser ingen gavnlig virkning på DFS eller OS når patienterne ikke blev udvalgt efter

EGFR

-mutation status. I placebo-kontrollerede br.19 studie viste adjuverende gefitinib ingen gavnlig effekt på DFS (HR, 1,22) eller OS (HR, 1,24) for den samlede befolkning, hverken på DFS (HR, 1,84) eller OS (HR, 3.16) for patienter med

EGFR

-mutated tumorer [38]. Det er muligt, fordi at antallet af patienter med

EGFR

mutation-positive tumorer var lav i undersøgelsen (kun 15 i 503, syv om gefitinib og otte på placebo), ikke prøvens størrelse var nok for en tilstrækkelig effektiv analyse, og resultatet af undergruppe analyse synes at være underdimensioneret. En anden randomiseret, fase 3-forsøg (RADIANT) [39] viste, at adjuverende erlotinib ikke forlænge DFS i umarkeret befolkning, mens medianen DFS varighed i erlotinib behandlingsgruppen var bedre end kemoterapi-kun patienter (46,4 vs. 28,5 måneder , p = 0,0391, ikke statistisk signifikant ifølge den hierarkiske afprøvning) i en delmængde af

EGFR

-mutated NSCLC-patienter.

Vores nuværende undersøgelse foreslog forbedret sygdomsbekæmpelse i udvalgte NSCLC-patienter. Vi mener, at

EGFR

-mutation status skal bestemmes før den indledende behandling eller klinisk forsøg med

EGFR

-TKIs i NSCLC patienter. Fordi alle de patienter, der indgår i vores undersøgelse havde resektable tumor læsioner, vi hypotese, at icotinib terapi kan have en synergistisk effekt til at hæmme den cirkulerende tumorceller (CTC) eller små metastaser læsioner, når det kombineres med standard kemoterapi.

I undergruppen af ​​patienter med NSCLC mellemstationer ⅲA, DFS begunstiget betydeligt kemoterapi plus icotinib (85,7% vs. 20,0%, p = 0. 027), mens dette ikke var tilfældet i de andre undergrupper i vores undersøgelse. Det er ikke et isoleret resultat, at overlevelsen gavn af adjuverende TKI synes ikke så indlysende i patienter med tidlige fase

EGFR

-mutated NSCLC. I SELECT undersøgelse, overraskende, den toårige DFS i stageⅡ undergruppe (73%) var værre end det i fase Ⅲ (92%) [37]. Det kan være, at

EGFR

vej spiller en mindre rolle i tidlig sygdom og tumorer er ikke så afhængig af denne vej som en onkogen driveren som senere sygdomstilstande, eller findes der nogle samspil mellem

EGFR

og andet signal pathway. En undersøgelse foretaget af forskere ved Ohio State University Comprehensive Cancer Center viste, at behandling af

EGFR

-mutated lungekræft cellelinjer med erlotinib, mens den viser robust celledød, beriger ALDH

+ celler gennem

EGFR

-afhængig aktivering af

Notch

vej [40]. ALDH positivitet har vist sig at være en god markør for en tumorcelle delmængde med stamceller-lignende celleegenskaber i lungecancer [41]. Dette kunne forklare den forværrede overlevelse hos nogle undersøgelser af TKI behandling i den tidlige fase sygdom. Ikke desto mindre er det biokemiske grundlag af

EGFR

Notch

interaktion har været uklar, og ligeledes dens rolle i lungekræft biologi. Den specifikke mekanisme stadig behov for yderligere forskning, mens forskerne bør være opmærksomme på dette fænomen, når designe yderligere kliniske forsøg med fokus på adjuverende TKI behandling.

Denne kliniske forsøg har nogle begrænsninger, der bør tages i betragtning. For det første kan stikprøvestørrelse på 39 patienter og 24-måneders opfølgningsperiode har været for begrænset. Da emnerne blev optaget i et enkelt center, processen med indskrivning var ikke så glat. En større stikprøve og en længere opfølgende undersøgelse ville sandsynligvis have vist mere præcis differentiering mellem DFS satser icotinib-behandlet og kemoterapi-kun patienter. For det andet, at øge varigheden af ​​icotinib behandling eller give icotinib behandling og kemoterapi samtidig kan have resulteret i en bedre synergistisk styring af NSCLC. Vi ville synes det foreløbige resultat her var lovende, og yderligere undersøgelser med større patientpopulationer rekrutteret fra flere centre kunne etablere den kliniske effektivitet af adjuverende TKI i udvalgte patienter. Vi ser frem til resultaterne fra de to igangværende randomiserede kontrollerede forsøg med fokus på adjuverende TKI versus kemoterapi hos patienter med stageⅡ ~ ⅢA

EGFR

-mutated NSCLC, den kinesiske CTONG1104 undersøgelsen og den japanske konsekvensanalyse.

Støtte Information

S1 CONSORT Tjekliste. CONSORT Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0140794.s001

(DOC)

S1-protokollen. Forsøgsprotokol på engelsk

doi:. 10,1371 /journal.pone.0140794.s002

(DOC)

S2-protokollen. Trial protokol i kinesisk

doi:. 10,1371 /journal.pone.0140794.s003

(PDF)

S1 Table. Relevante data ligger til grund for resultaterne er beskrevet i manuskriptet

doi:. 10,1371 /journal.pone.0140794.s004

(XLSX)